脑转移是各种癌症转移中最难处理的之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）又是经常发生脑转移的一类肿瘤。据统计，10%~25%的NSCLC患者在诊断时就已出现脑转移，40%的患者会在病程中出现脑转移。 目前对于NSCLC脑转移的治疗主要是放疗，如全脑放疗、立体定向放疗等，但中位生存期只有1年左右。而且由于血脑屏障的存在，化疗等一些全身疗法在面对脑转移时，选择十分受限，影响最终的疗效。 随着各种新型疗法的诞生，肺癌脑转移的治疗也迎来了一次变革，3代EGFR抑制剂奥希替尼就有很强的穿透血脑屏障的能力，对脑转移有不错的效果。而最近又有两种新疗法在治疗肺癌脑转移的试验中取得成功。 KRAS靶向药突破血脑屏障 最近两年，癌症治疗领域最大的几项进展中一定会有KRAS靶向药的诞生，KRASG12C抑制剂sotorasib终结了KRAS近40年“不可成药”的历史，adagrasib紧随其后成为第二个KRAS靶向药。不过在脑转移这个问题上，adagrasib反超了一步。 KRYSTAL-1研究中纳入了25名未经治疗的KRASG12C突变脑转移NSCLC患者，中位年龄66岁，其中19人可评估颅内疗效[1]。 在adagrasib治疗后，一共有3名患者颅内完全缓解，5名患者颅内部分缓解，颅内客观缓解率42%，中位颅内无进展生存期5.4个月。在获得颅内缓解的患者中，颅内缓解中位持续了12.7个月，数据截止时有2名患者仍处于缓解之中。 19名患者的颅内治疗效果 双免疫围攻脑转移 除了靶向治疗，免疫治疗也是NSCLC的重要治疗方法。近日，O药+伊匹单抗双免疫治疗晚期NSCLC的CheckMate-227公布了其中脑转移患者的数据，双免疫疗法同样对脑转移有很好的治疗效果[2]。 CheckMate227一共纳入了1739名复发或转移性无驱动基因突变的NSCLC患者，其中202人在基线时就有脑转移。总体来说，无论有没有脑转移，双免疫治疗都能给患者带来获益： ● 基线有脑转移的患者，使用双免疫治疗的5年颅内无进展生存率达到了16%，而使用化疗的只有6%； ● 基线时无脑转移的患者，使用双免疫治疗后，只有4%在随访期间出现脑转移，而使用化疗的患者有20%。 这些优势也反映在了总生存期数据里： ● 基线时有脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.4个月，5年生存率20%；而化疗组分别只有13.7个月和6%； ● 基线时无脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.2个月，5年生存率23%；而化疗组分别只有13.9个月和13%。 在基线时有（A）或没有（B）脑转移的患者中，双免疫治疗都能带来生存获益 随着医学的进步，会有越来越多的全身疗法也能兼顾颅内，同时对抗颅内和全身的肿瘤病灶，也将为脑转移的患者带来更好的预后。 升白针-患者用药观念调研问卷 长按识别二维码填写 亲爱的咚友您好，白细胞计数及中性粒细胞减少是肿瘤化疗后常见的不良反应，可能会导致化疗药物剂量减少、化疗时间延迟，从而增加治疗费用、降低化疗效果和生存质量，影响患友预后。 本次我们发起对升白药物的认知及用药观念调研，意在了解咚友对升白药物的认知及需求，便于后续为大家提供更优质的升白治疗相关资讯。 非常感谢大家的填写 参考文献： [1]. Negrao M V, Spira A I, Heist R S, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated […]
“不可思议的治愈速度” “看起来比手术更精准” …… 尽管免疫治疗带给我们的震撼与惊喜已经足够多了，但它的神奇疗效依然在不断刷新着我们的认知。 近期，一则来自全球顶尖的癌症医疗中心——纪念斯隆-凯特琳癌症中心在医学期刊《NEJM》中发布的一例癌症病例火了。 对于这位患者的报，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”以及“快到不可思议”这样高调的新闻标题。这位女性黑色素瘤患者，确实在癌症治疗上经历了一次史上最快治愈的“过山车”。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是两张CT影像检查的结果。 其中，左图中我们做了红色标注的巨大灰色阴影，就是患者就诊时已经存在的黑色素肿瘤组织，同时还伴有乳腺内淋巴结肿大。如此巨大的肿瘤会对人体产生巨大的负担，患者在就诊时的状态已经非常糟糕了。 而右图中我们可以很明显的看到，这块黑色的阴影已经完全消失了，原地留下一个“空洞”。 影像学检查或许不那么直观，我们来看看患者实际的病灶图片： 【慎入！！左滑查看】 对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：肿瘤消失的干干净净，堪比手术治疗的效果，堪称「史无前例」！在过去，无论是化疗还是靶向治疗，几乎没有抗癌药物能创造如此惊艳的疗效。 更让人感到不可思议的是：这位患者仅接受了一次免疫治疗，短短一个星期内肿瘤完全消失！周围的健康组织甚至来不及愈合，从而留下了一个肿瘤存在痕迹的“空洞”。 这样的神奇疗效，让老外们在社交媒体中直呼“Amazing”，而作者也在病例分享的末尾提示： “现在，我们反而担心免疫治疗的效果太过激烈，反而产生严重后果。黑色素瘤常见的的转移部位包括结直肠或心肌部位。一旦出现分享病例的情况，肿瘤快速消退导致（肠壁及心脏）空洞可能出现严重后果。” 担心免疫治疗的效果太好反而造成隐患，对于患者们来说，这也算得上是“幸福的烦恼”了吧。 说回这位患者的治疗。双免疫联合疗法：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂是带来这场治疗奇迹的主角。 4年前，这位患者被确诊为溃疡性黑色素瘤，随后进行了3次黑色素瘤复发结节的切除手术，但仍未彻底解决病情复发的问题。此次就诊前，患者的情况已经非常糟糕了：胸部出现了了一块巨大的带蒂坏死肿块，并伴有左侧乳腺内淋巴结转移。 在医生医生的判断下，患者的情况已经非常糟糕了。如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。幸运的是，黑色素瘤对免疫治疗极为敏感，医生为这位患者选择了CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（1mg/Kg）和PD-1抑制剂（3mg/Kg）双免疫联合的治疗方案。 奇迹就这样发生了。如同上文中提到的，仅仅一次用药周期，短短一个星期，患者全身病灶消失，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。 事实上，这位患者所使用的「双免疫疗法」CTLA-4抑制剂+PD-1抑制剂联合治疗，我们并不陌生。 临床上，越来越多的癌症获批双免疫疗法，而从机制上讲，双免疫疗法可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，带来更大的优势。 接下来我们就给大家聊聊，双免疫疗法近期一些重磅的治疗数据。 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半 IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对照。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。 更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了——也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！ 2 用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略为正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 […]
2020年5月15日，美国FDA基于CheckMate227研究1a部分，批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于转移性NSCLC成人患者（PD-L1≥1%且无EGFR或ALK基因突变）的治疗。 该适应症成为全球首个肺癌一线治疗的双免疗法。 2022年10月12日，在Journal of Clinical Oncology（IF 50.7）杂志，该研究正式发表，标题为“Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer in CheckMate 227”。 研究结果显示 纳武单抗联合伊匹木单抗与化疗比，显著延长了非小细胞肺癌5年生存率。 并且，纳武单抗联合伊匹木单抗因治疗相关不良事件停药后，生存获益继续存在，5年OS率为39%（PD-L1≥1%和<1%人群）。 本研究共纳入了1739位无EGFR突变或ALK改变的IV期/复发性NSCLC患者。 根据PD-L1的表达结果： 肿瘤PD-L1≥1%的患者（n=1189）被分别随机分组到纳武利尤单抗+伊匹木单抗（n=391）、纳武利尤单抗单药治疗（n=391）或化疗（n=387）一线治疗； 肿瘤PD-L1 <1%的患者（n=550）被随机分组到纳武利尤单抗+伊匹木单抗（n=185）、纳武利尤单抗+化疗（n=172）或化疗（n=183）。 研究终点包括疗效、安全性和生活质量(QoL)的探索性5年结果。 研究结果： 1. 在至少61.3个月随访时 PD-L1≥1%组：纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组的5年OS率分别为24%和14%。中位持续缓解时间分别为24.5个月和6.7个月。 PD-L1 <1%组：纳武利尤单抗+伊匹木单抗组与化疗组的5年OS率分别为19%和7%。中位持续缓解时间分别为19.4个月和4.8个月。 2. 完成2年免疫治疗的患者的疗效 133(12%)位患者完成了两年免疫治疗(PD-L1≥1%：13%完成纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，11%完成纳武利尤单抗)。PD-L1<1%：9%完成纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，13%完成纳武利尤单抗联合化疗)。 PD-L1≥1%组：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗单药的五年OS率均为72%。 PD-L1<1%组：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗五年OS率56%，纳武利尤单抗联合化疗五年OS率64%。 PD-L1≥1%组和PD-L1分别<1% 组中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗ORR分别为88%和94%。 在存活5年的患者中，截至5年时间点，66% (PD-L1≥1%)和64% (PD-L1 <1%)已停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，并且没有后续全身性抗癌治疗。 […]
近日，一款双免疫疗法 获 FDA 加速批准上市， 其Relatlimab + Nivolumab （O药）固定剂量组合 Opdualag，用于治疗转移性黑色素瘤。 据了解Relatlimab 是一款可以靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物，同时，作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！ 早在2021年9月20日，FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047 Ⅲ期的全球双盲随机试验，旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。 试验患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAF V600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。 试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。 结果表明，Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期（PFS）vs而Nivolumab组PFS 10.1个月（95%CI：6.4～15.7）vs 4.6个月（95% CI：3.4～5.6，P=0.006）；不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFS vs 单药使用Nivolumab12个月 ：47.7%（95%CI：41.8～53.2）vs 36.0%（95%CI：30.5～41.6）。 数据结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长，这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双免联合更加有效。 LAG-3：肿瘤的另一个“免疫刹车” LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。 在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。 LAG-3疗法联手PD-1不仅应用于黑色素瘤，一线治疗肺癌疗效翻倍！ 有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。 CTLA-4抢先上市，PD-1/PD-L1抑制剂“遍地开花” 2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，成为首个上市的免疫的药物，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但后面PD-1/PD-L1反超，与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗（O+Y）斩获多个适应症，也被称之为免疫双子星！ […]
等了十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂。 对于癌症患者们来说，这绝对是一个里程碑式的突破，也是个令人热泪盈眶的好消息，它意味着癌症治疗更多“治愈”可能的开启，打破了近期癌症治疗没有新药进场的僵局。癌症患者们的治疗至此迎来了全新的时代。 LAG-3疗法十年惊艳登场，为癌症治疗带来里程碑式突破 癌症免疫疗法，是人类彻底征服癌症的一把关键钥匙。 自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它轻易实现了我们百年来没有实现的抗癌梦想：通过活化人体自身免疫系统对抗癌症，它帮助晚期癌症患者实现彻底治愈的目标，帮助横跨数十种癌症类型的患者们生存期大幅提高3-4倍，成了当之无愧的癌症“救命神药”。就连国内肺癌领域的顶尖专家，“医侠”吴一龙也曾感慨：如今它（指PD-1抑制剂）的疗效，放在十年前那是想都不敢想的事。 当然，PD-1也有缺陷。人体免疫机制浩如烟海，PD-1也只是其中很小一个部分，这就导致了它并非对所有患者都能起效，仍有不少患者无法受益于PD-1的治疗。 只有继续探索免疫治疗的全新药物，才能在彻底攻克癌症的路上迈出关键的步伐。从2014年开始，PD-1抑制剂在临床上的应用有了长足的进步——PD-1联合化疗、PD-1联合放疗、PD-1联合靶向……一系列的联合治疗方案，可以说把PD-1的治疗潜力运用到了极致。 但也是在这期间，整整八年时间我们在全新免疫药物的探索中收效不大，始终没能找到继续开启“人体免疫”这所宝藏的钥匙。如果再算上PD-1抑制剂的研发时间，整整十年我们在癌症免疫治疗的探索上原地踏步，没有关键进展。 癌症患者们能有多少个十年？ 所幸，就像文章开头说的那样，苦等十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂： 就在今天上午，百时美施贵宝公司（也就是PD-1抑制剂O药的厂商）宣布其双免疫疗法Relatlimab（LAG-3抑制剂）+Nivolumab（PD-1抑制剂O药）的固定剂量组合获得了FDA加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。 上文中提到的Relatlimab，就是我们所说的划时代的全新免疫治疗药物LAG-3抑制剂的药品名。为了方便称呼，按照惯例我们可以将其称为“R药”。 有意思的是，百时美施贵宝公司还为O药与R药的固定剂量组合取了个名字——Opdualag。（其中OP是O药名字的前缀，Lag是LAG-3抗体的简称，dua则指的是双免疫药物联合） 自此，LAG-3抑制剂成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。这也是当之无愧的癌症治疗里程碑式节点。 LAG-3抑制剂的作用机制以及它背后的男人——“无冕之王”陈列平 LAG-3抑制剂的疗效到底有多好？这个问题我们后文再做详述。首先我们要给大家科普的是LAG-3抑制剂的作用机制，以及它背后藏着的故事——免疫治疗的奠基人，陈列平教授也为LAG-3抑制剂的开发做出了杰出贡献。 与PD-1抑制剂类似，LAG-3也是作为一个免疫检查点被发现的。通俗来说，狡猾的肿瘤细胞为逃避人体免疫系统的追杀，在表面一个“别吃我”信号FGL1，当免疫细胞表面的“雷达”LAG-3与肿瘤细胞表面的FGL1结合时，我们人体免疫系统就会错误的认为这些癌细胞都是“自己人”，于是轻易就放过了它们。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 抑制住LAG-3的表达，就能打破癌细胞的诡计，从而恢复人体免疫系统精准狙杀癌细胞的功能。 值得一提的是，中国科学家，在PD-1抑制剂的研发中做出了重要贡献的耶鲁大学教授陈列平，同样在LAG-3抑制剂的研发中突破了关键的技术难关。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 最初，研究人员们针对LAG-3的药物研发屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体到底是什么。这一问题在2018年被陈列平教授的一项研究成果彻底解决了，他在人体中找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础。 更重要的是，陈列平团队还发现LAG-3抑制剂的作用机制独立于PD-1抑制剂，也就是说，它们之间甚至可能存在互补的关系！ 前不久MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差，实锤了靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ LAG-3抑制剂的诞生，同样倾注了陈列平教授的付出与心血，无愧为癌症免疫治疗的奠基人之一。 LAG-3的惊艳疗效，为为癌症患者们带来无限“治愈”可能 说了这么多，终于来到LAG-3抑制剂疗效的部分，毕竟这才是一款新药的核心内容。 先简单说说结论：LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的联合，帮助参与临床试验的黑色素瘤患者中位无进展生存期提升了整整一倍！这是一个了不起的临床数据。免疫+免疫的组合，从未达到过如此优异的临床数据。 此次O药与R药的联合治疗获批是基于一项叫做RELATIVITY-047的临床研究。这个临床研究共纳入了714位患者，按1:1的比例随机接受R药（160 mg）+O药（480mg）vs Opdivo（480mg）进行静脉输注，每4周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。 疗效让人出乎意料。在R药与O药联合用药组的患者，中位无进展生存期达到了10.1个月，而O药单药治疗组仅为4.6个月。达到了超过100%的疗效差距。 此外，R药与O药联合治疗组的12个月无进展生存率为47.7%，而O药单药组为36.0%。 在大家关心的安全性方面，联合治疗组与单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件，安全性相对安全可控。 凭借这个惊艳的临床数据，我们就可以说R药已经开启了一个全新的肿瘤治疗时代。在未来，我们或许可以见到免疫-免疫-化疗、免疫-免疫-靶向等更多临床方案的诞生，让癌症患者的生存期彻底突破三年、突破五年、甚至达成临床治愈的最终目标！ 随着R药的惊艳登场，想必在未来相当一段日子里，癌症患者们可以再度迎来不少疗效优异的抗癌药物组合。 我们坚信，在未来我们还能见证癌症治疗更多的里程碑药物的诞生，癌症患者的春天已经到来！
10月12日，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在国内正式上市，真正在国内临床上应用可及。2021年6月，伊匹木单抗在国内获批与PD-L1抑制剂纳武利尤单抗联合（O+Y），用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者，成为首个且目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。作为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，O+Y开启了双免疫治疗时代。 O+Y双免疫疗法的疗效与安全性如何？上市的意义何在？应用前景如何？广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授对此进行了深入解析。 01 力破15余年无新药僵局，O+Y双免疫治疗成MPM新标准治疗 恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。其病因相对比较明确，石棉是主要诱发因素。中国每年确诊病例约为3000例，占亚洲新发病例的1/3。 吴一龙教授介绍，胸膜间皮瘤就好比给肺穿上一层盔甲，限制了呼吸，因此患者最常见的表现为呼吸短促、呼吸困难。如果肺被整个限制住，患者就会活活憋死。 由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期。既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期仅为12-14个月，5年生存率约10%。 缺乏有效的治疗手段是恶性胸膜间皮瘤患者生存率低的主要原因。吴一龙教授指出，在过去几十年，人们进行了诸多探索，2004年，培美曲塞联合化疗成为当时的标准治疗，但患者的生存时间并未明显改善，仍只有1年左右。在过去的15余年中，全球范围内没有能够有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。 所幸的是，双免疫治疗的诞生为此类患者带来了延长生存的希望。CheckMate-743研究显示，与传统培美曲塞化疗方案相比，双免疫治疗能够降低患者死亡风险27%。“这是一个非常了不起的进步，也正因如此，双免疫成为了胸膜间皮瘤新的标准治疗。”吴一龙教授谈道。 02 双重突破：双免疫治疗生存获益持久，3年OS率达23%；使“去化疗”成为可能 CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，共纳入605例既往未经治疗的MPM患者，头对头比较了O+Y双免疫治疗与标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）的效果。CheckMate -743研究结果最初亮相于2020年8月举办的世界肺癌大会（WCLC）线上主席论坛。作为2020年WCLC的主席，吴一龙教授表示，他最重要的任务之一就是筛选出最重磅的临床研究。经过层层筛选后，CheckMate-743作为三个研究之一最终入选主席论坛，并且结果一经公布，便在全世界引起轰动，改变了临床实践。 基于该研究结果，2020年底，美国食品药品监督管理局（FDA）快速批准双免疫疗法用于晚期恶性胸膜间皮瘤一线治疗，成为此类患者的新标准疗法。2021年6月，该双免疫疗法获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗。 在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CheckMate-743研究3年随访数据发布，证实了O+Y双免疫治疗的长期生存获益[1]。结果显示，与化疗相比，双免疫治疗将患者的死亡风险降低了27%（HR 0.73；95%CI：0.61-0.87）；两组中位OS分别为18.1个月和14.1个月，3年OS率分别为23%和15%。 图1.CheckMate-743研究OS结果 此外，无论是上皮样还是非上皮样组织类型，双免疫联合治疗均可以带来持久的OS获益，并且在非上皮样组织类型亚组患者中观察到的获益更为显著，双免疫治疗相比化疗延长了OS近10个月，分别为18.1个月 vs 8.8个月（HR 0.48；95%CI：0.34-0.69）。 图2.CheckMate-743研究中，不同组织学类型患者的OS结果 吴一龙教授表示，PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗两者联用能够起到“1+1>2”的效果，明显提升生存获益。 从机制上讲，两者具有潜在的协同作用机制：伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖，而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，从而牢记战斗，保持长期作战实力。 那么，两者联用的免疫治疗相关毒性是否也会翻倍呢？对此，吴教授表示，为了尽量减少副作用，长期以来研究者对伊匹木单抗用药方式进行了诸多探索，比如降低使用剂量、延长使用间隔。“这两点结合起来，我觉得实现了一个比较完美的结果。” CheckMate-743研究中，O+Y双免疫治疗也表现出了良好的安全性。安全性特征与以往研究一致，并未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组和化疗组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，3-4 级TRAE发生率分别为31%和32%。 吴一龙教授指出，CheckMate-743是首个也是目前唯一一个证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究，且结果非常可靠。“CheckMate-743研究最大亮点就是，针对这一罕见病人群，用大样本量，得出可靠的证据，证实在提高生存获益的同时，有效控制不良反应的发生。” 他表示，CheckMate-743研究具有两大突破性意义。第一，进一步提高了治疗有效率，CheckMate-743研究3年随访结果显示，双免疫组患者的3年生存率达到了23%，明显高于化疗组的15%。第二，双免疫治疗让患者有望“去化疗”，进而减轻副作用。 03 患者援助项目同步启动，年自付费用降幅达76% “虽然目前双免疫治疗还没有纳入医保，但患者援助项目已经同步启动。若采用按公斤体重的方式进行治疗，60公斤患者年自付费用在援助项目的基础上有望降低至16.7万，从全球来讲都是处于低位。”吴一龙教授说道。 为了帮助更多患者实现高质量的长期生存，提升创新药物的可及性，在伊匹木单抗上市之时，中国癌症基金会在原“纳武利尤单抗患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。凡符合项目标准的患者，可自愿提出O+Y双免疫治疗的援助申请。 具体而言，纳武利尤单抗将按使用剂量及用药周期的不同，提供差异化的援助方案。若按公斤体重（3mg/kg，每2周一次）方案治疗，将采用“3+3，3+X”的援助方案，即在一个申请年度内最多自付6次，便可获得该年度内剩余的药品援助（援助最多18次）。若按固定剂量（360mg，每3周一次）的方案治疗，将采用“2+2，2+X”的援助方案，即在一个申请年度内最多自付4次，便可获得该年度内剩余的药品援助（援助最多12次）。患者可按申请年度循环申请，直至24个月或疾病进展。 伊匹木单抗药品援助方案将采用“1+3”的方案，即自付1次后，便可获得最多3次免费药品援助。患者可循环申请，直至24个月或疾病进展。 以体重60公斤的患者为例，若纳武利尤单抗采用按公斤体重的方案治疗，在获得患者援助后，患者接受双免疫治疗的年自付费用有望降低到人民币16.7万，较上市价格下降76%。 项目新适应症的申请流程、项目材料将在中国癌症基金会官网（http://www.cfchina.org.cn/）及微信公众号“中国癌症基金会欧狄沃项目”公布。患者亦可拨打项目热线400-669-0906进行咨询。 04 未来可期，双免疫治疗将惠及更多中国患者 吴一龙教授指出，免疫治疗是肿瘤学术界百年未遇的一个奇迹。免疫治疗药物不仅可以让一部分晚期肿瘤患者实现临床治愈，而且具有广谱性，几乎对所肿瘤都是有效果的。临床治愈和广谱性是免疫治疗最大的优势。 虽然双免疫治疗在国内目前仅获批用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗，但其在多瘤种中都扮演了非常重要的作用。目前，双免疫治疗用于非小细胞肺癌的研究正在进行中，并已显示出了不错的治疗效果。 关于未来肿瘤治疗的探索方向，吴教授从以下三个方向进行了展望。第一，找出适合使用免疫治疗的患者，这样才能把钱花在刀刃上；第二，研发更多新型药物；第三，进一步理解双免疫联合的作用机制，包括耐药机制、敏感机制等，从而发展新的瘤种领域，探索新的联合方式。
要点提示 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 01 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后的辅助治疗以铂类药物联合化疗为主，但5年生存率仅提高4%-5%。因此，迫切需要新的辅助治疗策略以进一步改善结局。近日，The Lancet在线发表了一项研究，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗在接受根治性手术和铂类为基础的辅助化疗后的早期非小细胞肺癌患者中的疗效。 研究发表截图 该研究中，患者按照1:1随机分配，在铂类辅助化疗（1-4个周期）后接受辅助性阿替利珠单抗（每21天1200 mg；16个周期或1年）或最佳支持治疗（观察和定期监测疾病复发）。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。 这项研究共纳入1280名根治性手术患者，1269名患者接受了辅助化疗，其中1005名患者纳入随机分组，分别接受阿替利珠单抗（n=507）或最佳支持治疗（n=498）；每组各有495人接受治疗。 在Ⅱ-ⅢA期人群中，经过中位32.2个月的随访后，与对照组相比，阿替利珠单抗显著提高DFS：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%，最佳支持治疗组为48%（HR，0.66；95%CI，0.50-0.88；P=0.0039）；在所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为56%，最佳支持治疗组为49%（HR，0.79；95%CI，0.64-0.96；P=0.020）；在意向性治疗人群中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为58%，最佳支持治疗组为53%（HR，0.81；95%CI 0.67-0.99；P=0.040）。在此次中期分析中，所有研究人群中的总生存期（OS）均未正式评估。 IMpower010研究是免疫辅助治疗Ⅱ-ⅢA期NSCLC的首项报告结果的Ⅲ期研究。其结果显示，与辅助化疗后的最佳支持治疗相比，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期人群中以及所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗可显著改善DFS。这一积极的疗效结果以及与先前报告一致的安全性数据，表明辅助化疗后接受阿替利珠单抗治疗或是一种有前景的治疗选择。 02 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 个体化医疗旨在利用患者个体肿瘤的特异性，将正确的药物与合适的患者相匹配。然而，目前个性化疗法匹配的策略只为不到10%的癌症患者提供治疗机会。日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究通过单细胞分辨率对患者活检进行药物谱分析，以直接定量药物作用。 研究发表截图 研究人员前瞻性地测试了一种基于图像的单细胞功能精准医学（scFPM）方法来指导143例晚期侵袭性血液系统癌症患者的治疗。 研究结果显示，56名患者(39%)接受了治疗，中位随访23.9个月时，30例患者（54%）的临床获益是其既往治疗的1.3倍以上，无进展生存期（PFS）显著延长。12例患者出现的缓解持续时间是其相应疾病预期持续时间的3倍。 该项研究表明，通过scFPM匹配的治疗在临床上是可行的，并且在晚期侵袭性血液系统癌症中是有效的。 03 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 近日，来自北京博仁医院的潘静主任团队在Journal of Clinical Oncology发表了一项研究，介绍了首个抗CD7 CAR-T细胞治疗复发和/或难治性（r/r）急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）单中心I期试验的数据，证明了同种异体健康供者来源的抗CD7 CAR-T细胞的安全性和短期疗效。 研究发表截图 研究人员放弃了采用患者T细胞制备CAR-T细胞，而转用供体来源CD7 CAR-T细胞治疗T-ALL。这项研究分成两个队列：初始供体来源T细胞（PDD）队列：先前接受造血干细胞移植（HSCT）并伴有持续供体嵌合体的患者接受来自其初始供体的产品；新供体来源T细胞（NDD）队列：未接受过HSCT的患者接受来自新供体的CAR-T细胞产品，如果完全缓解，该供体干细胞将在CAR-T细胞治疗后30天内被选定用于HSCT。研究主要终点为安全性，次要终点为疗效、T细胞持久性和免疫重建。 在被筛查的27例患者中，有20例接受治疗（PDD队列12例和NDD队列8例）：19例为复发T-ALL，1例为原发难治性T-ALL。 试验结果显示：90%（n=18）的患者获得完全缓解，7例患者继续进行干细胞移植。在中位随访6.3个月时，15例仍处于缓解状态。在输注后第6个月评估的所有5例患者中仍能检测到CAR-T细胞，此外，尽管患者的CD7阳性正常T细胞被耗尽，但CD7阴性T细胞扩张并可能缓解治疗相关的T细胞免疫缺陷。 不良事件包括1–2级细胞因子释放综合征（CRS）90%（n=18），3–4级10%（n=2），3–4级血细胞减少100%（n=20），1–2级神经毒性15%（n=3），1–2级移植物抗宿主病（GvHD）60%（n=12），1–2级病毒激活20%（n=4）。所有不良事件都是可逆的，只有一名患者在输注后5.5个月时死于真菌性肺炎。 该研究首次证明供体来源的抗CD7 CAR-T细胞在该患者群体中表现出有效的扩增，并获得了较高的完全缓解率和可控的安全性。 04 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 2021年10月12日，百时美施贵宝今日宣布，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗注射液将与PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。 MPM是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期。 CheckMate-743研究是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究。该研究是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）用于既往未经治疗的MPM患者的治疗效果。在该研究中，303例患者随机接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合逸伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗，持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，最长治疗时间为24个月。302例患者随机接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期，或出现疾病进展或不可耐受的毒性。 与化疗相比，双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27%，近1/4的患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年。这在包括NSCLC在内的多个瘤种中均得到了证实，展现了双免疫联合治疗为患者带来的持久疗效。 参考文献： […]
随着PD-1抗体、PD-L1抗体在国内肿瘤病友中的应用不断拓展，越来越多的病友从肿瘤免疫治疗中获得了实实在在的好处：前不久，笔者就接待了前来复查的PD-1抗体用药满2年后停药、停药后已满5年的老病友，寒暄起这七八年来的心路历程，实在是满满的感动。 不过，几家欢乐几家愁，临床工作中也不断遇到PD-1抑制剂治疗无效或者曾经起效却出现耐药的患者，对于这类PD-1抑制剂治疗失败的患者，接下来怎么办？这是国内外研究的热门问题。 事实上，解决的方案很多，其中一个近年来不断被重视的答案是：尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来用的PD-1，换成Y药；或者在原来使用的PD-1基础上，加上Y药。这两种思路，都有不俗的数据。 1 CTLA-4抗体Y药单药 逆转PD-1耐药：获益率达40% 近期，波兰国家癌症中心的BożenaCybulska-Stopa教授总结了116例PD-1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤、换用Y药单药治疗的患者数据。 116例患者中有12例患者携带有BRAF突变，其他患者都是BRAF野生型。PD-1抗体、PD-L1抗体治疗失败后入组，接受了Y药单药治疗。 结果显示：2例患者肿瘤完全消失、7例肿瘤明显缩小、39例患者肿瘤稳定，抗癌控制率为42%。 这个数据，基本和初治的晚期恶性黑色素瘤，接受单药Y药治疗的疗效数据相当。也就是说，之前接受了PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，再接受Y药治疗，似乎不影响Y药本身的疗效。 2 双免疫治疗逆转PD-1耐药 多种实体瘤有效 PD-1抗体、PD-L1抗体单药耐药，除了用Y药单药治疗外，也有另外的专家和病友尝试双免疫治疗。 今年美国临床肿瘤学年会上，就报道了一项前瞻性的II期临床试验数据：一共入组了70例单药PD-1抗体/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者，治疗的方案是K药200mg一次、3周一次联合Y药1mg/kg一次、4周一次。治疗后61例患者疗效可评价： 5例患者肿瘤完全缓解、14例患者肿瘤明显缩小、11例患者疾病稳定，抗癌有效率为31.2%，抗癌控制率为49.2%，中位的疗效维持时间为18.5个月。 这个数据，相比于历史数据还是非常亮眼的。 此外，由于Y药的剂量是1mg/kg，4周一次，相比于Y药单药3mg/kg的剂量已经大幅度改良和减量，因此这项前瞻性II期临床试验报出的不良反应发生率相对是温和的：3级不良反应发生率为26%，而4级不良反应发生率为1%。 除了恶性黑色素瘤，其他癌种里也有类似的成功经验。 比如，近期美国威斯康辛的DeepakKilari教授就报道了一例肾癌的病例：一名46岁男性确诊左肾癌，做了肾癌根治术后3个月就复发了，复发后接受了O药治疗，肿瘤明显缩小，但是好景不长，疗效只维持了3个月。由于O药治疗后一开始肿瘤是缩小的，考虑病人对免疫治疗还是敏感的，因此主管医生和患者沟通后给予了双免疫治疗，Y药的剂量也是1mg/kg。用药2次后肿瘤再次缩小，而且疗效一直维持。 下图展示的是双免疫治疗前后肿瘤的缩小情况：腹壁下的肿瘤和腹腔内的肿瘤，均大幅度缩小。 3 PD-1单药已经失败 后线治疗还要继续留着么？ 从上面展示的数据，大家可以看出，PD-1抑制剂单药治疗失败后，用Y药单药或者双免疫治疗（PD-1联合Y药）都有一定的机会逆转耐药，实现肿瘤缩小和疗效长期维持。 那么，到底是Y药单药就够了，还是双药联合更好呢？双药联合的副作用和花费，肯定比单药更大；而之前的PD-1单药治疗已经证实耐药或者证实无效了，PD-1还有必要继续留着么？ 今年的美国临床肿瘤学年会上，另外一项多中心回顾性数据给出了初步的答案，355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，分成2组，一组162名患者接受单纯的Y药治疗，另一组193名患者接受双免疫治疗，这355名患者中： ● 有230名患者是原发耐药患者，也就是PD-1抑制剂用上去压根就没起效过的病人； ● 另外有81名患者是继发性耐药的患者，也就是曾经用PD-1抑制剂起效过但是时间长了以后又耐药的患者。 结果显示：接受双免疫治疗和接受Y药单药治疗的客观有效率分别是32%和13%，疗效维持的中位时间分别是11.6个月和9.0个月，18个月的生存率分别是53%和25%。 这一长串数据，均提示一个共同的结论：PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，用双免疫治疗进行逆转，比单用Y药更好。 参考文献： [1]. SalvageIpilimumab Associated With a Significant Response in Sarcomatoid Renal CellCarcinoma.J ImmunotherCancer.2020 Feb;8(1):e000584. doi:10.1136/jitc-2020-000584. [2]. Efficacyof Ipilimumab After anti-PD-1 Therapy in […]
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