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吴一龙教授:全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在国内上市,开启双免疫治疗时代!

作者:半夏|2021年11月05日| 浏览:1639

10月12日,全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在国内正式上市,真正在国内临床上应用可及。2021年6月,伊匹木单抗在国内获批与PD-L1抑制剂纳武利尤单抗联合(O+Y),用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤(MPM)成人患者,成为首个且目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。作为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法,O+Y开启了双免疫治疗时代。


O+Y双免疫疗法的疗效与安全性如何?上市的意义何在?应用前景如何?广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席吴一龙教授对此进行了深入解析。

01

力破15余年无新药僵局,O+Y双免疫治疗成MPM新标准治疗


恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。其病因相对比较明确,石棉是主要诱发因素。中国每年确诊病例约为3000例,占亚洲新发病例的1/3。

吴一龙教授介绍,胸膜间皮瘤就好比给肺穿上一层盔甲,限制了呼吸,因此患者最常见的表现为呼吸短促、呼吸困难。如果肺被整个限制住,患者就会活活憋死。

由于诊断困难,大多数患者在确诊时已为晚期。既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期仅为12-14个月,5年生存率约10%。

缺乏有效的治疗手段是恶性胸膜间皮瘤患者生存率低的主要原因。吴一龙教授指出,在过去几十年,人们进行了诸多探索,2004年,培美曲塞联合化疗成为当时的标准治疗,但患者的生存时间并未明显改善,仍只有1年左右。在过去的15余年中,全球范围内没有能够有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。

所幸的是,双免疫治疗的诞生为此类患者带来了延长生存的希望。CheckMate-743研究显示,与传统培美曲塞化疗方案相比,双免疫治疗能够降低患者死亡风险27%。“这是一个非常了不起的进步,也正因如此,双免疫成为了胸膜间皮瘤新的标准治疗。”吴一龙教授谈道。

02

双重突破:双免疫治疗生存获益持久,3年OS率达23%;使“去化疗”成为可能


CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究,共纳入605例既往未经治疗的MPM患者,头对头比较了O+Y双免疫治疗与标准化疗(培美曲塞联合顺铂或卡铂)的效果。CheckMate -743研究结果最初亮相于2020年8月举办的世界肺癌大会(WCLC)线上主席论坛。作为2020年WCLC的主席,吴一龙教授表示,他最重要的任务之一就是筛选出最重磅的临床研究。经过层层筛选后,CheckMate-743作为三个研究之一最终入选主席论坛,并且结果一经公布,便在全世界引起轰动,改变了临床实践。

基于该研究结果,2020年底,美国食品药品监督管理局(FDA)快速批准双免疫疗法用于晚期恶性胸膜间皮瘤一线治疗,成为此类患者的新标准疗法。2021年6月,该双免疫疗法获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗。

在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,CheckMate-743研究3年随访数据发布,证实了O+Y双免疫治疗的长期生存获益[1]。结果显示,与化疗相比,双免疫治疗将患者的死亡风险降低了27%HR 0.73;95%CI:0.61-0.87);两组中位OS分别为18.1个月和14.1个月,3年OS率分别为23%和15%。
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图1.CheckMate-743研究OS结果


此外,无论是上皮样还是非上皮样组织类型,双免疫联合治疗均可以带来持久的OS获益,并且在非上皮样组织类型亚组患者中观察到的获益更为显著,双免疫治疗相比化疗延长了OS近10个月,分别为18.1个月 vs 8.8个月(HR 0.48;95%CI:0.34-0.69)。

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图2.CheckMate-743研究中,不同组织学类型患者的OS结果

吴一龙教授表示,PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗两者联用能够起到“1+1>2”的效果,明显提升生存获益。

从机制上讲,两者具有潜在的协同作用机制:伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖,而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞,从而牢记战斗,保持长期作战实力。

那么,两者联用的免疫治疗相关毒性是否也会翻倍呢?对此,吴教授表示,为了尽量减少副作用,长期以来研究者对伊匹木单抗用药方式进行了诸多探索,比如降低使用剂量、延长使用间隔。“这两点结合起来,我觉得实现了一个比较完美的结果。”

CheckMate-743研究中,O+Y双免疫治疗也表现出了良好的安全性。安全性特征与以往研究一致,并未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组和化疗组的治疗相关不良事件(TRAE)发生率相当,3-4 级TRAE发生率分别为31%和32%。

吴一龙教授指出,CheckMate-743是首个也是目前唯一一个证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究,且结果非常可靠。“CheckMate-743研究最大亮点就是,针对这一罕见病人群,用大样本量,得出可靠的证据,证实在提高生存获益的同时,有效控制不良反应的发生。

他表示,CheckMate-743研究具有两大突破性意义。第一,进一步提高了治疗有效率,CheckMate-743研究3年随访结果显示,双免疫组患者的3年生存率达到了23%,明显高于化疗组的15%。第二,双免疫治疗让患者有望“去化疗”,进而减轻副作用。

03

患者援助项目同步启动,年自付费用降幅达76%


“虽然目前双免疫治疗还没有纳入医保,但患者援助项目已经同步启动。若采用按公斤体重的方式进行治疗,60公斤患者年自付费用在援助项目的基础上有望降低至16.7万,从全球来讲都是处于低位。”吴一龙教授说道。

为了帮助更多患者实现高质量的长期生存,提升创新药物的可及性,在伊匹木单抗上市之时,中国癌症基金会在原“纳武利尤单抗患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。凡符合项目标准的患者,可自愿提出O+Y双免疫治疗的援助申请。

具体而言,纳武利尤单抗将按使用剂量及用药周期的不同,提供差异化的援助方案。若按公斤体重(3mg/kg,每2周一次)方案治疗,将采用“3+3,3+X”的援助方案,即在一个申请年度内最多自付6次,便可获得该年度内剩余的药品援助(援助最多18次)。若按固定剂量(360mg,每3周一次)的方案治疗,将采用“2+2,2+X”的援助方案,即在一个申请年度内最多自付4次,便可获得该年度内剩余的药品援助(援助最多12次)。患者可按申请年度循环申请,直至24个月或疾病进展。

伊匹木单抗药品援助方案将采用“1+3”的方案,即自付1次后,便可获得最多3次免费药品援助。患者可循环申请,直至24个月或疾病进展。

以体重60公斤的患者为例,若纳武利尤单抗采用按公斤体重的方案治疗,在获得患者援助后,患者接受双免疫治疗的年自付费用有望降低到人民币16.7万,较上市价格下降76%。

项目新适应症的申请流程、项目材料将在中国癌症基金会官网(http://www.cfchina.org.cn/)及微信公众号“中国癌症基金会欧狄沃项目”公布。患者亦可拨打项目热线400-669-0906进行咨询。

04

未来可期,双免疫治疗将惠及更多中国患者


吴一龙教授指出,免疫治疗是肿瘤学术界百年未遇的一个奇迹。免疫治疗药物不仅可以让一部分晚期肿瘤患者实现临床治愈,而且具有广谱性,几乎对所肿瘤都是有效果的。临床治愈和广谱性是免疫治疗最大的优势。

虽然双免疫治疗在国内目前仅获批用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗,但其在多瘤种中都扮演了非常重要的作用。目前,双免疫治疗用于非小细胞肺癌的研究正在进行中,并已显示出了不错的治疗效果。

关于未来肿瘤治疗的探索方向,吴教授从以下三个方向进行了展望。第一,找出适合使用免疫治疗的患者,这样才能把钱花在刀刃上;第二,研发更多新型药物;第三,进一步理解双免疫联合的作用机制,包括耐药机制、敏感机制等,从而发展新的瘤种领域,探索新的联合方式。 

 

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