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EGFR三代药物优先推荐,一代是否还有应用空间?

EGFR三代药物优先推荐,一代是否还有应用空间?

   目前,在EGFR这条通路的一线治疗已经有一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及二代药物达可替尼、阿法替尼及三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼获得批准,三代药物凭借其更优的疗效及安全性,迅速获得了指南的认可,并作为优先推荐,那么,在三代药物的多重攻击下,一代药物是否还有临床应用的必要和可能?(本研究旨在进行相关主题的讨论,不构成任何治疗策略的推荐或反对)。 三代药物一线应用的临床数据       目前,三代药物奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼均公布了其一线的随机对照数据(Nazartinib只公布了一线单臂的研究数据,不在讨论范围内),先来看看各个药物都交出了什么样的数据。  奥希替尼(FLAURA研究):第一个三代PK一代的研究,也是唯一一个目前公布了金标准OS的研究。PFS和OS的数据均发表在《新英格兰医学杂志》,也足以看出这个研究的重要性。奥希替尼组和一代EGFR-TKI组的ORR分别为80%和76%,中位PFS分别为18.9个月和10.2个月,中位OS分别为38.6个月和31.8个月,疾病死亡风险降低20%(HR=0.80; 95.05% CI, 0.64 to 1.00; P = 0.046)。两组3度及以上不良反应发生率分别为42%和47%。 奥希替尼一线的PFS和OS 阿美替尼(AENEAS研究,JCO发表):国产三代靶向药中的佼佼者,两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月,ORR分别为73.8%和72.1%,DCR分别为93.0%和96.7%,3度及以上不良反应发生率分别为36.4%和35.8%。 阿美替尼的PFS数据 伏美替尼(FURLONG研究,Lancet Respiratory Medicine发表):独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月,HR=0.44 (95% CI 0.34–0.58; P<0.0001),治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为11%和18%。 伏美替尼的PFS数据       从循证医学数据来看,三代药物确实无论是在疗效及安全性均优于一代药物,尤其是疗效,更是甩一代药物一大截,获得指南的优先推荐也在情理之中,但是,这是否意味着一代药物已经无用武之地?       首先,临床诊疗不是按照指南的按图索骥,也不是按照临床研究的照本宣科,将患者的实际情况与临床证据的结合,才是个体化诊疗的精髓。临床试验的结果针对的是群体,临床诊疗面对的是个体,基于群体研究的数据,有多大程度可以应用到所面临的个体上,中间还有一道鸿沟,而这道鸿沟需要临床经验和对临床研究数据的深入解读来弥补。毕竟在临床诊疗中,不存在“一体适用”的通吃方案。举几个临床常见的诊疗实例:如果患者初诊时存在脑转移,如何选择?三代药物凭借其良好的入颅脑数据,可能当仁不让;如果患者术后局部复发,或者初诊IV期的患者,肿瘤负荷很小,局限于胸腔内,如何选择?三代药物治疗低肿瘤负荷的患者,似乎大材小用,一代药物完全可以考虑;患者合并PD-L1≥50%如何选择?现在的数据看,这部分患者无论是接受一代还是三代TKI,中位PFS都是在5-7个月,联合化疗可能是更好的选择,一代是不是优先考虑一下?这样即使疾病进展了,还有后续用三代的机会;如果是非经典突变,二代药物是不是需要优先考虑? 三代优先,OS重要吗?       三代药物本就是为解决一代药物的耐药应运而生,这种情况下,很重要的一个问题就是:三代药物一线应用、一代进展后序贯三代药物应用,哪种治疗方案更好?从PFS角度看,肯定是三代更好,但是,从OS角度呢?可能会有同行觉得,FLAURA研究已经得到了OS的阳性结果,但是,FLAURA研究的阳性结果彻底回答了这个问题了吗?换句话说,FLAURA研究的OS阳性结果是药物足够优秀,得到的“硬阳性”,还是由于运气比较好,得到的“软阳性”结果?       其实,我们再回过头来看一下FLAURA研究的OS数据:其HR的点估计值已经到了0.80,95%置信区间上限已经达到了1.0,P值为0.046,这些数据已经在阴性结果的边缘“疯狂试探”,而且两条生存曲线在后期,已经呈现明显的接近的趋势。因此,如果后续延长随访或者更新,FLAURA研究极有可能得到P>0.05及HR的95%置信区间上限超过1的情况,这也是为什么FLAURA研究首次OS公布至今已经3年,但是一直没有后续更新的很重要的原因,因为一旦更新出来P>0.05的情况,就是搬起石头砸自己的脚,完全没有必要。当然,笔者承认,FLAURA研究的最终OS更新是按照方案进行,III期临床研究一切均是以方案为准,这种情况下,得到的阳性结果必须承认其“阳性”的性质,即使后续更新出来P>0.05的情况,FLAURA研究的OS也仍然是统计学上的阳性结果;只是这样的阳性结果的获得,掺杂了部分运气的因素,临床更愿意看到无论统计怎么玩,数据都是阳性结果的“硬阳性”数据。当然,如果没有硬实力,单凭运气也枉然,奥希替尼能够获得阳性结果,也有其自身优异的疗效原因。 FLAURA研究的OS数据       另一个重要的问题:FLAURA研究OS的阳性结果可以在其他三代药物中复现吗?笔者认为很难。一方面,刚刚我们谈到,FLAURA研究的OS阳性结果,有运气的因素在里面;另一方面,三代药物后线治疗的普及,使得前线治疗的获益很快被稀释,导致很难做出阳性结果。在FLAURA研究中,奥希替尼组患者进展后,只有48%的患者接受了后线治疗,其中,又仅有30%(85/279)的患者接受了奥希替尼治疗,这一比例比真实世界中更低。考虑到现在三代药物的普及和后线治疗策略的优化,患者治疗的选择越来越多,尤其是化疗联合免疫克服耐药的策略已经越来越普遍,后线的OS阳性结果将非常困难。而且从初步数据看,伏美替尼的生存曲线已经开始出现逐渐贴近的情况。 伏美替尼的OS       笔者大胆估计,后续三代药物与一代药物比较的OS的HR值,其点估计值在0.85以上,甚至会超过0.90,基本不会再有阳性结果。因此,从这一角度看,1+3和3+X无本质区别,这就更需要临床医生结合患者具体病情,制定个体化的治疗方案,而不是某一种治疗模式一体通吃。

半夏
肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

有人说,“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。 EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右,而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变,相比泰国、越南等国家,我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。 我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是:女性,中年,无吸烟史,非小细胞腺癌。 肺癌EGFR突变的靶向药物主要的EGFR-TKIs,不同的EGFR突变对应有不同的药物。 根据FDA、NMPA批准和《CSCO指南:非小细胞肺癌(2022)》、《NCCN 临床实践指南:非小细胞肺癌(2022.V3)》指南推荐整理出非小细胞肺癌的EGFR靶向用药表,如下: 表中的EGFR-TKIs可以根据药物特性分为一代、二代、三代。 一代EGFR-TKIs药物特点:药物与靶点的结合并不牢固,是可逆的,药物存在脱靶情况,药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 二代EGFR-TKIs药物特点:是不可逆的,可以与靶点永久结合。对于某些靶点,二代TKI比一代更有效,如 G719X,L861Q 和 S768I;另外二代比一代的作用靶点更为广泛,不仅可以抑制 HER1(EGFR),还可以抑制 HER2。二代的药物有阿法替尼、达克替尼。 三代EGFR-TKIs药物除了与常见的敏感靶点及罕见靶点以外,还作用于特定的耐药基因突变。使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后,往往会发生获得性耐药,其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变,而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。目前已经获批的三代EGFR-TKI药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。 四代EGFR-TKIs药物,EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变,可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中,初步结果显示有一定疗效。 靶向药耐药后如何治疗? 第一代EGFR抑制剂耐药处理: EGFR 20外显子T790M突变:使用三代TKI,AZD9291(奥西替尼);MET扩增:联合克唑替尼治疗。 第三代EGFR抑制剂耐药处理: 1) 基因检测后,当C797S突变是反式突变的话,可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变,预后较差,进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗, 2) MET扩增,可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3)基因检测HER2突变,可以选择阿法替尼。HER2扩增,可以使用TDM1或拉帕替尼。 4)当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。 5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择9291联合依托泊苷。

半夏
【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(上)

【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(上)

肺癌是我国 30 年来发生率增长最快的恶性肿瘤,20 世纪 70 年代中期开展的我国第一次死因回顾调查资料表明,当时我国肺癌死亡率为 5.47/10 万,在癌症死因中,排在胃 癌、食管癌、肝癌和宫颈癌之后,居第 5 位,占全部癌死亡 的 7.43%。我国第二次死因抽样调查结果显示,20 世纪 90 年代肺癌死亡率已居癌症死因第 3 位,仅次于胃癌和食管癌。 在 21 世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。 2022年2月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。2016年我国癌症新发病例:406.4万,其中肺癌82.8万,位居第一;2016年我国因癌症死亡总人数:241.4万,因肺癌死亡人数达65.7万,仍居首位! 随着生物技术的快速发展,靶向治疗药物和免疫治疗药物的出现,肺癌的治疗取得了突破性的进展。   下面,医世象盘点了肺癌临床治疗常用的26款靶向药和免疫治疗药物,以供大家了解。   一、吉非替尼(片剂:250mg)   适应证:表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 用药注意事项:   1.用药前必须明确有NMPA批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 3.治疗期间因药物毒性不可耐受时,可在同一代药物之间替换,如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。 4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;显示寡进展或中枢神经系统进展患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于广泛进展的患者,建议改换为其他治疗方案。本条标准也适用于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂。 5.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻;应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。 6.药物相互作用剂量调整: (1)CYP3A4强诱导剂:如果未出现重度药物不良反应,吉非替尼日剂量可增加至500mg,中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天,重新开始吉非替尼250mg给药。 (2)CYP3A4抑制剂:强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢,增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时,应监测不良反应。 ※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者,可考虑在驱动基因不明的情况下尽快用药。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织或血液检测。本条标准也适用于其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 二、厄洛替尼(片剂:100mg、150mg) 适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。   用药注意事项:   1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。 2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者和21外显子L858R置换突变阳性晚期NSCLC患者,可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗。 3.厄洛替尼单药用于NSCLC的推荐剂量为150mg/d,至少在饭前1小时或饭后2小时服用。 4.用药期间必须注意常见的皮肤黏膜反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。 5.避免与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂联合使用。避免厄洛替尼与能显著且持续升高胃液pH值的药物合用。 6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低,建议患者戒烟。 ※7.美国FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗,目前国内尚未获批此适应证,可在与患者充分沟通的情况下使用。用法为l00mg,每天一次。 三、埃克替尼(片剂:125mg) 适应证: 1.EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC。 […]

半夏
回顾2021年这些肺癌重磅靶向药的获批

回顾2021年这些肺癌重磅靶向药的获批

2021年,在“精准医疗”理念的指导下,在肺癌领域有多个针对罕见靶点的新药正式获批进入临床,惠及了治疗手段相对有限的罕见突变患者。此外,越来越多针对EGFR等已经相对成熟肺癌靶点的新药/新适应证上市,为临床医生和患者带来了更多选择。 2021年中国和美国获批的重磅肺癌靶向治疗新药/新适应证有哪些?“医学界肿瘤频道”整理如下,以飨读者。 普拉替尼 2021年3月23日,基石药业的RET抑制剂普拉替尼获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者,成为了中国首个获批的RET抑制剂。既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 我国NSCLC患者RET基因融合的发生率约为1.4%~2.5%[1]。普拉替尼在国内的获批是基于2020年世界肺癌大会(WCLC)上公布的全球I/II期ARROW研究中国患者数据。截至2020年5月22日, ARROW研究共纳入国内10个研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者。结果显示,在其中32例存在可评估病灶的患者中,确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 其中1例达到完全缓解,17例达到部分缓解,疾病控制率为97%,研究结果与全球结果一致,且在中国患者人群中的安全性、耐受性良好[2]。 图1:普拉替尼中国人群疗效结果 奥希替尼 2021年4月14日,阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼再添新适应证,获得NMPA批准,用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 本适应证的获批是基于广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADAURA研究。ADAURA研究结果显示,在II-IIIB期(T3N2,AJCC8)NSCLC患者中,奥希替尼辅助治疗显著延长了患者的中位无病生存期(DFS;未达到 vs. 19.6个月;HR 0.17;P<0.001)。接受奥希替尼治疗患者的1年、2年、3年DFS率均显著优于安慰剂组(97% vs. 61%,90% vs. 44%,80% vs.28%)[3]。 图2:ADAURA研究主要终点结果 除此之外,2020 WCLC公布的ADAURA研究亚组分析数据显示,在接受奥希替尼辅助治疗前未接受过辅助化疗的患者中,奥希替尼辅助治疗仍能显著改善患者的DFS(HR 0.23)[4]。 埃克替尼 2021年6月3日,贝达药业的埃克替尼获NMPA批准,用于Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。 埃克替尼辅助治疗适应证的获批是基于III期多中心、随机对照EVIDENCE研究。该研究入组了II-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者,患者接受埃克替尼治疗或标准辅助化疗。 研究结果显示,埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组的中位DFS分别为46.95个月和22.11 个月(HR 0.36;95%CI:0.24-0.55,p<0.0001)。埃克替尼辅助治疗组和标准辅助化疗组的3年DFS率分别为63.88%和32.47%,5年DFS数据尚未获得,总生存期(OS)数据尚未获得[5]。 图3:EVIDENCE研究DFS数据 赛沃替尼 2021年6月22日,阿斯利康与和黄医药共同开发的MET抑制剂赛沃替尼获NMPA批准,用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的NSCLC。 MET 14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因突变,存在于大约3%-4%的NSCLC患者中,其在肺肉瘤样癌中的发生率甚至可高达31.8%[6]。赛沃替尼在国内的获批是基于一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的中国II期研究,该研究于2021年6月发表于《柳叶刀-呼吸医学》。 截至数据分析截止时(2020年8月3日),独立评审委员会(IRC)对61例疗效可评估患者进行了统计分析,赛沃替尼治疗的ORR为49.2%(95% CI:36.1%-62.3%),疾病控制率(DCR)为93.4%(95% CI:84.1%-98.2%)。在全分析集患者中(70例),经IRC评估的赛沃替尼治疗中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。除此之外,赛沃替尼对患者脑转移的控制效果较好,存在基线脑转移的15例患者在赛沃替尼治疗后病灶均缩小或维持稳定[7]。 赛沃替尼治疗的安全性良好,大多数不良事件(AE)为1-2级,可通过调整剂量或停药解决,患者未发生间质性肺炎。 图4:赛沃替尼研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况 Sotorasib(AMG-510) 在NSCLC患者中,KRAS突变阳性的比例高于RET、ROS1等靶点,因此临床上对于以KRAS为靶点的靶向治疗关注度颇高。尽管如此,目前对于该靶点靶向治疗的突破仍然比较有限。 2021年5月28日Sotorasib(AMG-510)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。 AMG-510的批准是基于迄今为止在KRAS G12C突变患者中开展的最大规模II期CodeBreaK-100研究中晚期NSCLC队列的结果。124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者接受AMG-510治疗(960mg,口服,每日一次)。结果显示,接受AMG-510治疗患者的ORR为36%(95%CI:28-45),81%(95%CI:73-87)的患者达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月),中位DoR为10个月[8]。 患者最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽(≥20%)。9%的患者由于不良反应停止治疗。   参考文献: [1].《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》.中华病理学杂志, […]

半夏
疗效、安全性、耐药、医保四大指标告诉你,EGFR阳性NSCLC患者一线用药怎么选?

疗效、安全性、耐药、医保四大指标告诉你,EGFR阳性NSCLC患者一线用药怎么选?

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,每年新发病例超过781,000例[1],非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因(EGFR)突变的比例更高(亚洲患者50%VS西方患者10%~15%)[3]。针对EGFR突变,中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保,包括一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)、二代EGFR-TKI(阿法替尼和达可替尼)和三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼),那么临床上一线用药该如何选择呢? 看疗效——长生存是终极目标 2019年8月,基于FLAURA研究数据,中国批准奥希替尼增加适应症,用于EGFR敏感突变(19号外显子缺失或L858R突变)的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。 FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究,旨在评估奥希替尼单药(80mg PO QD,n=279)或标准EGFR-TKIs治疗(SoC,包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD,n=277)一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 最终的结果显示,所有疗效终点指标均呈阳性,创下了多项突破性成绩: (1)主要终点PFS首先达到阳性:无进展生存期达到18.9个月,相较对照组10.2个月,延长了8.7个月,HR=0.46,降低了54%的进展或死亡风险。 (2)关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点,在FLAURA研究中,尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组(即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据),但是最终的总生存时间,奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月,相比一代TKI组31.8个月的中位OS,延长了6.8个月的生存时间,具有显著统计学意义及临床意义(HR=0.799,P=0.0462)!两组3年生存率为54%VS44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破!也间接表明1代+3代的序贯模式,在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。 今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果,和吉非替尼相比,三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者,中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月(19.3个月VS9.9个月,HR0.46,P<0.0001),中位总生存期OS尚未达到[4]。 三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上,均显著优于一代TKI,且HR数值均为0.46,即针对初治的EGFR突变肺癌患者,一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标,奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。 看预后——无“后顾之忧”才是最佳选择 耐药是靶向治疗需要面对的重要课题,虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间,但耐药后的处理是临床亟待解决的问题,对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。 根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示[5],奥希替尼一线治疗晚期NSCLC,91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增(15%)和EGFR二次突变(C797X占7%,L718Q+C797S占1%,L718Q+20ins占1%,S768I占1%)。其他原因有HER2扩增(2%)、PIK3CA突变(7%)、BRAF V600E突变(3%)、KRAS突变(3%)、ALK融合(1%)、细胞周期基因改变等。 值得注意的是,相比用于二线治疗,奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。 EGFR20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定,但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入21例EGFRC797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应[6]。   在奥希替尼一线治疗中,约15%的疾病进展患者发生了组织学改变[7];3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化[8]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时,建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中,54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答[9]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月(95%CI:8.0-13.7个月)。 上市多年来,奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确,而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼,其耐药机制还有待探索,后续治疗方案也有待挖掘。 看性价比——医保报销更实惠! 对于药物的临床使用,除了考虑药物的疗效之外,还需要考虑药物的适应症以及药价等因素,2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行,目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保,是目前唯一**一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。 靶向药已经进入蓬勃发展的快车道,针对EGFR突变,中国已经上市了多款原研及仿制药物,给了患者更多的选择,对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者,一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。   参考文献 1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14. 2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura […]

半夏
2021 ESMO摘要公布 年度重磅研究抢“鲜”看——靶向篇

2021 ESMO摘要公布 年度重磅研究抢“鲜”看——靶向篇

 # 靶 向 篇 # 后靶向时代:EGFR联合成为研究热点 1.1219P安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR+NSCLC的ALTER-L004 的结果更新 EGFR-tki是EGFR+NSCLC患者的一线标准治疗方案,而靶向+抗血管治疗能否发挥1+1>2的效果呢?ALTER-L004 (NCT03736837) 研究显示,安罗替尼加埃克替尼显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。本次大会进一步报告了更新的结果。 2018 年 7 月至 2020 年 12 月期间,共招募了 60 名EGFR 突变的局部晚期和/或转移性 IIIb-IV 期非鳞状 NSCLC 患者,患者接受安罗替尼(12 mg qd,每 21 天周期的第 1 至 14 天)和埃克替尼(125mg,tid)进行治疗。其中 56 名接受了至少一次肿瘤评估。主要终点是 PFS,次要终点是 OS、ORR、DCR 和安全性。 结果显示:到 2021 年 4 月 30 日的数据截止日,患者的中位随访时间为 18.2 个月。mPFS 为 15.100 个月(95% CI:11.309-18.891)。ORR 为 67.9%,DCR 为 […]

半夏
抗癌药用不起?19大癌种的赠药攻略快收藏

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近年来,随着医疗的不断进步,癌症的治疗领域也在不断取得新的突破,靶向药和免疫治疗的兴起让许多患者看到了长期生存、甚至治愈的希望; 但是伴随着医疗的进步,天价的治疗费用却似乎无可避免,所以中国庞大的癌症群体的现实困难仍然持续的存在。   国家为了帮助患者群体解决这个经济难题,除了抗癌药物纳入医保以外,还组建了相对完善的慈善保障体系,为经济困难群体提供了不少慈善资助。   本文中我们为大家搜集整理了一些正在实施赠药活动的项目,涉及数十种癌种,包含多种疗效可观的靶向药、免疫药物等。   肺癌 1 泰瑞沙(甲磺酸奥希替尼片) 赠送条件 1.低保/低收入患者; 2.患有经过第一/二代EGFR TKI靶向药物治疗后进展的原发性肺癌。 赠送方案 低保患者免费用药; 低收入患者:以降价前价格自费购买泰瑞沙,根据购买数量按比例赠药。  2 特罗凯(盐酸厄洛替尼片) 赠送条件 1.经组织学或细胞学证实的原发性IIIB或IV期非小细胞肺癌。 2.本人知晓自己患晚期肺癌、经指定医疗机构评估确认为符合特罗凯适应症且无禁忌症(EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌)的患者。 3.患者在接受特罗凯治疗之前必须有可评价病灶。 4.低保/低收入患者。 赠送方案 低保患者免费用药; 低收入患者:以降价前价格自费购买泰瑞沙,根据购买数量按比例赠药。 3 易瑞沙(吉非替尼片) 赠送条件 1.低保患者(排除:北京、广州、天津、深圳、西安、厦门、大连、沈阳、重庆、成都、上海、福建、河北); 2.低收入患者:自费以降价前价格(2385元)购买并使用易瑞沙8个月; 3.患有原发性ⅢB或者Ⅳ期的非小细胞肺癌; 4.一线适应症患者,EGFR基因检测结果必须为阳性;二线适应症患者服用易瑞沙前必须接受过至少一次抗肿瘤的化学治疗。 赠送方案 低保患者免费用药; 低收入患者满足条件后用药免费。 4 凯美纳(盐酸埃克替尼片) 赠送条件 所有明确病理诊断为原发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、适用埃克替尼治疗的中国大陆患者。 赠送方案 用药费用满60000元,后续用药免费。 5 多泽润(达可替尼片) 赠送条件 本人知晓自己患晚期非小细胞肺癌,经项目医务志愿者评估确认为符合多泽润适应症的中低收入患者或低保患者(享有低保待遇至少一年)。 赠送方案 低保患者免费用药; 中低收入患者: 第一阶段:患者自费服用多泽润(达可替尼)4盒(15mg*30粒/盒),可获得多泽润药品援助,自费期和援助期累计治疗时间最多不超过12个月; 第二阶段:第一阶段援助结束后,患者自费服用多泽润(达可替尼)4盒(15mg*30粒/盒),可继续获得多泽润药品援助直至疾病进展。 以上援助方案(第一阶段+第二阶段),自费期和援助期患者累计接受多泽润药品治疗时间最多不超过48个月。 6 阿美乐(甲磺酸阿美替尼片) […]

半夏
周彩存教授团队最新研究登上《柳叶刀·呼吸病学》!术后辅助靶向治疗新思路| 肿瘤情报

周彩存教授团队最新研究登上《柳叶刀·呼吸病学》!术后辅助靶向治疗新思路| 肿瘤情报

文章来源:医学界肿瘤频道   要点提示 The Lancet Respiratory Medicine:埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究(EVIDENCE研究) CLIN CANCER RES :预测仑伐替尼在不可切除肝细胞癌中生存获益的药效学生物标志物:来自III期REFLECT研究 JNCI:吸烟与按肿瘤相关巨噬细胞浸润分类的结直肠癌发生率之间的相关性 Caners:结直肠癌患者体重指数(BMI)与肿瘤学结局的相关性:一项基于大规模人群的研究 01 The Lancet Respiratory Medicine:埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究(EVIDENCE研究) 日前,The Lancet Respiratory Medicine在线发表了上海市肺科医院周彩存教授和广州医科大学附属第一医院何建行院长共同牵头的埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究(EVIDENCE研究)的成果。   文章发表截图   该研究为国内首个非小细胞肺癌术后辅助治疗领域的注册临床研究,全国共29家中心参与,研究历时六年,入组322例II-IIIA期术后EGFR突变阳性受试者,按1:1随机分组,试验组给予EGFR-TKI埃克替尼125mg ,每天三次(TID)口服治疗2年,对照组给予标准辅助化疗组长春瑞滨/顺铂或培美曲塞/顺铂化疗4周期后随访,直至复发、不耐受或死亡。主要研究终点为无病生存期(DFS),关键次要研究终点为3年和5年DFS率、总生存期(OS)和安全性。   研究结果显示,埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗,术后辅助靶向治疗显著地延长了患者DFS,且安全性更优。辅助靶向治疗组中位无疾病复发时间DFS为47.0个月,标准辅助化疗组中位DFS为22.1个月(HR=0.36,95%CI 0.24-0.55,p<0.0001);DFS按临床特征各亚组分析均显示辅助靶向治疗组优于标准辅助化疗组。辅助靶向治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.9%和32.5%。在安全性方面,辅助靶向治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组,3级及以上不良事件发生率为11% vs 61%。辅助靶向治疗组患者常见不良反应为皮疹,而标准辅助化疗组常见不良反应为胃肠道反应如恶心、呕吐,以及血液学毒性。   EVIDENCE研究结果证明,埃克替尼是EGFR基因敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗的一种“高效低毒”的方式,也为针对携带EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗提供了重要的循证依据。 02 CLIN CANCER RES :预测仑伐替尼在不可切除肝细胞癌中生存获益的药效学生物标志物:来自III期REFLECT研究 日前,Clinical Cancer Research在线发表了一项研究,评估了血清或组织生物标志物与REFLECT的疗效结局之间的相关性。    文章发表截图   REFLECT试验证实,在不可切除的肝细胞癌中,仑伐替尼对OS的影响不劣于索拉非尼。该研究通过ELISA测定血清生物标志物(VEGF、ANG2、FGF19、FGF21和FGF23),评估了血清生物标志物水平相较于基线的药效学变化,以及临床结局与基线生物标志物水平的相关性。   研究中,407例患者被纳入血清分析(仑伐替尼组n=279;索拉非尼组n=128);58例患者被纳入基因表达分析(仑伐替尼组n=34;索拉非尼组n=24)。两种治疗均与VEGF增加相关;两种治疗中仅仑伐替尼与FGF19和FGF23增加相关。在第4周期第1天,与无应答者相比,仑伐替尼治疗组应答者的FGF19和FGF23增幅更大(分别为FGF19:55.2%vs18.3%,P=0.014;FGF23:48.4%vs16.4%,P=0.0022)。   […]

半夏
不幸中的万幸是EGFR突变型非小细胞肺癌!用好这篇治疗“秘籍”,仍有希望生存5年!

不幸中的万幸是EGFR突变型非小细胞肺癌!用好这篇治疗“秘籍”,仍有希望生存5年!

文章来源:基因药物汇   “EGFR抑制剂,是上帝赐给东方人的礼物。”   EGFR突变在欧美非小细胞肺癌患者中仅占不到10%,在亚洲患者中却占到了30%以上。对于欧美患者来说比较罕见的突变,对于亚洲患者来说却是意义非凡! 序贯治疗,EGFR的“通关秘籍” 与其它类型的靶向药物相比,EGFR抑制剂的序贯疗法已经有了比较完备的体系。从第一代EGFR抑制剂吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼,到结构优化的第二代的阿法替尼和达克替尼,再到第三代奥希替尼,以及正处于临床研究阶段的多款第四代新药,EGFR抑制剂的研发,可以说是靶向治疗中的一柄“标杆”。 充分发掘这几代药物的特点、周密谋划序贯治疗方案的情况下,EGFR突变的非小细胞肺癌患者,生存期可以达到5年甚至更长! “1+3”,中位总生存期58.0个月! 2019年WCLC大会上的报告指出,采用“1+3”模式治疗,即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中,发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月!   “2+3”,中位总生存期47.6个月! 同一报告中同样指出,在采用“2+3”模式治疗的患者中,发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。   而在2020年公开的现实世界研究,第三阶段的GioTag研究中则指出,使用阿法替尼(Afatinib,Gilotrif)+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案,患者的中位总生存期为47.6个月,预估2年总生存率为85%;目前的数据成熟度仅有35%,还有很大的提升空间!   “3+X”,获益患者更多! 上述两种方案的生存期数据都非常可观,只要能够对药物响应、且坚持完成了全部治疗,那么就有将近一半的概率能够跨过5年生存这个坎。但现实世界的统计数据显示,“1+3”方案的获益人群比例大约25%,“2+3”方案更低,只有大约10%。效果虽好,但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗,那这样好的疗效也只是曲高和寡、鲜有人适。   而奥希替尼一线治疗方案的落地,则是让患者们看到了全新的希望。   根据Ⅲ期FLAURA试验的结果,奥希替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌,中位无进展生存期为18.9个月,中位总生存期为38.6个月。研究者认为,使用“3+X”的序贯方案,患者的预估中位总生存期可以超过40个月。   研究者指出,“3+X”方案的缓解率将远远超过“1+3”与“2+3”。以奥希替尼为一线治疗方案,优势将最大限度地体现于获益患者数量上。   奥希替尼不敏感?罕见靶点也有“专用药”! 事实上,从第一代到第三代EGFR抑制剂,疗效最好、患者最敏感的突变亚型其实是EGFR突变中19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。这两种亚型在所有的EGFR突变中占比非常高,几乎接近80%。 但临床试验同样证实,有一部分EGFR突变亚型的患者,对于包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂并不敏感,甚至是原发耐药,导致他们从一开始就无法考虑这些主要针对常见突变亚型患者的序贯治疗方案。   这其中,就包括了“臭名昭著”的EGFR难治亚型,20号外显子插入突变(ex20ins)。 拓展阅读:打破短生存期“魔咒”,生存期延长两倍!EGFR难治亚型肺癌患者即将迎来新药!   EGFR ex20ins患者生存期究竟如何?许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中,ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月,中位总生存期仅有7.45个月,与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比,甚至不到三分之一。   奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%,与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜,目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验,患者的治疗前景非常光明。 Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%,中位治疗时间13.9个月,中位无进展生存期7.3个月。 Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%,中位治疗时间11.1个月,中位无进展生存期8.3个月,中位总生存期22.8个月。 Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%,中位缓解持续时间6.5个月。 奥希替尼耐药?“后奥希替尼时代”,个性化治疗成主流 拓展阅读:“后奥希替尼时代”到来,新药新方案、引领第三代靶向药耐药后治疗新格局! 除了对奥希替尼“原发耐药”,自然还有一部分患者,在用药一段时间之后会对奥希替尼“继发耐药”(当然规范来说并不是这么称呼的)。 从临床治疗的角度来说,对奥希替尼耐药的患者,已经至少接受过2线方案治疗。对于这部分患者来说,后续方案的选择更需要将规范化与个性化结合起来。 目前已经有相关临床试验验证,在奥希替尼耐药患者的后续治疗中具有一定潜力的方案,包括EGFR C797S抑制剂(即第四代EGFR抑制剂)、MET抑制剂、EGFR/MET“双抗”以及HER3抑制剂等。 此外还有一些比较特殊的方案,如使用第一代EGFR抑制剂治疗耐药后发生T790M/C797S反式突变的患者,或使用以癌细胞表面的EGFR受体为靶标的耐昔妥珠单抗的治疗方案等等,都能取得一定的疗效。  

半夏
EGFR-TKI安全性大盘点

EGFR-TKI安全性大盘点

除了疗效,安全性也是选择EGFR-TKI时非常重要的考量因素之一。

小D
一文读懂:肺癌的靶向治疗

一文读懂:肺癌的靶向治疗

肺癌的靶向药物

小D
同样的药,不同的用药顺序:疗效天上地下

同样的药,不同的用药顺序:疗效天上地下

近年来,随着医药科技水平的进步,抗癌新药层出不穷。不过,新药固然好,但是并没有出现大规模治愈性的神药。因此,除了追逐新药,也要思考如何更加合理的使用老药。 老药相比于新药,一来上市时间久,各类副作用等都更加明确,医生对各项不良反应的处理也更得心应手。二来老药一般而言价格会便宜不少,可以惠及更多的病友。 老药使用上的优化,其实包括很多方面,比如剂量的优化:   一个具体的案例就是瑞戈非尼治疗肠癌,说明书上是120mg一次,副作用不能耐受的可以逐步减量到80mg,这是常规思路。 但这样做,有的病人一用120mg,副作用太大,需要停药一段时间来处理副作用,等副作用处理好了,疾病却进展了,或者病人有心理阴影了,不愿意再用这个药。 因此,如果换一个思路,先从80mg一次开始尝试,如果副作用不大,慢慢爬坡到120mg一次,那么就会有更多的人能坚持下去。 最后研究发现,小剂量开始、逐步爬坡这样的用药思路,反而让患者生存期更长。 再比如,今天咚咚要重点分享的用药顺序上的优化。 1 Reverse研究:用药顺序倒一下 生存期差半年 贝伐联合FOLFOX(5-FU+奥沙利铂)或者FOLFIRI(5-FU+伊立替康)方案化疗,是晚期肠癌患者经常使用的治疗方案,尤其是对那些原发灶位于右半结肠、或者基因检测明确有RAS/BRAF突变的病友而言,这样的方案是目前为止最佳的治疗选择。 假如病友这两套方案都用过了,没有RAS/BRAF突变(意味着可以尝试靶向药西妥昔单抗),那么接下来可选的治疗方案有两大类:抗血管生成的口服靶向药瑞戈非尼、呋奎替尼等,靶向药西妥昔单抗(单药或者联合化疗)。 那么到底是先用瑞戈非尼后用西妥昔单抗好呢?还是先用西妥昔单抗后用瑞戈非尼好呢? 日本国家癌症中心的Yoshino T教授团队从2013年11月到2016年9月,招募了101名已经用过贝伐、FOLFOX、FOLFIRI的病友,分成2组: ● 第一组51个人,先用瑞戈非尼,疾病进展以后,再用西妥昔单抗; ● 第二组,先用西妥昔单抗,疾病进展以后,再用瑞戈非尼。 两组病友中,均有86%的人顺利地按照既定的计划完成了治疗。结果显示:   第一组病友的中位总生存时间明显更长,17.4个月 vs 11.6个月,相差了近半年;先用瑞戈非尼,后用西妥昔单抗的病友,死亡风险下降了39%。   关于这个现象的原因,截至目前依然没有令人满意的解释,但是这个研究给病友们提示了一个重要的用药顺序:对于已经接受贝伐联合两套化疗方案治疗的病人,接下来或许应该先尝试瑞戈非尼,然后才是西妥昔单抗。 2 朝三暮四,还是一顿全吃了? 继续以晚期肠癌患者为例。上文已经提到贝伐+FOLFOX、贝伐+FOLIRI是最常用的治疗方案,一般其中一种失效了,就换另一种。 FOLFOX方案里是5-Fu联合奥沙利铂,FOLFIRI方案里是5-Fu联合伊立替康。那么,病人用的药就是贝伐、5-Fu、奥沙利铂、伊立替康这4个药。 贝伐和5-Fu一直都是“首发阵容”里面的,而且一般不轻易换下场,真正有变化的是奥沙利铂和伊立替康——常规治疗就是,先让其中一个上场,如果败下阵来,换另一个上去。 有学者就提出一种王炸的思路,干嘛要先让三个药上去试一试,不行了把其中一个药换下来替补第四个进去,何不一开始就把四个药(贝伐、5-Fu、奥沙利铂、伊立替康)剂量微调一下全部都用上去,这个新方案取名叫做贝伐+FOLFOXIRI。 那么到底是常规治疗好,还是一股脑四个药一起上好呢? 一个由意大利Alfredo Falcone教授领导的国际多中心专家团队认真地研究了这个问题。 从2015年2月到2017年5月,一共招募了679名晚期肠癌患者,随机分成2组,实验组接受贝伐+FOLFOXIRI治疗,对照组接受传统治疗(先尝试贝伐+FOLFOX,失败以后换贝伐+FOLIRI)。 入组的患者62%是左半结直肠癌,38%是右半结肠癌,80%的患者都是RAS或者BRAF突变的患者(因此不太适合接受西妥昔单抗治疗,否则就不会来用贝伐了);80%以上都是MSS的病人(否则就应该考虑免疫治疗了)。 随访观察3年左右,两组的疗效差异就体现出来了:   实验组(贝伐+FOLFOXIRI治疗)的中位无疾病进展生存时间明显更长,从对照组的16.4个月延长到了19.2个月; 治疗有效率也有提高,从50%提高到了62%,中位总生存时间也从22.5个月延长到了27.4个月,延长了近5个月,还是了不起的成就。   当然四个药一起上,副作用总是大一些的,实验组3-4级腹泻(17%vs 5%)和中性粒细胞减少(50% vs 21%)发生率明显更高。实验组有8名(2.3%)患者死于药物不良反应,对照组有4名(1.2%)患者死于药物不良反应。 3 先化疗还是先靶向 也有讲究 上面举的例子都是肠癌,而且都是老外做的研究。下面举一个肺癌,中国人做的研究。 近期来自中山大学附属第五医院肿瘤科的专家们就发现了一个有趣的现象,对于晚期EGFR突变的肺癌而言,化疗药培美曲塞、靶向药埃克替尼,用药的顺序可能会影响抗癌的效果。 这样体外细胞和动物实验发现:相比于先用埃克替尼后用培美曲塞,或者两者一股脑一起上,先用培美曲塞后用埃克替尼抗癌效果最好。 下图展示了6种不同治疗方式治疗老鼠身上的肿瘤然后每隔4天测量一下肿瘤的大小绘制而成的曲线,曲线越靠上、越高代表肿瘤长的越快、长的越大。6种治疗方式从上到下依次是: […]

小D
医药圈黑料不断: 国产抗癌药,疗效到底如何?

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国产抗癌药,靠不靠谱

小D
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