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2021 ESMO摘要公布 年度重磅研究抢“鲜”看——靶向篇

作者:半夏|2021年09月15日| 浏览:1324

 # 靶 向 篇 #

后靶向时代:EGFR联合成为研究热点

1.1219P安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR+NSCLC的ALTER-L004 的结果更新

EGFR-tki是EGFR+NSCLC患者的一线标准治疗方案,而靶向+抗血管治疗能否发挥1+1>2的效果呢?ALTER-L004 (NCT03736837) 研究显示,安罗替尼加埃克替尼显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。本次大会进一步报告了更新的结果。

2018 年 7 月至 2020 年 12 月期间,共招募了 60 名EGFR 突变的局部晚期和/或转移性 IIIb-IV 期非鳞状 NSCLC 患者,患者接受安罗替尼(12 mg qd,每 21 天周期的第 1 至 14 天)和埃克替尼(125mg,tid)进行治疗。其中 56 名接受了至少一次肿瘤评估。主要终点是 PFS,次要终点是 OS、ORR、DCR 和安全性。

结果显示:到 2021 年 4 月 30 日的数据截止日,患者的中位随访时间为 18.2 个月。mPFS 为 15.100 个月(95% CI:11.309-18.891)。ORR 为 67.9%,DCR 为 98.2%。共存突变和致病性共存突变患者的 mPFS 分别为 15.600 个月(95%CI:10.407-20.793)和 14.900 个月(95%CI:9.089-20.711)。共存突变和致病性共存突变患者ORR达到 80%以上,DCR 100%。23名患者仍在接受治疗,最长的暴露时间为30个周期。

经分析,100% 的患者发生了不良事件 (AE),3/4 级 AE 的发生率为 40%。最常见的 AE 为高甘油三酯血症、腹泻、高胆固醇血症、高血压、皮疹、蛋白尿、手足皮肤反应、ALT 升高、甲状腺功能减退、促甲状腺激素升高、AST 升高、尿潜血。最常见的 3/4 级 AE 是高血压和腹泻。26.7%的患者因不良反应调整治疗剂量。

总之,安罗替尼加埃克替尼对未经治疗的 EGFR +晚期 NSCLC 患者显示出令人鼓舞的疗效,并且可能成为共存突变患者的新治疗选择。该组合耐受性良好,AE 可控。

2.1238P:奥希替尼联合安罗替尼治疗 EGFRm、初治晚期 NSCLC 患者的 Ib/IIa 期AUTOMAN研究

与第一代/二代 EGFR-TKI 相比,奥希替尼已被证明具有优越的 PFS 和 OS,安罗替尼是一种口服多靶点 TKI(抑制 VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFR α/β、c-Kit 和 Ret),本次大会公布了奥希替尼联合安罗替尼一线NSCLC患者的数据。

AUTOMAN研究是一项开放标签、单臂、Ib/IIa 期研究,纳入未经治疗的局部晚期或转移性非鳞状 EGFRm NSCLC 患者。Ib期评估奥希替尼联合安罗替尼的耐受性和安全性。奥希替尼的剂量为每天 80 毫克,在每个队列中分别从第 1 天到第 14 天(每个周期 21 天)每天口服安罗替尼8 毫克、10 毫克和 12 毫克。IIa 期是推荐的 II 期剂量 (RP2D) 的扩展队列。本研究的主要终点是客观反应率(ORR)。次要终点包括疾病控制率 (DCR)、反应深度、无进展生存期、12 个月的总生存率和安全性。

截至25日2021 年 4 月 ,12 名患者被分配到剂量递增队列,7 名患者被分配到剂量扩大队列。奥希替尼联合安罗替尼的耐受性良好,RP2D 为奥希替尼 80 毫克每日口服联合安罗替尼 12 毫克每日口服,从第 1 天到第 14 天(每个周期 21 天)。总体而言,8 名患者完成了首次评估。ORR 为 87.5%(95% CI 52.9,97.8),DCR 为 100%(95% CI 67.6,100.0),中位反应深度为 35.0%(范围 26%-71%)。戒指2021年4月,18 名患者仍在接受治疗,1 名患者因 AE 停止治疗。6 名患者 (50%) 发生治疗紧急 AE (TEAE),1 名患者出现 1 级 3 SAE(气胸)。常见 (≥10%) TEAE 是口腔炎 (n=4, 33.3%)。没有观察到与奥希替尼相关的停药或中断,也没有观察到与治疗相关的死亡。

奥希替尼联合安罗替尼具有良好的耐受性,并在初治 EGFRm 晚期 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。IIa 阶段部分注册目前正在进行中。

此外,系列研究还包括:1242P -安罗替尼联合吉非替尼作为具有 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗:一项 II 期研究。

3.1216P:奥希替尼联合化疗+贝伐单抗 EGFR 突变的晚期NSCLC脑转移的有效性

先前的研究表明,对于无症状的 CNS 转移患者,添加贝伐单抗 (7. 5/15 mg/kg) 具有 PFS 益处。奥希替尼加贝伐珠单抗(15 mg/kg)是否有益于脑转移仍不确定,尤其是水肿患者。

该研究从 2018 年 2 月到 2021 年 1 月招募 26 名诊断为 EGFR 突变的 脑转移NSCLC 患者,他们接受奥希替尼(80mg QD)加培美曲塞(500mg/m 2)、顺铂(75mg/m 2)和贝伐单抗(15mg/kg)治疗 6 个周期,然后用奥希替尼/贝伐珠单抗 (15mg/kg) 维持治疗,患者未接受放疗。主要终点是颅内客观缓解率(iORR),次要终点是水肿指数(EI)的降低。治疗一直持续到疾病进展,并根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确定肿瘤反应。EI是根据中国脑水肿治疗共识指南计算的。毒性根据CTCAE 4.0确定。

结果显示:所有患者在首次进行疗效评价时均可评价并显示部分反应(PR)。颅内靶病灶平均减少48.8%,范围从Pt12的33%到Pt24的72%。平均水肿指数(EI)降低为3.49,6例患者首次治疗后无水肿,Pt2由重度水肿降至中度水肿,Pt20由中度水肿降至轻度水肿。毒性是可控的。只有 1 名患者出现 3/4 级腹泻,3 名患者为 3/4 级淋巴细胞减少症。

总之,奥希替尼联合化疗和贝伐单抗对 EGFR 突变的晚期 NSCLC 脑转移患者以及并发水肿患者表现出优异的活性和可控的毒性。可能为这类患者提供一种新的有效的治疗策略,但还需要大样本的临床试验。

4.1226P – Anti-EGFR TKIs 联合贝伐珠单抗或雷莫芦单抗一线治疗NSCLC的有效性和安全性:随机对照试验的 Meta 分析

研究汇总了EGFR 突变晚期 NSCLC 采用贝伐单抗或雷莫芦单抗+EGFR-TKI 的 RCT 研究,进行疗效和安全性分析。

对 2021 年 4 月 1 日之前在 Pubmed、Embase 和 Cochrane 图书馆发表的 RCT 进行了检索。共纳入了6 个 RCT,包括 1242 名患者。其中厄洛替尼+贝伐单抗 4 项研究中(n=777),厄洛替尼+雷莫芦单抗一项 (n=449),以及一项吉非替尼+贝伐单抗的组合 (n:16)研究。由于吉非替尼研究中的患者人数非常少,且研究提前终止,因此以研究质量为由排除在分析之外。在对其他 5 项厄洛替尼研究的联合分析中。

结果显示:贝伐单抗或雷莫芦单抗加厄洛替尼的 PFS 显着改善(风险比 [HR]:0.59,95% CI:0.51-0.68,p <0.01)。然而,两组在 OS(HR:0.97,95% CI:0.74-1.26,p = 0.81)和 ORR(OR:1.18,95% CI:0.91-1.54,p = 21)方面没有差异。3 级及以上 AE 在联合组中显著更高。

总之,在 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗中,将贝伐单抗或雷莫芦单抗加到厄洛替尼的基础上可显着延长 PFS,但在 OS 和 ORR 方面没有产生差异。此外,在联合组中观察到 3 级及以上 AE 的发生率增加。

EGFR罕见突变怎么办?多种方法来拯救

5.1212P:Afatinib治疗罕见EGFR突变的NSCLC: 1023例更新数据

由于临床数据有限, EGFR 罕见突变(非 Del19/L858R)NSCLC患者的最佳治疗方案仍不清楚。研究人员开发了一个数据库,纳入 EGFR 罕见突变的NSCLC 患者,这些患者接受了阿法替尼治疗。本次大会进一步公布了1023例更新数据。

研究纳入 1023 名患者:EGFR TKI 初治/预处理/未知 n = 587/425/11。患者包括T790M+、ex20ins、主要不常见(G719X、L861Q、S768I)和“其他”突变。人口统计学(TKI naïve/预处理):亚洲 63/46%;≥75 岁 20/11%;女性 53/64%,确认脑转 12/6%。突变类别(TKI naïve/预处理):T790M+ 10/35%;ex20ins 23/20%;主要 52/28%;其他 15/18%(包括 E709X 3/3%、L747X 3/<1%);化疗31/49%。关键终点是治疗失败时间 (TTF) 和 ORR(主要基于研究者审查)。

结果显示:中位 TTF(TKI 初始/预处理):10.7/4.5 个月。亚洲人/非亚洲人和脑转移患者的平均 TTF(TKI naïve):11.5/10.3 和 8.2 个月。主要罕见突变、复合突变和其他突变的 ORR (TKI naïve) 为 59/64/64%。

6.1214P :高剂量奥西替尼用于EGFR外显子20突变阳性的晚期NSCLC患者:POSITION20结果

EGFR TKI 对EGFR 外显子 20 突变 (EGFRex20+) 的NSCLC疗效不佳,缓解率 (RR) 为 0-28%,高剂量的第三代 TKI 奥希替尼在体外显示出对 EGFRex20+ 的有希望的抗肿瘤活性。本文报告了一项多中心单臂 II 期研究,评估了奥希替尼再EGFRex20+ NSCLC 患者中的安全性和有效性。

 2018 年 6 月到 2021 年 4 月,在荷兰的 4 个中心招募了 24 名患者,EGFRex20+(突变、缺失和/或插入,外显子 20 突变集中在 A763 和 D777 之间,最常见的突变是 N771_H773duplication,n=3)、T790M 阴性、WHO PS 0-2 的晚期 NSCLC 患者,接受奥希替尼 160mg QD 治疗,直至出现进展或不可接受的毒性。允许患者接受预处理(化疗或免疫治疗)或/和无症状的脑转移。主要终点:研究人员评估了 RECIST 1.1 客观缓解率 (ORR)。次要结果:反应持续时间 (DoR)、PFS、总生存期 (OS) 和治疗相关不良事件 (TRAE)。

结果显示:6 名患者有反应(ORR 27%,1 名CR,5 名PR),12 名患者SD,4 名患者疾病PD。中位 DoR 为 8.2 个月,DCR75%。中位 PFS 为 5.5 (95% CI 2.0-9.0) 个月,中位 OS 为 15.8 (95% CI 13.8-17.8) 个月。停药的主要原因是 12/24 名患者 (50%) 的 PD 或由于 3 级 TRAE(2/24 [8%],包括肺炎 [n=1] 和左心室收缩功能障碍 [n=1])。5 名患者 (21%) 需要将剂量减少至 80mg,其中 2 名是由于 3 级 TRAE(腹泻和肝毒性),3 名是由于 2 级 TRAE(QTc 延长)。

POSITION20 研究显示 EGFRex20+ NSCLC 患者接受 160mg 奥希替尼治疗后具有抗肿瘤活性,ORR 为 27%。TRAE 与其他报告一致。

各大ALK tki纷纷冲击一线

7.1195P – Brigatinib 一线治疗 ALK+ NSCLC患者ALTA-1L研究的最终结果

在 ALTA-1L (NCT02737501) 的 2 项计划中期分析中,ALK+NSCLC患者一线使用布加替尼 PFS 优于克唑替尼。本次大会报告了最终的 ALTA-1L 结果。

研究纳入ALK TKI 初治晚期 ALK+ NSCLC 患者并根据基线 (BL) 脑转移 (BM) 和既往化疗 (CT) 进行分层,275 人随机化(BRG/克唑替尼,n=137/138);中位年龄 58/60 岁;先前 CT 26%/27%;BL BM 29%/30%。允许对晚期 NSCLC 和无症状 BM 进行一次 CT 检查。患者按 1:1 随机分配至 布加替尼 180 mg qd(7 天导入 90 mg)或 克唑替尼 250 mg BID。克唑替尼组的患者在进展时可交叉至 布加替尼组。主要终点:BIRC 评估的 PFS(RECIST v1.1),次要终点包括经 BIRC 确认的 iORR、iPFS、OS、安全性和 QoL。

结果显示:截至 2021 年 1 月 29 日(最后一次患者接触)中位随访时间为 (布加替尼/克唑替尼):40.4/15.2 个月,有 166 (73/93) 次 PFS 事件。BIRC 评估的 PFS HR 为 0.48(95% CI:0.35–0.66,对数秩 P<0.0001);布加替尼 mPFS 为 24.0 个月(95% CI:18.4-43.2),而克唑替尼为 11.1 个月(95% CI:9.1-13.0);3 年 PFS 率为 (布加替尼/克唑替尼) 43%/19%。研究人员评估的 PFS HR 为 0.43(95% CI:0.31–0.58,mPFS 30.8 vs 9.2 mo),即相较于克唑替尼,布加替尼降低了57%的疾病进展风险。mDoR (BIRC) 为 33/14 个月。两组均未达到中位 OS(事件 BRG/克唑替尼:41/51;HR:0.81 [95% CI:0.53–1.22];对数等级 P=0.3311);3 年 OS 为 71%/68%。在 BL BM 患者中,OS HR 为 0.43(95% CI:0.21–0.89;)相较于克唑替尼,布加替尼降低了57%的死亡风险;在没有 BL BM 的患者中,1.16 (0.69–1.93)。

最常见的≥3 级 TEAE:布加替尼:CPK(26%)和脂肪酶(15%)升高,高血压(14%);克唑替尼:增加 ALT (10%),脂肪酶 (8%)、AST (7%)。任何级别 ILD/肺炎(BRG/克唑替尼):4.4%/2.2%;由于 AE 停药:13.2%/8.8%。pt 报告的全球健康状况/QoL 恶化的中位时间为 (布加替尼/克唑替尼) 26.7/8.3 个月;HR:0.69(95% CI:0.49–0.98)。

8.1201P : 一线阿来vs克唑替尼在ALK+ 晚期 NSCLC 患者 (pts) 中的真实世界比较

III 期 ALEX 研究 (NCT02075840)研究证明了 阿来替尼 与 克唑替尼 在治疗晚期 ALK+ NSCLC 方面的优势。在这项研究中,回顾性分析了一线阿来替尼与克唑替尼的真实世界比较。

研究纳入一线接受阿来替尼(从 2015 年 12 月 11 日起)或 克唑替尼(从 2014 年 1 月 1 日起)的晚期 ALK+ NSCLC 成人患者,RWD 队列包括 364 名患者(141 名 阿来替尼;223 名 克唑替尼);基线特征的差异是:CNSmets(38% 对 26%)、亚洲人种(15% 对 5%)、已知的 PD-L1 状态(72% 对 15%)和已知的 ECOG PS(65% 对 48%)。计算阿来替尼与克唑替尼的加权风险比 (wHR) ,包括无进展生存期 (rwPFS)、总生存期 (rwOS) 和首次/新的 CNS事件 (rwTTNCM;死亡作为事件包括在内) 。 在有基线脑部扫描的患者中,分析了有或没有基线 CNSmets 的患者的结果。在已知 ECOG PS 或 2015 年 12 月 11 日之后接受治疗的患者中进行了敏感性分析。为了将真实世界的比较有效性与 ALEX 研究进行比较。

结果显示:

在 RWD 队列中,阿来替尼与克唑替尼 相比,rwPFS和rwOS 显着改善(表)。在 243 名进行基线脑部扫描(102 阿来替尼;141 克唑替尼)的患者中,无论基线 CNS 指标如何,都观察到了显着的 rwPFS 获益。在没有基线 CNSmets 的患者中,阿来替尼 与 克唑替尼延迟了CNSmets 的发展(rwTTNCM:调整后的 HR=0.42,95% CI 0.24-0.77)。

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总之,阿来替尼真实世界研究结果显示出于ALEX 相似的益处。

9.1197P:一线劳拉替尼治疗ALK 阳性NSCLC患者CROWN研究亚洲亚组分析

在 CROWN 研究中,第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼与克唑替尼相比,在未经治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显着延长了无进展生存期 (PFS)。本次大会进一步我们报告了来自 CROWN 亚洲亚组的数据。

 III 期临床试验 (NCT03052608) 中,未经治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者 (n = 296) 被随机分配至劳拉替尼或克唑替尼,并根据脑转移和种族(亚洲/非亚洲)进行分层。在亚洲亚组中,120 名患者被随机分配(59 名接受劳拉替尼,61 名接受克唑替尼 [1 名未治疗]):日本 48 名、韩国 21 名、中国大陆 20 名、台湾 16 名、新加坡 8 名和香港 7 名,中位年龄:61 岁和 55 岁;女性:劳拉替尼和克唑替尼分别为 46% 和 61%与总体人群相似,主要终点是盲法独立中央审查的 PFS。在亚洲亚组中分析了主要和关键次要终点(未分层分析)。

结果显示:与克唑替尼相比,劳拉替尼延长了 PFS 并增加了总体和颅内反应(表)。

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劳拉替尼最常见的任何级别不良事件 (AE) 是高甘油三酯血症 (68%)、高胆固醇血症 (68%)、水肿 (44%) 和体重增加 (42%),而克唑替尼则是恶心 (58%)、腹泻(58%)、呕吐 (45%)、视力障碍 (43%) 和便秘 (42%)。78%(劳拉替尼)和 60%(克唑替尼)报告了 3/4 级 AE。与克唑替尼组 (11.7%) 相比,劳拉替尼组 (6.8%) 出现 AE 导致永久治疗中断的患者更少。

总之,在亚洲亚组中,观察到劳拉替尼与克唑替尼相比,PFS 出现一致且具有临床意义的改善。劳拉替尼与克唑替尼在 CROWN 亚洲亚组中的疗效和安全性与总体人群一致。

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