奥沙利铂

▎临床问题： III期结肠癌患者接受含奥沙利铂和Fluoropyrimidine的辅助治疗3个月的疗效与长期安全性是否与6个月的疗效与长期安全性是否存在显著差异？ 在日本进行的III期ACHIEVE试验是国际辅助治疗持续时间评估合作中的6项前瞻性研究之一，该研究探讨了3个月的辅助氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）治疗在治愈性切除的III期结肠癌患者中是否不比6个月的治疗差。近日，来自J Clin Oncol的一项研究报告了生存期和长期安全性的最终分析。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究根据患者的受累淋巴结数量、中心、治疗方案、原发部位和年龄进行随机分配，将符合条件的患者（n=1291）被随机分配（1:1）到接受3个月（n=650）或6个月（n=641）的辅助化疗中[由医生选择的改良的（m）FOLFOX6或CAPOX治疗]。主要评价点是无病生存期，其通过在改良的意向治疗人群中进行评估得出。总生存期（OS）是次要评价点。 ▎主要发现： 5年的OS率相当：3个月治疗组OS率为87.0%，6个月治疗组OS率为86.4%（风险比，0.91；95%CI，0.69-1.20；P=0.51）；对OS的亚组分析没有发现基线特征与治疗持续时间之间有明显的交互作用。 与3个月治疗组相比，持续时间超过5年的周围感觉神经病变在6个月组中更常见（分别为16% vs 8%）；在3个月治疗组中，与CAPOX相比，持续时间超过5年的周围感觉神经病变在接受mFOLFOX6的患者中更常见（分别为14% vs 11%）。 ▎不足与展望： 综上所述，在亚洲患者中，将辅助治疗持续时间从6个月缩短至3个月并不会影响疗效，且能够降低长期周围感觉神经病变的发生率。在这种情况下，3个月的CAPOX治疗是一种合适的辅助治疗选择。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02628 Gynecol Oncol：卡铂腹腔热灌注化疗可诱导卵巢肿瘤组织和正常组织发生明显的转录组改变 ▎临床问题： 卡铂腹腔热灌注化疗（HIPEC）是否引起卵巢肿瘤组织和正常组织转录组水平的改变？ HIPEC是否引起卵巢癌（OC）组织和正常组织转录组水平的改变目前尚不清楚。来自Gynecol Oncol一项探索性研究表明，卡铂HIPEC可导致正常组织和肿瘤组织中热休克相关基因的上调，并诱导正常组织中免疫应答基因以及肿瘤组织中蛋白质折叠相关基因的表达增加。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究前瞻性收集4个OCs患者HIPEC治疗前后的正常样本和肿瘤样本，并进行RNA测序。进行基因差异表达、基因本体富集和通路分析。通过蛋白质芯片和免疫印迹对热休克蛋白和免疫反应蛋白的表达进行评估。 ▎主要发现： RNA测序显示，治疗前后正常组织和OC组织中分别有4231和322个差异表达基因（校正P<0.05）。 基因富集分析表明，正常组织中上调最显著的基因在免疫和热休克反应中发挥作用（校正P<0.001）。相反，HIPEC诱导的肿瘤组织中主要是热休克反应和蛋白质折叠相关基因的表达增加（校正P<0.001）。 在正常及肿瘤组织中可观察到包括HSP90、HSP40、HSP60和HSP70在内的由HIPEC诱导的热休克蛋白（HSP）表达的变化。 ▎不足与展望： 该探索性研究结果提供的证据表明，HIPEC可能足以诱导残余肿瘤细胞中的基因表达变化，并为考虑与HSP抑制剂联合治疗提供了生物学基础。 参考资料： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009082582200141X  

铂类化疗药物在肿瘤的治疗中占据重要地位，也是临床中运用最广泛的化疗药。对于其抗肿瘤作用相关机制，早期的研究主要集中在与DNA靶点的作用，包括反应产物、反应动力学、热力学等方面的研究。近些年的研究发现蛋白质与铂类药物的相互作用显得尤为重要。   常用的铂类药物有1代顺铂，2代卡铂和奈达铂，以及3代的奥沙利铂和洛铂。临床中的选择尤为重要。   1   顺铂   作为铂类药物的祖师爷，尽管应用已经有近40年的历史，在临床上仍有重要的地位。其价格低廉，作用肯定。但由于组织的非特意选择性，副作用相对较大。多与紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等联合应用，联合用药时75mg/m2，3-4周为一个周期。   顺铂主要通过肾脏代谢，应用前后需注意大量水化以减轻肾毒性。   2   卡铂   广谱抗肿瘤药物，在结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，水溶性大大增加，约为顺铂的17倍。卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况与用药后血小板减少的程度有关。   用药剂量计算根据患者肌酐清除率计算：卡铂剂量（mg）= 所设定的 AUC（mg/mL/min）×（肌酐清除率（mL/min）+25）。卡铂和顺铂具有相同的载体基团，存在不完全交叉耐药。   3   奈达铂   在亚洲应用广泛，欧美国家很少应用。架构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，肾毒性较顺铂和卡铂轻。临床研究证实疗效强于卡铂，与顺铂相当。   主要用于不能耐受顺铂的老年患者和出现肾损伤的患者。推荐剂量为80-100mg/m2，3-4周为一个周期。   4   奥沙利铂   它以一个二氨基环己烷取代两个氨基，和DNA形成结构不同的复合物，是第1个抵抗顺铂耐药的铂类药物。在大肠癌的应用中显示出明显的优势，也应用于卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等。   神经毒性是最常见的副反应，遇冷是偶出现咽喉感觉障碍，每次用量不超过200mg/m2，以避免神经毒性。   5   洛铂   由德国开发的第3代铂类化合物，除了具有常规铂类药物的抗肿瘤机制，还能够调控原肿瘤基因 c-mye的表达。相对于顺铂，减轻了脱发、肾毒性、耳毒性等的发生，但血液毒性特别是血小板减少较常见。   目前诸多临床研究证实其抗肿瘤作用不亚于顺铂，尤其是在卵巢癌的治疗方面。   常见肿瘤的优先应用       主要不良反应     肾毒性：顺铂>卡铂、奈达铂>奥沙利铂、洛铂   胃肠道反应：顺铂>卡铂、奈达铂>奥沙利铂、洛铂   骨髓抑制：奈达铂>卡铂>顺铂>奥沙利铂、洛铂   神经毒性：奥沙利铂>奈达铂>卡铂>顺铂>洛铂 […]

以前就写过，化疗相关性死亡最常见的就是严重的白细胞和中性粒细胞下降，越低越容易引起感染并且是重症感染的风险，当中性粒细胞低于0.5，就叫做粒细胞缺乏，简称粒缺，当合并明显发热时，有专属的称呼，粒缺合并发热，属于肿瘤急症，有10%的可能性合并重症感染导致死亡，第2个死亡因素是化疗后引起的肝功能衰竭，但比例很低。 粒缺合并发热是非常严重的问题，多见于高龄和接受强烈化疗方案的患者，一旦出现，需要医生立刻收入院进行积极治疗。 临床上担心的是有些化疗风险很高的患者，或者明显是不适合化疗的患者，因为种种原因接受了化疗，那么化疗相关的死亡率会迅速升高。很多患者家属对化疗很抗拒的原因，不光是副反应，还有亲眼见过化疗后导致死亡的案例，那内心一定是拒绝的，甚至去到处宣扬化疗的危害，这都可以理解。不过仍然要说明，经过仔细的评价患者状态和剂量调整，规范的实施化疗并严密监测副反应，99%以上的患者不会有化疗相关性死亡。 最常见的情况是这样，体力偏差的患者化疗结束后出院，1-2周后自觉乏力明显，不想吃饭，并且逐渐出现低热，迅速出现高热，去医院一查血常规发现白细胞只有0.5，中性粒细胞只有0.2（重申，低于0.5就是粒缺），立刻开始积极的G-CSF升白细胞、高级抗生素防治感染和营养支持，大部分患者会好转出院，少部分患者就持续发热，粒细胞无法好转，合并严重感染比如肺部感染，最终导致感染性休克或其它严重合并症引起死亡。 这篇文章说的是，有两类患者容易出现这种情况。 第一类：体力状态较差的患者 这类患者接受双药化疗甚至单药化疗就可能出现，状态越差副反应越大且风险越高，这是共识。所以化疗的时机很重要，生活都不能完全自理天天都得卧床休息并且一走路就喘的患者，尽量别强行化疗，先尽量支持治疗改善体力状态。（在临床上这方面的教训是很惨痛的，一定要重视）。 第二类：基因存在特殊突变的患者 这类患者对于不同的化疗药物可能出现严重副反应。哪怕这种患者年轻，身强力壮，接受常规剂量化疗都有有IV级副反应及死亡可能。 我们以消化道肿瘤患者举例：曾经见过一例术后的肠癌患者，一般状况挺好，仅仅口服希罗达就出现了非常严重的口腔溃疡、腹泻及最严重的IV级白细胞及中性粒细胞下降。这种情况是很罕见的，患者家属很纳闷，找我咨询出现这个问题的原因，因为有类似的病例和经验，所以判断这患者大概率是因为存在DPD酶缺陷，因此导致这么不寻常的毒副反应。     相关知识点介绍 1、人体有很多代谢酶，DPD酶的功能是代谢氟尿嘧啶类药物，包括5-Fu、口服卡培他滨，替吉奥，这三种也是消化道肿瘤包括胃肠癌、胆管和胰腺癌最常用和最重要的化疗药物。编码DPD酶的基因叫做DPYD。一旦出现DPYD基因特定突变就会造成DPD酶功能部分或全部缺陷，那么就代谢不了氟尿嘧啶类的化疗药物，代谢不了就导致化疗药物蓄积，浓度显著升高，因此引起非常严重的副反应。 2、DPYD基因突变造成DPD酶缺陷的患者，接受比如Folfox或XELOX、SOX、口服卡培他滨等方案会造成严重副反应，甚至既往文献报道足量使用化疗后有10%的概率直接造成死亡。 3、在白种人，DPYD基因突变的人群概率大约在2%左右，因此国外常规是推荐检测DPYD基因，一旦存在特定突变，化疗药物需要显著减量，部分患者甚至需要减量70%以上。但这并不影响疗效，因为即使这些患者用量较小，体内的药物浓度甚至超过正常剂量水平。 4、中国人一般不检测，因为黄种人DPYD基因突变比例甚至低于0.5%，进行检测的阳性率太低。但是如果患者还是想减少风险，可以进行检测，比如我们医院就有能力，抽血就行，很多医院检测不了。 5、如果简单计算，一个消化道肿瘤患者进行上述标准化疗，0.5%的基因突变比例×10%的死亡风险，大概有万分之五的机会死亡，虽然极低，但是确实存在。我必须承认，一些医生胡乱大幅度减量的行为虽然不对，但如果碰见这种患者，实际是保证了安全，只是这叫瞎猫碰见死耗子，但更多的多的患者因随意减量增加转移复发风险，甚至丧失宝贵的生命。 6、有时候我提倡XELOX方案，不仅仅是因为XELOX只需要输液1天，简单易行，更是因为卡培他滨需要口服14天，有足够的时间供医生观察患者症状并调整方案，比如在口服第5天就出现严重副反应，医生就可以停止化疗，避免出现风险。 7、在一些文献中，出现严重毒副反应的患者，比如引起III级手足综合征的患者，发现化疗疗效升高，这也很可能与药物代谢相关。但是严重的手足综合征仍然应该停药或减量。 8、在肠癌的术后除非罕见情况，禁止使用雷替曲塞取代卡培他滨或5-FU，因为我已经列举了文献说明疗效会下降。 上述这个病例的处理也很简单，如果证实是DPYD基因的特殊突变，后续治疗大幅度将卡培他滨减量，甚至可以减少到70%以上，比如早晚各一粒卡培他滨，实在不行1天就吃1粒卡培他滨，既往有针对此类患者就采取这种减量策略，以前有类似案例减量90%，1天1粒卡培他滨都可以有不错的疗效。     最后，再说下卡培他滨比奥沙利铂更重要，减量时应当优先减少奥沙利铂，尤其是血小板减少时，这个副反应与奥沙利铂更相关。卡培他滨容易出现腹泻和手足综合征。 附图1中是一例使用卡培他滨后出现的III级严重手足综合征；附图2是I级和II级手足综合征，如果出现这些和卡培他滨明确相关的严重副反应，也应该进行减量。 附图3是一个文献报道，有位使用卡培他滨的患者出现严重副作用而死亡。所以哪怕单药口服化疗也要严密监测，别出现严重副反应还继续强行服用。                                                

文章来源：药物基因汇     相信许多人都听闻过“BRCA”的“一代凶名”。 2013年，好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉，因家族中多人罹患癌症而选择在自己三十多岁的年纪进行了一次基因检测。检测的结果发现，她携带了一种会让她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别提升到87%和50%的基因突变——BRCA1。 而安吉丽娜·朱莉的选择让很多人震惊且难以理解，她先后接受了两次手术，彻底地切除了自己的双侧乳腺（保留乳房），以及卵巢和输卵管。 一时间，BRCA成了很多人心目中的“危险品”，甚至几乎要和癌症画上了等号。 ——但这个BRCA究竟是什么呢？   BRCA：一个为阻止癌症发生而兢兢业业的基因 和大家猜测的“危险”不同，正常的BRCA基因，它控制合成的蛋白质其实是用来阻止癌症发生的。对于人体来说真正危险的，是当它不能再正常工作的时候。 具有类似功能的基因被称为“抑癌基因”，它们掌管着细胞中DNA复制的“校对”岗位。当复制出了错时，这些抑癌基因会站出来拯救细胞——最常见的解决方案，要么纠正错误，要么把这个错误的细胞杀了。 BRCA1/2属于同源重组修复（HRR；“同源重组”是HR，后一个R是repair，即“修复”）相关基因这个大类，它们的纠正方法很温和。我们都知道DNA为双链结构，在复制的过程中如果其中一条链上的基因发生了错误，那么细胞就会启动HRR功能，从另一条没出问题的链上，把正确的基因复制过来。 图片来源：参考资料[2] BRCA1/2蛋白质在整个HRR过程中发挥了比较关键的地位，因此BRCA1/2的突变会导致细胞HRR功能障碍，即发生同源重组修复缺陷（HRD）这个状态。 但在HRR过程中发挥着关键作用的并不只有BRCA1/2，许多其它的相关基因突变也同样会导致HRD，就比如上图中提到的ATM、PALB2等等。 我们都知道BRCA1/2突变导致的癌症可以用PARP抑制剂来治疗，而且效果相当不错，那么因为其它基因的异常而导致了HRD的癌症患者，可以从PARP抑制剂治疗中获益吗？ 大家跟小汇一起来看下面这个病例。 PALB2突变、胰腺癌，维持治疗6个月，肿瘤缩小42%！[1] 既然前面提到了PALB2这个基因，那么小汇就为大家找一个PALB2基因突变患者的病例。这位患者60岁，男性，属于“凶名赫赫”的“癌王”转移性胰腺癌患者。 患者在经历了6个月的嗜睡、上腹隐痛以及足足20公斤的体重减少之后，才终于前往医院诊断。CT检查发现他的胰腺尾部有一个4.8 cm × 4.2 cm × 4.0 cm的超大肿块，紧挨着左侧肾上腺。且他的肝脏肿大足有20厘米，伴有双侧肝内转移，转移灶的最大径都在4厘米以上。 患者的免疫组化检测结果提示CK7、CK19阳性；全基因组检测提示PALB2突变（c.T2192G:p.L731X）——这是一种HRR相关基因，我们在前文中讲到过。 在确诊癌症前6个月，患者曾经被诊断为非胰岛素依赖型糖尿病，且长期存在高血压病史，曾经在10年前接受过胃旁路手术。在家族史方面，他曾经有一位姐姐和一位姨妈被诊断为癌症，分别是扁桃体癌和胰腺癌。 一线治疗中，患者接受的是化疗联合方案mFOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）。患者共完成了11个周期的治疗，其中，治疗1个周期时患者因副作用降低了奥沙利铂和伊立替康的用量，治疗10个周期后出现了2级的周围神经病变（手部）以及嗜睡，且ECOG评分升高至1分（表示患者体力和活动能力下降了）。 停止化疗后，患者继续服用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，300 mg，每日2次。截至病例发布时为止，患者的病灶在6个月内进一步缩小了整整42%。 一线治疗都没做到的事情，维持治疗竟然做得很好！ 患者的体能评分（ECOG评分）也恢复到了0分，且没有出现任何并发症，完全恢复了正常的生活当中（甚至包括他曾经最爱的旅行！）。 （点击图片查看大图）左3图为开始使用奥拉帕利之前的放射学评估结果，右3图为接受奥拉帕利治疗6个月后的放射学评估结果。 HRD：PARP抑制剂的另一个适应症 越来越多的研究已经证实，奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利等PARP抑制剂，在HRD患者的各线治疗中都能发挥非常出色的疗效。 根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD阳性的患者，接受一线维持治疗（就像前一个病例中的患者一样）的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。 包括HRR相关基因突变但没有发展至HRD的患者（主要通过HRR检测发现），也同样可以从PARP抑制剂治疗中获益。 根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果，铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂（包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等）的治疗当中获益，患者的无进展生存期明显更长。 同样，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多项研究也已经证实，PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。 而这样一个适应症的存在，有力地将PARP抑制剂的适应症从只占很小一部分的BRCA1/2突变，拓展成为了占到近半数患者的HRD。以HRD最高发的癌种之一卵巢癌为例，根据现有统计学结果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%，其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。 换句话说，对于HRD适应症的发掘，可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的同源重组缺陷阳性人群。 这可是一个非常明显的提升啊！ 越来越多的指南也将HRD检测纳入了指南当中。以HRD最高发的癌症之一卵巢癌为例，根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌初治患者必须检测的生物标志物之一；部分指南（中国专家共识）也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。 不仅是初治患者，各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测，通常情况下不推荐检测同类项目；但如果患者既往接受的是BRCA检测，且结果为阴性，也可以考虑进行HRD检测，进一步进行评估。 而且现在以HRD为适应症的PARP抑制剂新药也越来越多了，许多临床试验也会专门分出“HRD但非BRCA1/2突变”患者组，来验证药物对于这特定的一部分患者的疗效。 不知道有多少患者被上面的数据说得“动心”了，想要尝试一下这个“HRD检测”、甚至是“HRR检测”？事实上，这些相关的检测也是存在“更适合”的人群的。 哪些患者更适合做HRD检测？ 从目前市面上的产品来说，基础的BRCA检测是最多的，HRD和HRR检测比较少。也因此，相当一部分患者会陷入“已经做过了BRCA检测，究竟要不要再做一次HRD检测”，或“HRD检测比较贵，该不该多花一份钱”的纠结之中。 患者究竟需不需要进行更多或更复杂的检测？一次检测的价格并不便宜，这些额外花出去的钱真的值吗？ 对此，小汇给各位患者的建议是，大家应该根据患者的癌症类型、分期、预计选择的治疗方案，结合相关临床试验中得到的结果，并综合考虑自身经济承受能力来进行选择。 目前，几款已经获批上市的PARP抑制剂的适应症主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个癌种，换句话说，这几个癌种的患者存在BRCA突变或HRD的概率比较大，接受HRD检测，发现存在HRD阳性、或者得到一些有价值的指导信息的可能性也会大一些。 01 […]

文章来源：张煜医生   在临床工作中，有一些医生因为种种原因，针对结直肠癌术后患者会制定错误的化疗方案（当然，别的肿瘤也会出现类似情况），最常见的情况之一是采用伊立替康辅助化疗。结直肠癌根治术后不能应用伊立替康辅助化疗，因为这么做既不符合伊立替康的说明书，也不符合指南推荐，这是结肠癌治疗的基本原则之一。而有的医生确实糊涂，张冠李戴，把术后标准化疗方案更改为伊立替康的做法，不仅可能导致患者的毒副反应增加，还可能导致死亡率上升。 先从一个真实病例说起：这是一位46岁女性，直肠中段溃疡性中分化腺癌术后T3N1M0，IIIB期，合并脉管癌栓，术后进行了局部的同步放化疗（这点非常好），按照标准化疗方案应当序贯4周期XELOX，而医生给予该患者制定的术后化疗方案是：伊立替康（CPT-11）160mg d1，替加氟1.2g d1-5，预计8周期。   解析：坦率地说，临床工作这么多年我从没见过该方案，这也是该医生自创的方案，采用的伊立替康的剂量也是自创的剂量，因为肠癌中合理的伊立替康剂量是双周的150-180mg/m2开始，也就是一般要用到240mg以上，这总量160mg是一个错误的低剂量。替加氟的疗效差于氟尿嘧啶或者卡培他滨，因此，这种自创的术后辅助化疗方案的疗效明显会劣于标准方案，可能使复发转移率升高，因此不应该这么做。 本文谈的主要是伊立替康，郑重提示：伊立替康不能用于结肠癌根治术后的患者，以下就是通过事实来解释不能用于术后的原因。 首先，在晚期结直肠癌中，伊立替康和奥沙利铂占据着非常重要的地位，目前认为伊立替康和奥沙利铂的疗效在晚期结直肠癌是等同的，疗效都不错，但是，在术后辅助化疗，伊立替康完全不被推荐。请看下列的结肠癌2020年NCCN指南（直肠癌的内容也一样）：                                               其中的CAPEOX指的就是XELOX：奥沙利铂联合卡培他滨，并没有伊立替康，难道是指南忘记把这么好的晚期肠癌有效的药物用在术后的辅助化疗上？不要小看指南的制定者，医生整天研究怎么提高疗效，你想过的任何问题都有医生去考虑并且实践过。 伊立替康联合5-FU方案曾经被用于结肠癌的辅助化疗，以下就是2007年发表的著名的III期随机临床试验CALGB 89803，如下图所示。   试验共入组了1264例患者，证明了加用伊立替康在III期结肠癌术后无效，两者DFS及OS均无显著差异。如下所示： 该试验不仅证明加用伊立替康显著增加了患者的毒副作用（这是显而易见的），并且总体生存期还要略短，死亡率还要略高。下列的左图指的是毒副反应显著升高，右图中的蓝色实线是5-FU（氟尿嘧啶）的生存率，黄色虚线是伊立替康CPT-11联合5-Fu氟尿嘧啶的生存率，可以看出蓝色实线整体靠上，证明生存率略高一点，这里的Events是指死亡，Cpt-11（伊立替康）的死亡人数181例，高于单纯5-Fu组的171例，也就是说，加用伊立替康后反而死亡率升高了。   同样两组无病生存期也基本一致，且加用cpt-11（伊立替康）后复发人数248例，比5-Fu的227例还要多一些，如下所示。   以上是非常权威的临床试验，这就是在NCCN指南和CSCO指南，从来没有推荐伊立替康用于结直肠癌的术后化疗的原因，因为增加毒副作用，不但不能延长生存期，甚至还让生存期缩短了。 前面提到的这位医生制定如此不靠谱的治疗方案的原因不详，据家属说是医生依据NGS基因测序的结果判定伊立替康的疗效优于奥沙利铂，但这又是一个错误的理念，因为NGS基因测序可以用于晚期肿瘤的靶向治疗的判断，但完全不能用于化疗药物的疗效预测，更别说是辅助化疗，目前公认是对化疗药物的预测作用无效。试想，假如在结直肠癌真的可以通过NGS基因测序来选择更好的方案，专业医生怎会不知道， NCCN和中国CSCO这些顶尖专家又怎么会不知道？ 伊立替康的说明书如下图所示。请注意，伊立替康药品说明书从来都是说应该用于晚期大肠癌患者，而不是肠癌术后辅助治疗，我们医院的法务人士曾经反复告诫医生重要的临床用药一定要注意说明书或者至少有证据支持。对这个案例，没有任何一个超说明书或者指南支持这么使用，医生用药毫无依据，可以说是违规用药。   最后，再提一句，结直肠癌术后的辅助化疗的机会非常宝贵，这几乎是唯一可以减少患者复发转移的办法，一定要遵照权威的标准疗法进行。真心希望结直肠癌的治疗越来越规范化，那些错误的治疗越来越少，使得患者的复发转移率尽可能降低。 — END —  

文章来源：环宇达康国际医讯   近10年，癌症基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 然而，作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 史上最难治靶点-KRAS RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑！RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。RAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。 这个家族有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光！ 人类癌症中RAS基因突变的频率和分布 KRAS中的钻石突变“KRAS G12C” 近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 KRAS G12C在各类癌症中的突变频率 近两年，针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破！ 01 疾病控制率80.6%！首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib震撼上市！ 经过了30年的心血，Sotorasib（AMG510）终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。 AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。   2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前两个月上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下，具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！ 这款药物已在多种实体瘤中显示出巨大潜力。 非小细胞肺癌 在2021年2月19日，FDA已对革命性新药AMG510进行了优先审查，用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，预计将于2021年8月16日之前上市。 临床数据显示，携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，客观缓解率（ORR）为37.1％，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6％。中位反应持续时间为10个月。 结直肠癌 在结直肠癌中，大概有40％的患者会出现KRAS突变，当存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性，临床治疗非常困难，预后差。AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。 最新的结直肠癌数据显示，42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1％（3/42）和76.2％（32/42）。目前二期的临床试验正在进行中。 02 疾病控制率高达96%！KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效！ Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。原文链接：KRAS新药MRTX849惊现！疾病控制率高达96%，史上最难治靶点迎来新希望！ 01 非小细胞肺癌-疾病控制率96%！ 丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45％，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30％以上，并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分（PR）或完全缓解（CR）或疾病稳定（SD），疾病控制率高达96％。 下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96％（49/51）观察到临床获益（DCR）。 有70％（16/23）的响应者肿瘤缩小40％以上。 此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例： 一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，肺部病灶缩小67%，脑部病灶消退了！目前仍在接受治疗。 […]

这些不良反应你都了解吗？

如何预防和处理化疗药物外渗？

如何在增强药物疗效的同时，将不良反应降至最低？

值得收藏！

近年来，不断有抗癌新药和新技术上市，给广大病友带来新的希望，PD-1药物、CAR-T疗法、奥希替尼、仑伐替尼、质子重离子、速锋刀等，大家耳熟能详。   不过，除了关注新疗法，把一些上市多年人人用得起的老药，巧妙地排兵布阵，也会有意想不到的疗效。今天，咚咚就给大家盘点一些。   1 精锐尽出，抗癌一击必杀   解放战争中，毛主席曾经豪迈地批示：宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王。面对已节节败退的敌人，有时候就需要精锐尽出、一鼓作气、锁定胜局。   这一点，在癌症诊治过程中，都有相通之处：大多数时候，晚期实体瘤都建议选择市面上最新的药物；而对于器官和体能良好的患者，可以考虑多药联合方案，疗效更好。   近期，国际顶尖肿瘤学杂志《JCO》发表了一项重磅汇总分析，比较了晚期结直肠癌患者使用两药联合和三药联合的疗效。   对于右半结直肠癌患者来说，大家公认的方案是贝伐联合化疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）。通常而言，一般是先双药组合（氟尿嘧啶+奥沙利铂，氟尿嘧啶+伊立替康），这两个方案，任选其一，一个失败了第二个方案替补上去。   但是，也有激进的医生认为：既然这三个药是晚期结直肠癌化疗的主力军，为啥不直接“精锐尽出”，一上来直接就尝试三药联合方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）？   JCO的论文就是为了回答这个问题，到底哪种治疗策略更好？具体的临床设计和结果如下：   临床设计：1697名晚期结直肠癌患者，分成2组：一组851人接受双药联合、依次替补的治疗策略；一组846人接受的是三药联合方案。   临床结果： 生存期方面：中位随访39.9个月，三药联合组中位总生存期28.9个月，而传统双药疗法的生存期只有24.5月，平均延长了4.4个月； 有效率方面：三药联合的有效率64.5%，传统双药为53.6%。不过，三药联合组不良反应更高一些，3-4级中性粒细胞减少、粒细胞缺乏伴发热以及腹泻的发生率明显提高。   所以，对于年轻的、体力体能良好的病友而言，以短期内承受略大一点的副作用为代价，换取更高的临床治愈率（5年生存率），三药联合的方案，还是可以考虑的。   2 剂量降低，疗效反而更好   大家都知道“是药三分毒”，而抗癌药尤其如此。   有时候，降低剂量、改善用药方式，也可以优化疗效。最典型的案例就是ALK靶向药塞瑞替尼，它原本推荐的使用方式是750mg空腹使用，后经大型临床试验验证：450mg随餐服用，疗效更好。   为了探索塞瑞替尼不同剂量与联系的关系，招募了306名晚期ALK肺癌患者，随机分成3组：108人接受450mg随餐服用的治疗安排，87人接受600mg随餐服用的治疗安排，111人接受的是传统的空腹750mg治疗安排。   结果显示：三组的有效率分别是78.1%、72.5%和75.7%，没有本质差异；而疗效维持的中位时间分别是：尚未达到、20.7个月和15.4个月；从生存曲线上看，450mg或600mg随餐服用疗效似乎反而更好，而且相对而言不良反应发生率更低。 3 用药顺序反一反 总生存期延长半年   有时候，改变一下用药顺序，也可以给患者更多获益。   以晚期结直肠癌为例，对于RAS、BRAF野生型的患者来说，西妥昔单抗是一个重要的可选的靶向药。不过，由于早年间，该药价格较昂贵，不少病友会先选择贝伐联合双药化疗（上文已经提到），一线、二线化疗都失败后，后续可选的治疗方案，主要就是：小分子靶向药瑞戈非尼、呋喹替尼，或者大分子单抗西妥昔单抗。   去年一项有趣的研究，对比了到底是先用小分子靶向药，还是先用大分子单抗西妥昔单抗，101名患者，随机分成两组，结果显示：   先用小分子靶向药后用西妥昔单抗的患者，中位总生存期反而更长，从11.6个月延长到了17.4个月，平均延长近半年，死亡风险下降了39%。   类似的理念，在癌症治疗中还有很多，后续咚咚还会持续关注和报道。不过，请大家注意：切勿生搬硬套闭门造车，治疗方案一定需要经过临床验证，有切实可信的数据支撑     参考文献： [1]. IndividualPatient […]

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如何在增加药物疗效的同时，将不良反应降至最低？

2015年秋天，一位来自迈阿密的44岁房产经理人Doron Broman被确诊为胰腺癌而且已经发生肝脏转移。 当得知自己只有几个月的生命后，Broman经过在网上查找的讯息，决定前往位于波士顿的Dana-Farber癌症中心治疗。Dana-Farber的医生推荐了FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）这种最强的化疗药物组合来治疗Broman的胰腺癌。 就这样，Broman从迈阿密到波士顿每两周飞一个来回进行化疗。让所有人惊奇的是，在非常短的时间里，Broman胰腺上的肿瘤以及肝脏上的转移瘤迅速缩小。 连Dana-Farber的医生都觉得是奇迹：“这是一个无与伦比的治疗效果。在几个周期的化疗后，肿瘤几乎完全消失了。这让我们不禁去想他的肿瘤有着什么样的分子改变，能让他对FOLFIRINOX化疗方案如此敏感。” 于是肿瘤专家们开始寻找这个肿瘤DNA代码里不寻常的分子改变或突变，尤其是当某个病人对一种其他人都不甚敏感或完全不敏感的抗癌药物有着超强响应的时候。我们把这类患者称作“特殊响应者”。在精准医疗时代，对“特殊响应者”的肿瘤进行DNA测序或许可以查明哪些特殊的突变使得患者的肿瘤对某些药物异常敏感。 经Broman同意，肿瘤专家们为他的肿瘤活检样本进行了全外显子测序，并且在他肿瘤的DNA中找到了一个在BRCA2基因里的有害突变。当女性遗传获得BRCA2致病突变（即胚系突变），会增加其乳腺癌和卵巢癌的患癌风险。但是，Broman并不是通过遗传得来这个BRCA2基因突变——这个突变只是在他的人生中随机发生在胰腺细胞中的一个随机事件（即体细胞突变）。 BRCA2突变会扰乱了细胞修复DNA损伤的能力，而这个干扰可以导致细胞的自我毁灭。具有BRCA2突变的肿瘤细胞对铂类化疗异常敏感，因为铂类化疗药物正是用来造成细胞DNA损伤从而杀死癌细胞的。而Broman的FOLFIRINOX化疗方案中正好有奥沙利铂，这或许可以解释为什么Broman的肿瘤可以如此成功的被化疗击退。 在经过了13个周期的FOLFIRINOX方案化疗以后，Broman经历了脱发，外周神经感觉异常等铂类化疗的不良反应，除此之外，Broman一切都很好。随后Broman的医生团队决定用奥拉帕利——一种叫做PARP抑制剂，用来阻止DNA损伤修复的靶向药来替换Broman的治疗方案。 医生介绍：“奥拉帕尼已经被批准用于治疗BRCA2胚系突变的卵巢癌。但是目前还没有研究数据来说明奥拉帕尼在BRCA2体细胞突变的肿瘤中能有多好的疗效。” 所以，Broman停止了化疗，开始每天口服奥拉帕利。他自述奥拉帕利对他没有任何不良反应。经过了6个月的奥拉帕利治疗，CT影像和磁共振影像都没有看到肿瘤复发的痕迹，血液中胰腺癌的肿瘤标志物也在正常范围。医生的计划是让Broman一直服用奥拉帕利，只要它能够控制肿瘤，反正副作用很小。 Broman表示：“我感到非常幸运。我的情况比我预想的要好得多。我的头发长回来了，我感觉非常好，我很健康，每天走12英里，一周走6天。我的朋友们都无法相信这是真的。” Broman最近还去了欧洲旅行，还去了他出生的地方以色列。 医生们说，Broman的例子证明了患者可以从精准医学的研究中，通过检测靶向患者肿瘤的分子特征，获得明显受益甚至“完全治愈”。   参考资料： www.dana-farber.org/insight

‍来自NCCN指南的最新消息，NCCN结肠癌化疗指南自2004年以来的最大修改：根据国际辅助化疗持续时间评估协作（IDEA）的最新研究成果，低风险III期结肠癌术后含奥沙利铂方案的辅助化疗时间从6个月缩短至3个月，且疗效不变，副作用大幅度降低。此结果即将发表在国际最权威的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上。 IDEA随机入组了12834名患者，根据医生/患者选择去接受3个月或6个月的化疗。 化疗方案为含有奥沙利铂的FOLFOX方案或CAPEOX方案。这两种目前都是III期结肠癌术后的标准化疗方案。 FOLFOX方案：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶 CAPEOX方案即XELOX方案：奥沙利铂+卡培他滨（希罗达） 根据三年无病生存期这一疗效分析，虽然并没有完全达到统计学上的非劣效要求，但是与会的临床专家们一致认为3个月的化疗方案不比6个月的差。 对于使用奥沙利铂的患者而言，外周神经毒性是患者最为苦恼的副作用，很多患者甚至无法坚持下来6个月的全疗程使用。 这次结果显示，3个月方案比6个月方案显著减少了神经毒性的发生率： FOLFOX：17%（3个月） vs. 48%（6个月）； CAPEOX：15%（3个月） vs. 45%（6个月）。 而3级以上外周神经毒性3个月方案同样明显低于6个月方案： FOLFOX：3%（3个月） vs. 16%（6个月）； CAPEOX：3%（3个月） vs. 9%（6个月）。 NCCN修改后的指南[1,2]： 低风险III期的定义是：病理分型T1-3N1。对于这些患者，推荐CAPEOX化疗3个月，或FOLFOX化疗3到6个月。 高风险III期的定义是：病理分型T4N1-2，和T1-4N2。对于这些患者，推荐使用CAPEOX化疗3到6个月，或FOLFOX化疗6个月。 我们从统计数据[3]以及上图可以看出，卡培他滨加奥沙利铂的CAPEOX 3个月方案比FOLFOX 3个月方案效果更好（三年无病生存率 75.9% vs. 73.6%）。 所以，胃肠肿瘤治疗的国际权威专家，来自乔治城大学医院的John Marshall教授呼吁：医生们，如果你手里有III期肠癌化疗的病人，从现在起就改变治疗方案，卡培他滨加奥沙利铂3个月适用于大多数III期病人，只有少数高风险III期病人（T4N2）考虑用FOLFOX 6个月方案[4]。   参考文献： [1] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 23rd Annual Conference. Presented March 22, 2018. [2] https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf [3] American Society of Clinical […]