巩固治疗

早中期实体瘤，比如肺癌、肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌等，做了根治性的手术，已经把所有肉眼和影像学可见的肿瘤都切干净了，有时候也不是立刻就万事大吉了，因为其中一部分患者后续还会出现复发和转移。 为了尽可能减少和降低肿瘤复发、转移的风险，医学界研发了多种多样的巩固治疗（专业术语叫做，辅助治疗）的手段：化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。 然而，并不是所有的患者都适合接受辅助治疗，也不是所有的辅助治疗手段都有效。 对于绝大多数实体瘤，I期等极早期的患者，手术切除后，整体的治愈率就已经非常高，再加化疗、靶向治疗等药物进行巩固，属于画蛇添足。过度治疗导致抗癌免疫反应受损、机体脏器由于药物副作用受伤害等原因，反而会导致治愈率降低、复发转移率升高。 因此，对于一部分极早期的实体瘤患者，当医生告知你手术后不用接受任何巩固治疗的时候，你应该感到高兴，并谨遵医嘱执行就可以了。非要画蛇添足进行过度治疗，反而是伤害自己。 极早期实体瘤手术切除后不必接受任何辅助治疗，这一点经过多年的科普宣传，已经逐渐被广大病友所接受。 这几年，争议最大的话题是：对于携带特定基因突变（比如EGFR突变、ALK突变、HER2扩增、BRAF突变等）的早中期患者，医生判断需要接受辅助治疗进行巩固，那么这类患者到底是接受化疗巩固、还是靶向药巩固？ 比如一个II期的EGFR突变的肺癌患者，手术后是否可以不接受化疗，而接受EGFR靶向药巩固治疗？ 比如一个HER2扩增的胃癌患者，手术后除了常规化疗，是否需要加上HER2靶向药一起强强联合、进一步降低复发转移风险？ 比如一个BRAF突变的肠癌患者，手术后是否可以接受双靶向甚至三靶向药联合治疗，以达到最大的巩固效果 …… 靶向药用于手术切除后的早中期实体瘤，到底有没有价值，到底该不该用？其实这个问题的答案，金标准只有一个： 手术后任何形式的辅助治疗，到底有没有用，评价指标是看这种治疗到底能不能降低复发转移率、提高治愈率——而且是实打实地降低复发转移，而不是推迟复发转移。 为了更生动形象地说明上述论断，先举一个反例：II-III期淋巴结转移阳性的非小细胞肺癌，手术切除后，EGFR突变的病人，接受易瑞沙、特罗凯等第一代EGFR靶向药进行巩固治疗，相比于化疗到底有没有优势。这个问题，由吴一龙教授主持的ADJUVANT研究给出了清晰的答案（当然，学术界对这个答案的理解，还众说纷纭）。 在这个多中心3期临床试验中，483名符合条件的患者，手术切除后1:1随机分成两组，实验组接受易瑞沙辅助治疗，易瑞沙每天都吃一次，一直吃到疾病进展或者吃满2年后停药；对照组接受传统的4个疗程的双药化疗，中位随访36.5个月。 结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间分别是28.7个月和18.0个月，两组相差10.7个月。 乍一看靶向药巩固治疗这一组明显延长了无疾病进展生存期。但是，再仔细看两组的生存曲线（如下图）： 两条曲线在两年内是明显分开的，也就是说在手术治疗后的前2年左右，吃靶向药这一组相比于打化疗这一组，出现肿瘤复发转移的病人比例明显更少，因此中位数上看吃靶向药这一组有巨大的生存优势。 但是，从手术后3年左右开始，下图中蓝圈内的曲线已经完全交叉在了一起，也就是说，如果随机观察时间拉长到三年以后，两组肿瘤复发转移的病历比例基本就一样了。 手术后前2年，化疗这一组肿瘤复发转移的病人明显更少；而3年以后，两组肿瘤复发转移的病人比例就一样了——这两句话连在一起，其实说明了一个简单的道理： 吃靶向药这一组并没有真正降低复发转移的概率，只是推迟了肿瘤复发转移的时间；一部分原来本应该在手术后2年内就复发转移的病人，推迟到了2年以后3年以内才复发转移。 也就是说张三如果打化疗，本来应该是手术后1年半就复发转移了，结果吃了靶向药，他变成了手术后2年半才出现复发转移，但是本来命中注定就该复发转移的张三，并没有因为吃了2年的靶向药巩固，就逃脱了复发转移的厄运。 如果一款靶向药巩固治疗后，不能真正降低复发转移的概率，而只是推迟了复发转移的发生时间，那么这一款靶向药的辅助治疗，大概率不能真正延长患者的总生存期。 还是拿张三举例子： 张三如果一开始选择打化疗，化疗后1年半就复发转移，复发转移后张三这个时候再用靶向药，管用1年左右，疾病再次出现进展，张三不得不在手术后2年半左右开始思考如何解决靶向药耐药的问题。 反过来，如果张三当初手术后一上来就吃靶向药，吃了2年，停药半年左右就出现了肿瘤复发转移，其实这也说明靶向药耐药，张三同样需要在手术后2年半左右开始思考解决靶向药耐药的问题。 说白了，对于张三而言，靶向药要么是在手术切除后就开始吃，而且一吃吃两年，结果依然面临靶向药耐药的挑战；要么一开始先打化疗，等肿瘤复发转移以后，依然有机会吃靶向药，这时候靶向药只要吃1年左右。 这两种方式，总的生存期是一样的，如果把靶向药看成馒头，把辅助治疗阶段用靶向药看成是中午吃馒头，把肿瘤复发转移以后再用靶向药看成是晚饭吃馒头——那么，只要馒头还是同一个馒头，不管是中午吃馒头，还是晚上吃馒头，最终吃到肚子里的功效是一样的。体现在肿瘤病人身上，就是总生存期是一样的。   果不其然，今年6月份正式公布的总生存曲线如下图：两组完全没有任何差异。   当然，也有正面的例子。 比如HER2扩增乳腺癌患者、BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，手术后高危的患者，接受积极的靶向药（联合化疗，或者单药）巩固治疗，可以显著地降低肿瘤复发转移的风险、大幅度延长总生存期。 比如著名的HERA研究，入组的是HER2扩增阳性的早期乳腺癌患者，5102名患者，1:1:1随机分组，一组接受单纯放化疗进行手术后的巩固治疗，一组除了放化疗外还额外接受为期1年的赫赛汀靶向药进行巩固，另外还有一组除了放化疗外还额外接受为期2年的赫赛汀靶向药进行巩固。随访11年后，最终的总生存数据在2017年揭晓： 3组的十年生存率分别是63%、69%和69%——相比于单纯的放化疗巩固治疗，赫赛汀的加入，明显提高了这部分早期乳腺癌患者的10年生存率，平均提高了六个百分点，靶向药巩固1年和2年，效果是类似的。 与此同时，是药三分毒，赫赛汀辅助治疗2年，有7.3%的患者出现心脏毒性；辅助治疗1年，只有4.4%的患者出现心脏毒性。 因此，HER2阳性早期乳腺癌手术和标准的放化疗辅助治疗后，安排为期1年的赫赛汀辅助靶向治疗，是目前绝大多数国家的标准治疗。 综上所述，手术后有特定驱动基因突变的实体瘤患者，是否需要接受靶向药巩固治疗，评价的金标准，是看靶向药是否真正降低了复发转移率、提高了治愈率、延长了总生存期；单纯推迟复发转移的时间、延长无疾病进展生存时间，是远远不够的。 参考文献： [1]. Gefitinibversus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA(N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, […]

抗血管生成，是二三十个已经上市、几十个尚在研发的肿瘤靶向药，共同的作用机理：通过阻断给癌细胞供应养分的肿瘤血管，从而扼杀癌细胞，这是一个古老而简单的抗癌理念。 截至目前，抗血管生成药物主要分成两大类： ● 第一类是大分子单抗，作用靶点唯一，需要静脉注射给药（比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗等）； ● 第二类是小分子抑制剂，作用靶点多样，一般是口服给药（比如：索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德替尼、阿帕替尼、索凡替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、尼拉尼布、西地尼布、安罗替尼等）。 几乎绝大多数晚期实体瘤患者，在疾病诊治的某个阶段，会被医生推荐使用其中某一个药物，不管是单药使用，还是与其他类型的药物联合使用。 虽然这类药物已经上市多年且应用广泛，但不少病友甚至包括一部分基层医院的医生，对这类药物的使用，仍然存在不少误区。本文就给大家揭露关于抗血管生成类靶向药的3大真相。 1 使用抗血管生成类药物 无需基因检测   虽然，这也是一类靶向药，但是和EGFR抑制剂、ALK抑制剂等特异性的酪氨酸酶抑制剂不同： 截止目前，并不存在某个基因、某个蛋白、某个指标，与抗血管生成类靶向药的疗效紧密相关；因此，单纯为了判断病人是否适合接受抗血管生成类药物，以及到底优选哪个抗血管生成药物，而进行昂贵的基因检测，纯属骗局。 那么，病友就要反问了，不进行基因检测，我们怎么知道自己是否适合接受这类药物，而且这类药物有二三十个之多，到底怎么选呢？答案很简单：依据临床试验结果、参考药品说明书。 比如，截至目前，安罗替尼根据大规模临床试验的结果，获得的适应症是晚期肺癌的三线治疗，也就是至少两套方案的化疗失败以后，病人就可以尝试安罗替尼治疗。 与此相反的是，呋喹替尼、阿帕替尼等其他同类药物，截至目前，尚未在临床试验中证实用于晚期肺癌三线治疗的确切疗效，那么呋喹替尼和阿帕替尼，严格讲就不能用于晚期肺癌的三线治疗。 此外，这些药物的说明书上也写的很明确：安罗替尼的适用人群是晚期肺癌三线治疗，阿帕替尼适用人群是晚期胃癌的三线治疗，呋喹替尼的适用人群是晚期结直肠癌的三线治疗。药品说明书是国家药监局基于大规模临床试验数据批准的官方的、正式的使用指南，照着做就行了。 2 抗血管生成药物治疗癌症有效 那不吃饭、少吃肉也能抗癌么？ 一部分科普文章，为了将抗血管生成药物的抗癌机理，解释的通俗易懂一些，经常用的一个比喻是“饿死癌细胞”。 的确，抗血管生成药物，通过阻断给癌细胞供应养分的肿瘤新生血管，从而诱导癌细胞死亡，从某种意义上讲，的确是“饿死了癌细胞”。但是这是从微观和分子层面上讲的，并不是鼓励病友通过不吃饭、少吃饭、不吃肉、少吃肉等方式，企图从宏观上“饿死癌细胞”——这么做，不仅不能饿死癌细胞，还会导致病友面黄肌瘦、营养不良、恶液质，反而加速肿瘤的进展。 对于肿瘤病友而言，医学界绝大多数专家认可还是要均衡膳食、少量多餐，同时在条件允许的前提下，积极补充高能量、高蛋白的食品，“吃饱了，才有力气抗癌”。 当然，咚咚不鼓励病友去购买和使用任何保健品、任何食疗产品。事实上，家常便饭、营养均衡、少量多餐，就已经很好。 市面上售卖的各类保健品，不管来自哪个国家，不管标榜的是什么成分，几乎可以肯定的是，其中不含任何真正有利于抗癌的东西——如果有，为啥不开发成正式的抗癌药，从而年入成千上百亿呢，甚至还拿个诺贝尔奖呢？ 3 截止目前，不推荐将抗血管生成药物 用作根治性治疗后的巩固治疗 在临床工作中，我们偶尔遇到部分病友，将抗血管生成的靶向药，用作手术切除或者根治性放化疗后的巩固治疗，这也是没有科学依据的，是不可取的错误用药。 从机理上讲，手术切除后，病人身体里已经不存在肉眼可见的、体积相对较大的、结构成熟的肿瘤组织了，剩下的最多是散落在各个隐秘的角落里的“游兵散勇”，这些零散的癌细胞并没有纠集在一起、形成真正意义上的肿瘤血管，那么使用抗血管生成药物的意义何在呢？肿瘤血管都不明显甚至不存在，抗个啥子呢？靶子都不在，即使是神枪手，也得不了及格分。 此外，近年来国内外开展的众多大型临床试验，探索将抗血管生成类靶向药用作手术等根治性手段治疗后的患者的巩固治疗，无一例外，均以失败告终。 以肾癌为例，截止目前，已经有4个大型国际多中心三期临床试验，每个临床试验都入组了一两千名患者，实验组在手术后接受抗血管生成类靶向药巩固治疗。 研究者尝试过帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼等多种药物，对照组手术后不接受靶向药巩固治疗，结果无一例外：抗血管生成靶向药巩固治疗，增加了不良反应，却不能延长患者的生存期。 下图是有1538名患者参与的，帕唑帕尼用于肾癌术后巩固治疗的临床试验，两组生存曲线交叉在了一起，没有分开。 参考文献： [1]. RandomizedPhase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy inPatients With Localized or Locally Advanced Renal Cell […]

据估算约有1/4的非小细胞肺癌患者在初诊时已处于III期，然而在过去的30年中，除了放化疗以外医学界并没有主要的治疗进展。传统上来说对于这些局部晚期，手术不可切除的III期非小细胞肺癌患者，做完放化疗之后再次出现疾病进展，医生唯一能做的只有巩固治疗，可不幸的是并没有数据显示这样的治疗可以使患者获益。这样残酷的现实使得医学工作者们将注意力转移到近来获得广泛成功的免疫治疗上。 这项名为PACIFIC的III期临床研究为这些手术不可切除的局部晚期放化疗后疾病不进展的非小细胞肺癌患者打开了新的希望之门，因为传统上讲，疾病治疗后未出现进展的患者是极难有机会被纳入临床试验的。 这项临床试验旨在研究PD-L1单抗durvalumab作为至少接受2周期含铂类化放疗后疾病不进展的III期非小细胞肺癌的巩固治疗的有效性和安全性。 713名患者被随机分组后，其中473名接受durvalumab 10mg/kg 2周一次共12个月的治疗；236名患者接受安慰剂治疗。患者于化放疗后1-42天之内开始试验治疗。 中位无疾病进展生存期为durvalumab 16.8个月vs. 安慰剂5.6个月。也就是说durvalumab将化放疗后的中位无疾病进展时间提高了3倍之多！ 使用durvalumab的患者有55.9%的人在12个月内无疾病进展，有44.2%的人在18个月内无疾病进展；而安慰剂组则分别是35.3%和27.0%。 中位死亡时间或出现远端转移的时间在durvalumab治疗组为23.2个月，而安慰剂组则是14.6个月。 durvalumab的总有效率为28.4%，完全缓解率为1.4%；而化放疗之后不接受其他治疗只用安慰剂的总有效率为16%，完全缓解率为0.5%（因此可以认为是化放疗的总有效率和完全缓解率）。 需要指出的是，这个试验的人群平均年龄为64岁，而且绝大部分有吸烟史或目前仍在吸烟。 3-4级不良反应发生率为durvalumab 29.9% vs. 安慰剂26.1%。腹泻，肺炎，皮疹和瘙痒是最长出现的不良反应。但在这些接受了放化疗后40天之内就开始免疫治疗的患者中，最引起研究者担心的不良反应是放射性肺炎6.3% vs. 4.3% 和感染性肺炎 1.1% vs. 1.3%。从数据可以看出，durvalumab治疗并没有显著增加两种肺炎的发生率。 基于以上临床试验结果，FDA于18年2月份批准了durvalumab（Imfinzi）用于治疗局部晚期不可切除的，且化放疗后无疾病进展的III期非小细胞肺癌。需要特别指出的是，以上数据与PD-L1的基线表达水平无关。也就是说不论PD-L1在化放疗前的表达水平如何，此类患者均可以从durvalumab治疗中获益。   参考文献： [1]Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer, Antonia SJ, et al. NEJM, 2017 Nov 16; 377(20) [2]PACIFIC ClinicalTrials.gov NCT02125461.

对于转移性结肠癌患者，贝伐珠单抗+FOLFIRI方案化疗（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）为一线治疗方案。 然而学术界始终存在争议：当贝伐珠+FOLFIRI化疗周期结束后，应该继续贝伐珠单抗维持治疗还是只做观察直到肿瘤进展后再次化疗？ 一项名为PEODIGE 9的大型III期随机对照临床试验给出了答案。 该试验纳入了从2010年3月到2013年7月入组的491名结肠癌转移的患者。这些患者的中位年龄为64.6岁（27岁-89岁），64%为男性患者，93%的患者体力状态评分0-1，44%的患者是原发肿瘤无法切除的患者。 体能评分0分即无症状且体力完全正常，1分即有症状但能自由走动从事家务即办公室工作   分组情况：   A组为贝伐珠维持组，即患者接受贝伐珠+FOLFIRI化疗方案每2周一次共12次。12次化疗结束后该组患者继续贝伐珠每2周一次维持治疗。 B组患者为观察组，即患者接受同样的贝伐珠+FOLFIRI化疗方案每2周一次共12次之后，不使用任何治疗而只是持续观察。 当疾病进展后，贝伐珠+FOLFIRI化疗会再次使用8次，之后进入下一个化疗空窗期，在此期同样是A组患者继续贝伐珠维持治疗而B组患者继续无治疗观察，以此循环。   试验结果：   有85名约17%的患者在化疗中出现肿瘤进展。 261名（53%）患者完成了至少1个全周期化疗；107名（22%）患者完成了两个全周期化疗；52名（10%）患者完成了3次或更多的全周期化疗。 第一周期12次，第二周期8次，以后都是每周期8次。 3-4级不良反应发生率：A组80% vs. B组79%。 中位无进展生存时间：A组9.2个月 vs. B组8.9个月。 中位总生存时间：A组21.7个月 vs. B组22个月。 两组的数据基本差别不大，中位肿瘤控制时间也均为15个月。另外，性别因素（女性），不可切除的原发肿瘤这几个因素与较短的肿瘤控制时间相关。 对于那些疾病进展后又使用了至少1个周期治疗的患者（这里定义为PP人群），第一次空窗期均为4.3个月，也就是说这类人群在第一次治疗结束后平均4.3个月后出现了肿瘤进展，而后这些病人又进行了第二次治疗，第三次治疗以此类推。 这群患者的中位肿瘤控制时间为A组17.8个月vs. B组23.3个月（然而这里并没有显示统计学上的差异，即B组在统计学角度上并没有显著提高肿瘤控制时间）。另外，他们的中位无进展生存时间为A组9.9个月vs. B组9.5个月，中位总生存时间为A组27.6个月vs. B组28.5个月。   结论：   贝伐珠单抗在联合含有伊立替康化疗之后继续维持治疗并不能提高肿瘤控制时间，也不能延长化疗空窗期即退后肿瘤进展的时间，对于无进展生存期和总生存期也没有帮助。   参考文献： [1]Bevacizumab Maintenance Versus No Maintenance During Chemotherapy-Free Intervals in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III […]

  PD-1抑制剂，一旦起效，到底要用多久，一直是学术界和病友们，十分、非常、急切关心的问题。学术界关心这个问题，主要是为了探究免疫治疗的持久性、抗癌免疫反应记忆性、免疫治疗耐药和肿瘤异质性等理论问题；病友关心这个问题，主要是切身利益，一个月几万块的花销、捉摸不定的副作用以及药物用的时间太长万一导致耐药的担心，都是实实在在的顾虑。 上周，JCO杂志发表了一篇重磅研究论文，初步回答了部分答案。这是一项对PD-1抗体K药最早的一项超大规模临床试验的二次分析。PD-1抗体K药，当年为了尽快上市，“剑走偏锋”，完全不走寻常路，安排了一‍个超过一千人的I期临床试验，入组了各种各样的晚期肿瘤病人（一般I期临床试验也就二三十人，II期临床试验不过百余人左右，III期临床试验一般不过几百人）。这个超级大型的I期临床试验，边做边调整，试验方案修改过好几回（当然每一次都要重新获得有关部门专家组和伦理委员会的同意）。最终入组的病人中，包括655名晚期恶性黑色素瘤患者，在后期的临床试验中，有过这样一个条款：接受K药治疗时间超过半年，肿瘤已经达到完全消失（CR）状态，达到CR后至少又接受过2次K药巩固治疗的病友，可以自愿选择停药。 这篇论文就重点随访和研究了那些达到CR的病友，研究了那些选择或者未选择停药的病友的临床结局。非常有意思。 655人接受K药治疗，经过中位43个月的长期随访，一共有105人获得了CR这样的神效，占比16%——PD-1抗体单独使用，就可以让16%的晚期恶性黑色素瘤患者，肿瘤完全消失，这实在是辉煌的战绩。不过，PD-1抑制剂起效是慢的，表现在：PD-1抗体中位起效（达到肿瘤缩小超过30%的程度）的时间为3个月，而到达CR的中位时间是12个月——也就是说，并不是用了PD-1抗体几天，几周就能让肿瘤完全消失的，这批患者平均花了1年才让肿瘤完全消失！ ‍ 105名患者实现了CR，随访三四年后，截止目前依然有92名患者维持CR，占比87.6%，很高的比例！105名患者中，截至目前已经有91名患者停止使用PD-1‍抗体，也就是说绝大多数患者都已经停药；其中，有67名勇士，停止PD-1抗体后，接受了定期观察，不再接受其他任何抗癌药物治疗！经过了两三年时间，我们来说说这67位勇士，目前战况如何： 1：首先，振奋人心的消息是，依然有61位战友，目前依然保持CR，占比91%——PD-1抗体起效，并实现CR后，巩固两针后停药，不再接受任何抗癌治疗，绝大多数患者可以超长期保持疗效！ ‍ 2：有2名病友遗憾离世，但是都和肿瘤无关：1人是心脏病发作去世、1人是由于其他疾病穿刺意外去世——“天干物燥，小心火烛”，人活着风险无处不在，没了肿瘤也要当心其他问题。 3：有4位病友已经出现了疾病复发，分别在停药5.6个月、8.5个月、22.8个月和37.3个月后出现的疾病复发。这4人中，有3人再次接受了K药治疗。这3人中：第一位再次接受K药治疗4个月后，疾病再次进展，但是截至目前依然健在；第二位再次接受K药治疗后，再次起效，目前疗效已经维持了15个月；第三位再次接受K药治疗的病友用药9个月后，疾病再次进展，并最终去世——这几位病友的故事告诉我们，CR后停药，万一发生疾病复发，可以考虑再次使用PD-1抑制剂，不过要当心其中的耐药成分，要多想想其他路子。 全部655位病友，各自的治疗结果图如下，欢迎学有余力的病友仔细琢磨：   参考文献： [1]Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017. 75.6270 [2]Robert C, Long GV, Schachter J, et al: Longterm outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)- naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who […]

马上就要圣诞节了，欧美人民一年一度最大的节日就要来临了。仿佛是为了给肿瘤病友们带去最实用、最贴心的节日大礼，美国药品监督管理局（FDA）最近一周一连批准了数个新药、新适应症。 前天，美国FDA批准卡博替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗，咚咚肿瘤科已经做了报道：卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗 昨天，美国FDA一天批准了两个新药用于手术后癌症患者的辅助治疗，目的是大幅度降低复发和转移的风险。这两个药，分别是免疫治疗药物PD-1抗体、以及靶向药帕妥珠单抗。   PD-1抗体O药获批用于手术完全切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤   合并淋巴结转移或者本身就是四期的恶性黑色素瘤患者，一部分依然有手术机会，但是这类患者即使手术做到非常干净，肉眼已经看不见肿瘤组织，但是依然很快就会复发和转移，因此寻找合适的术后巩固治疗手段，是一直以来学术界努力的方向。 目前，CTLA-4抗体伊匹木单抗已经被批准用于这类病人，相比于安慰剂可以降低20%-30%的复发风险，大幅度延长生存期。这一次，美国FDA批准PD-1抗体用于这类病人，依据是一个大型三期临床试验CheckMate-238。 一共入组了906名手术彻底切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤患者，一组接受伊匹木治疗，一组接受O药治疗。平均随访了1年半时间。1年的无疾病复发率，PD-1组是70.5%，而伊匹木组是60.8%；此外，相比于伊匹木单抗，PD-1抗体降低了27%的远处转移风险。 亚组分析显示，不管是局部晚期患者还是晚期患者，不管是PD-L1阳性还是PD-L1阴性患者，不管是BRAF突变阳性还是阴性患者，PD-1抗体预防复发转移的能力都强于CTLA-4抗体——相比于伊匹木单抗，PD-1抗体可以将复发、转移和死亡的比例，足足下降至少十个百分点。 此外，PD-1抗体的副作用，相比于伊匹木也大幅度降低。3-4级不良反应的发生率，伊匹木组是45.9%，而PD-1组只有14.4%，只有前者的1/3。 因此，美‍国FDA的这次批准，众望所归，毫无争议。   帕妥珠单抗获批用于HER2阳性、高危的乳腺癌手术后辅助治疗   HER2扩增的乳腺癌，大约占所有乳腺癌患者的20%；目前已经上市的单抗，主要有赫赛汀和帕妥珠单抗。对于手术切干净的HER2阳性的、复发风险高的乳腺癌患者，目前常规的安排是术后化疗（比如AC-T方案）、赫赛汀靶向治疗、酌情放疗、来那替尼巩固治疗。 这一次，美国FDA批准将帕妥珠单抗也加入到手术后的辅助治疗中。赫赛汀+化疗，升级成了帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，依据是一个三期临床试验APHINITY研究。 这个三期临床试‍验，入组了4804名患者，均为手术切干净的T1-T3的早期乳腺癌患者，1：1分组，一组接受常规的赫赛汀+化疗，一组接受帕妥珠+赫赛汀+化疗。63%的患者淋巴结转移阳性，36%的患者激素受体阴性。 淋巴结转移阳性的患者‍中，帕妥珠单抗的加入，可以将3年的无疾病复发率从90.2%提高到了92.0%；4年的无疾病复发率从86.7%提高了89.9%。复发的风险，降低了23%！ 此外，帕妥珠单抗的加入，并未明显增加副作用的发生率；尤其是心脏毒性，并未增加。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-nivolumab-for-melanoma [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-pertuzumab-regimen-for-her2-breast-cancer

  2017年，肿瘤免疫治疗的三大突破，就是：PD-1抑制剂联合治疗更显神通、PD-1抑制剂进入辅助治疗、美国批准两个CAR-T疗法上市。 这里，重点谈一谈PD-1抑制剂进入辅助治疗。这方面，我们今年已经写了不少科普文章，比较重要的、建议新老病友反复重读的有如下2篇： PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼 免疫联合治疗：高危患者3年75%不复发 这两篇文章，重点阐述了PD-L1抗体用于根治性同步放化疗后的巩固治疗，以及PD-1抗体单独或者联合CTLA-4抗体用于恶性黑色素瘤患者的辅助治疗。 肿瘤免疫治疗，是调动身体自己的免疫系统，去积极抗癌。因此，在身体条件比较好、身体内肿瘤比较小、刚刚经历过传统治疗（手术、放疗、化疗等）释放了抗原后，进行肿瘤免疫治疗，是理论预测的最佳时机。2017年，上述的几大重磅研究，都证实了该理论的正确性。因此，在不少对免疫治疗相对敏感、发病率较高且缺乏有效手段预防复发的癌症中，PD-1抑制剂单独使用或者PD-1抑制剂联合治疗，正称为各大药企以及学术界寄予厚望的、根治性治疗后的绝佳的辅助和巩固治疗手段。截止目前，全球共有几十项类似的临床试验，正在世界各地同步展开，估计要招募几千名志愿者。 今天，推荐几个最有趣、最有价值的、正在招募志愿者的相关临床试验：   1：PD-1抗体K药用于非小细胞肺癌术后巩固治疗 2015年11月6号，默沙东公司就启动了PD-1抗体K药用于非小细胞肺癌术后的巩固治疗。这是一个三期临床试验，预计要招募1380名患者，分成两组，一组在手术后接受常规的辅助治疗（放化疗等），另一组在手术后接受常规的辅助治疗后再用K药巩固1年。 ‍ 这项重要的三期临床试验，在欧美以及日韩等多个国家的26家医院开展，预计到2021会公布初步的数据。 具体情况详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02504372?term=PD-1++adjuvant&recrs=a&cond=cancer&rank=2&show_locs=Y#locn 由于PD-L1抗体用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，已经大获全胜，业内对这项PD-1抗体用于根治性手术以后的非小细胞肺癌的巩固治疗，寄予厚望。当然，也有一小部分专家，担心入组的病人有的实在是病情太早期，本身的生存期就很长、复发率就很低，PD-1抗体在手术、辅助化疗、辅助放疗以后再加上去，可能“锦上添花”的程度有限。 到底，会不会成功，让我们拭目以待。   2：PD-1抗体K药用于中危、高危的肾癌患者术后的辅助治疗 索坦用于中危、高危的肾癌患者，手术后的巩固治疗，相比于安慰剂大幅度延长了无疾病复发生存时间，目前已经被美国FDA批准上市（但是，由于并未看到总生存期延长的数据，以及索坦众所周知的副作用，专家委员会再讨论要不要批准索坦用于这种情况的病人，当时是6票赞成，6票反对，批准上市的决定是由官员决定的）。 在晚期肾癌的治疗中，PD-1抗体在疗效和副作用方面，都可以媲美甚至超于常规的靶向药。业内专家都期待换PD-1抗体上去作为中高危肾癌患者术后的辅助治疗。 因此，今年6月，默沙东公司启动了这项三期临床试验，预计招募950名患者，肾癌手术后，一组接受K药辅助治疗1年，一组接受安慰剂治疗，比较生存期。预计最终的结果要等到2022年公布，目前正在欧美、日韩以及中国台湾等多个国家和地区的121家医院招募志愿者。 具体情况详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03142334?term=PD-1++adjuvant&recrs=a&cond=cancer&rank=19&show_locs=Y#locn   更多类似临床试验的详细信息，欢迎咨询咚咚肿瘤科医学部，以及咚咚肿瘤科重磅推出的“肿瘤临床实验（全球）精准评估和推介服务”。

现代社会，有一种肿瘤发病率最高，不是肺癌，也不是肠癌，而是——懒癌！很多人都是拖延症晚期！ 反应在肿瘤治疗的过程中，就是部分病友思虑过重，瞻前顾后；以及对主管医生不信任，看病像逛商城，货比三家。但是，肿瘤治疗的诸多环节是存在最佳时间窗的，“过了这村没有这个店“。比如，早中期患者术后的巩固治疗，在绝大多数时候，都鼓励在术后3个月内必须要启动了，否则就失去了意义。 近期，韩国的一项大型回顾性研究，甚至计算出了更精确的时间表。研究者入组了194名病理证实是局部晚期卵巢癌患者，均接受过术前的新辅助化疗，然后接受了手术治疗，术后在不同时间段内接受了术后的辅助化疗。 入组的患者均为局部晚期或者可转化的IV期患者，平均年龄为57岁，91.8%的患者都是浆液性卵巢癌患者，42.3%的患者在新辅助化疗后接受了根治性手术，化疗的方案主要是铂类为主的方案，最常见的是卡铂+紫杉醇，中位的化疗疗程数为8个疗程。 所有患者可以分成两组： 一组患者从新辅助化疗结束到辅助化疗开始（中间保留手术以及术后康复期）的时间，不超过7周； 另外一组从新辅助化疗结束到辅助化疗开始的时间，超过了7周。 两组在年龄、BMI、残余肿瘤大小、并‍发症情况以及化疗方案选择、中位的化疗疗程数等方面，均无统计学差异，结果两组的无疾病进展生存期和总生存期差异明显。后一组相比于前一组，总生存期缩短了2.03倍！ 之所以会有如此巨大的差异，或许和肿瘤本身的生长规律有关。在新辅助化疗和手术治疗结束的一段时间里，虽然不可见，但是体内依然残留一定数量的癌细胞。这部分癌细胞生长繁殖是需要一定时间的，在一定时间内，这部分癌细胞是不成气候的，还属于游兵散勇，还属于比较容易击溃的小股敌人。但过了一定的临界值，这部分残余的肿瘤已经长大了一定的势力，开始拉帮结派、甚至卷土重来了，这时候要对付它们，就比较困难了。 当然，病人在接受手术等治疗后，身体需要一定时间的恢复。我们也不提倡病人今天开刀，明天就放疗、化疗等巩固治疗加上去，毕竟这也是明显不明智的。身体虚弱的情况下，再加上放化疗，无疑是雪上加霜，对病人以及病情都是不利的。 这个研究的意义，就是告诉我们，假如病人的身体基本恢复，已经可以耐受后续治疗的时候，千万不要拖拖拉拉、犹豫不决。效率就是金钱，时间就是生命！   参考文献： http://www.onclive.com/web-exclusives/time-between-neoadjuvant-and-adjuvant-chemo-impacts-os-in-ovarian-cancer