一个朋友的父亲患有肺癌，手术后服用K药（免疫治疗PD–1药物），效果很稳定，病情也没有继续发展。后来因为感冒，自行服用了抗生素，不到2个月就出现病情进展。 这个事件警示我们，对待抗生素时，一定要慎重再慎重！ 中国被称为“抗生素大国”，以滥用抗生素“威震四海”。我们从小到大但凡身体有任何不舒服，都会听到家长或者家人关切的问候：“吃点消炎药，马上就好了”“这样不行，赶紧去打个点滴吧”…… 在这样的环境下成长的我们，对“消炎药”有着谜之依赖，以至于到现在，打喷嚏或流鼻涕的时候还会收到身边的朋友好心递过来的一片头孢或者阿莫西林。 接下来，小编带你了解肿瘤病人在治疗过程中如何对待抗生素。 什么是抗生素？ 抗生素是一种对细菌具有活性抵抗的物质，是对抗细菌感染的最重要的药物。它被广泛用于治疗和预防细菌感染，主要是针对“细菌有而人（或其他动植物）没有”的机制进行杀伤。值得强调的是抗生素对普通感冒或者流感等病毒无效，抑制病毒的药物是抗病毒药，而非抗生素。而细菌也分为很多种，特定的药物对特定种类的细菌效果好。 抗生素的5大类及代表药物有： 一、𝛃内酰胺类（最常见）：青霉素类（包括阿莫西 林）和头孢菌素类等 二、氨基糖苷类：庆大霉素、卡那霉素等 三、大环内酯类：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等 四、喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星等 五、其他：四环素类、林可霉素类、抗厌氧菌类（甲硝唑）等 （我国法律规定，抗生素是处方药，需要有执业资格的医生开具处方才能使用。这首先就是为了保护人民健康，避免错误用药。） 滥用很危险⚠️ 对健康人来讲，抗生素的滥用可能会导致这些危害：毒副作用、过敏反应、二重感染、严重耐药、正常菌群紊乱等，增加个人和社会的负担。 对癌症病人来说，抗生素更不能随便使用。在使用之前必须有医生的指导，并遵医嘱按时按量服用，切不可自行增减药量，或与别的药物随意搭配服用。 抗生素影响免疫治疗疗效 最新的一项关于抗生素和免疫治疗的研究就提示了，使用抗生素会影响接受免疫治疗的病人的治疗效果。 这项研究对196位癌症病人进行了前瞻性调查，目的是观察常规临床治疗中， 在病人进行免疫治疗之前或同时使用广谱抗生素对其总生存期的影响。研究覆盖了多种类型的肿瘤，年龄中位数为68岁。 研究结果表明，所有接受免疫治疗的病人的中位总生存期为14.6个月，其中在免疫治疗之前的30天之内没有进行广谱抗生素治疗的病人的中位总生存期长达26个月。 更令人惊讶的结果是，有一部分病人在免疫治疗期间接受了广谱抗生素治疗，他们的中位总生存期只有2个月。而且，无论是哪种类型的癌症、无论哪种类型抗生素的使用，都会缩短免疫治疗病人的总生存期。 关于其中的机制虽然还没完全明确，但是导致治疗疗效变差的原因与抗生素导致肠道微生物减少密切相关。 抗生素增加结肠癌风险 另一项有关抗生素的研究表明，抗生素的使用与结肠癌发生风险增加有关，可能是因为抗生素破坏了肠道细菌的平衡，使各个菌群水平差异变大导致了肠道的癌变。 我们需要知道，普通人身上的细菌、病毒和其他微生物数量是超过自身细胞数量的，其中绝大部分无害，而且广泛参与到人体代谢中，很多都对健康有益。随意使用抗生素，特别是广谱抗生素，会破坏人体正常的微生物分布，不利于健康，也不利于治病。 你以为的“消炎药”是什么？ […]
如果评选近100年来医学领域的重大成功，抗生素绝对有一席之地。自诞生以来，各种抗生素就是人们对抗细菌感染的法宝，也为二战后平均寿命的增长做出了很大贡献。 但是随着抗生素的普及，又产生了一个新的问题——多重耐药菌，也被人们称为“超级细菌”。 每年都有不少“超级细菌”导致严重感染甚至死亡的案例发生。特别是一些免疫力较弱，本身就需要预防性使用抗生素的人，更易发生耐药菌的感染。好在最近科学家们找到了耐药菌的一个命门。 近日，埃默里大学医学院通过粪菌移植成功清除了肾移植患者体内的耐药菌[1]。完成FMT治疗的9名肾移植患者中有8人多重耐药菌（MDRO）培养成阴性。而且相比未接受FMT治疗的类似患者，接受FMT治疗的患者复发MDRO感染也更晚。 关于肠道菌，咚咚已经介绍过不少了，它可以增强免疫治疗效果，预防化疗后的腹泻，在癌症治疗中起了不小的作用。但其实肠道菌也不都是“好人”，很大一部分肠道菌属于机会致病菌，平时可以为人体健康添砖加瓦，但抵抗力弱时也能感染人体，造成疾病。 像癌症治疗中的化疗、器官移植后的抗排异治疗，都会削弱人体免疫力，给机会致病菌以机会，这时往往就需要预防性应用抗生素，来避免机会致病菌造成的感染。但长期使用抗生素又会让患者体内的机会致病菌产生耐药性，万一还是发生了感染会更加难以处理。 不过细菌产生耐药性也是有代价的，在没有相应抗生素的环境中，耐药菌其实竞争不过没有耐药性的细菌。换句话说，我们可以用没有耐药性的细菌去竞争性清除免疫抑制患者体内的耐药菌，比如粪菌移植。 本次研究一共纳入了11名肾移植患者。他们都曾出现过MDRO感染，并在感染后经粪便培养证实肠道内仍有MDRO定植。他们感染的MDRO包括耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL，对多种头孢菌素、青霉素、单环类抗生素耐药）、耐万古霉素肠球菌（VRE）和多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）。 在研究中，有5名患者在开始FMT前预先观察了36天，所有这5名患者体内的MRDO均保持存在，无一人清除。 之后，10名患者接受了第一轮FMT治疗： 36天后，其中6人体内的MRDO转阴。MRDO未转阴的4位患者中，除1人受疫情影响退出外，其余3位又接受了第二轮FMT治疗，36天后其中2人体内MRDO转阴。 进一步的分析也证实，他们体内的耐药菌被同种的非耐药菌所取代。治疗过程中也没有发生FMT相关的严重不良反应。 也就是说9名按计划完成治疗的患者中，8人体内的MRDO都通过FMT成功清除。而且相比埃默里大学医院PREMIX肾移植队列中的类似患者，研究中接受FMT治疗的患者MRDO感染复发的时间也被明显推迟。 接受FMT治疗的患者，MDRO感染被推迟 在抗生素使用日益广泛的今天，耐药菌定植和感染的增多一直被认为是一个不可避免的问题。而通过FMT清除耐药菌，或许还能成为解决这一问题的突破口。 参考文献： [1]. Woodworth M H, Conrad R E, Haldopoulos M, et al. Fecal microbiota transplantation promotes reduction of antimicrobial resistance by strain replacement[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(720): eabo2750.
有人问，新冠来袭，我们最应该担心的问题是什么？ 答案可以是重症肺炎，也可以是病毒变异，但最让我们担心的，是新冠病毒带来的盲目医疗挤兑。 果不其然，面对这场新冠风波，盲目囤药、用药的乱象让人猝不及防，囤药行为以我们无法理解的速度出现了“人传人”现象，令人瞠目结舌。 从所谓的“特效药”连花清瘟胶囊，到退烧的布洛芬，再到令人啼笑皆非的蒙脱石，最后到救命药物辉瑞的Paxlovid以及免疫球蛋白（丙球蛋白）。 在这其中，绝大多数囤的药物都属于交了智商税。 以最令人无法理解的蒙脱石举例，据网友考证，抢药的源头最初来源于一位打印机修理员发的朋友圈。 而作为多克隆抗体的免疫球蛋白（丙球蛋白）同样不具有特异性，它不针对某一种特殊的病毒——如新冠病毒而产生作用。 但上述两种药物，如今在药店中早已脱销，药物贩子们开出了数倍的天价。 那么，究竟什么才是新冠感染的特效药？今天我们就来做个简单的盘点：得了新冠，真正有效的是这些药物。 01 奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid） Paxlovid是目前临床上被证实对抗新冠最有效的治疗药物之一，也是世卫组织（WHO）唯一重点推荐的新冠特效药。它有着严谨的三期临床试验，证实通过确诊新冠感染后的5天内服用Paxlovid，可以降低患者新冠住院和死亡风险89%。 同时它也在世界各个地区的使用中积累了大量真实世界的使用数据，证实其确实为新冠患者们带来了优异的疗效。 虽然在本轮医保谈判中，Paxlovid遗憾的未能进入医保目录，但可以预见的是随着本轮新冠感染的高峰过去，原本紧张的药物供应会有一定程度的缓解。因此，只要符合Paxlovid的用药条件（高危人群，发病5天内，无禁忌症），Paxlovid确实是新冠的救命药。 当然，正常人群或是已经属于重症的患者也不可滥用。 02 莫诺拉韦（Molnupiravir） 2022年底，莫诺拉韦（Molnupiravir）获得国家药品监督管理局批准，适用于轻度和中度伴有进展为高风险因素的成人。 对于没有接种新冠疫苗的感染者，在感染早期服用莫诺拉韦，能够将住院或死亡风险降低约50%。同时，莫诺拉韦能够将新冠相关急症治疗风险降低34%。 虽然莫诺拉韦的临床数据较Paxlovid相对没那么惊艳，但它确实是目前唯三获批的新冠药物之一，并且有明确的疗效数据。作为高危人群，如果没有Paxlovid可用，莫诺拉韦是次选的救命药。 03 安巴韦单抗/罗米司韦单抗 安巴韦单抗/罗米司韦单抗是针对新冠病毒的单克隆抗体药物，是在第九版新冠诊疗方案中，被推荐用于新冠治疗的国产抗病毒药物。2021年，安巴韦单抗/罗米司韦单抗的三期临床数据证实，它能降低新冠患者约78%的住院和死亡风险。 但需要注意的是，它对不同毒株的效果不同，目前没有明确的针对奥密克戎株的相关数据。在条件允许的情况下，尽量选择上文中的两种药物。 04 地塞米松（或其他类型激素） 激素的使用，对于新冠患者来说是一柄双刃剑。一方面，它能有效降低人体的炎症反应，稳定细胞膜，对于缓解重症症状有着非常积极的作用；另一方面，它会大幅降低人体免疫，从而导致人体抗病毒免疫减弱，增加新冠感染重症风险。 对于新冠肺炎的重症危重症病人，多项临床证明小剂量地塞米松（或其他激素）能降低死亡风险，但对于正常患者而言，滥用激素反而有重症率增高，死亡率增高的趋势。 可笑的是，这阵子关于“村医四件套”疗法（抗病毒+激素+抗生素+退烧药）的讨论甚嚣尘上，认为“四件套”乱拳打死老师傅，效果远胜于正规医院的治疗。 事实上，所谓的“四件套”在绝大多数时间都是毫无用处，反而有严重副作用的。激素的使用必须非常严谨，使用得当才是救命技术，滥用的话，毫无疑问适得其反，是最佳催命技术。 05 抗生素 面对合并细菌感染的新冠患者，抗生素是必须的药物。但就像上文中提到的“村医四件套”，不分青红皂白就盲目滥用抗生素，很有可能为其付出沉重的代价：抗生素带来的严重副作用，二重感染、真菌感染、艰难梭菌感染性腹泻、细菌耐药、急性肾损伤等问题。 抗生素正确的用法，应该是根据患者的血液指标及细菌培养情况，明确细菌感染指征，并根据药敏测试针对性的使用抗生素，用好抗生素这个关键时刻的“救命利器”。 06 呼吸支持技术 事实上，别看所谓的呼吸支持技术（也就是各种方式的吸氧）看来简单，但在很多情况下都能可能救人一命。 呼吸支持技术包括鼻导管吸氧、面罩给氧、高流量氧疗或无创通气、有创机械通气、体外膜肺氧合（ECMO）等，对于存在肺炎或是重症肺炎的新冠患者而言，这是最为关键的治疗手段。没有这些技术，很多呼吸窘迫综合征（ARDS）、“白肺”等，都难有生机。 面对来势汹汹的新冠感染，我们庆幸有着先进的现代医学医学帮助我们战胜病毒。 但盲目的医疗挤兑、囤药、滥用药物不但救不了命，还会占用他人宝贵的救命机会，同时抵消救命药物的效果。 因此，在新冠感染高峰过去的当下，我们呼吁大家回归理性，避免医疗挤兑和盲目囤药。
抗PD-1或抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种新的有前景的治疗方法，已被证明可以延长晚期HCC患者的生存时间。尽管数据令人鼓舞，但并不是所有晚期HCC患者都对ICIs有反应。值得注意的是，已有报道称，HCC患者的肠道微生物区系可能影响抗PD-1免疫治疗的应答。此前对其他癌症(包括肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤)的临床研究进行的回顾性分析也表明，当患者在接受ICI时同时给予抗生素，ICI的临床效益较低。事实真的如此吗？ 肝癌患者同时使用ICI+抗生素死亡率显著升高！ 这是一项回顾性队列研究，共入组395例HCC患者。109例(27.6%)使用抗生素，286例(72.4%)不使用抗生素。ICI同时使用抗生素的中位数持续时间为13天。这些患者使用了4种ICIs，包括231例(58.5%)纳武利尤单抗用户、100例(25.3%)帕博利珠单抗用户和64例(16.2%)接受联合治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗[n = 26]或伊匹木单抗+帕博利珠单抗[n = 38])的患者。 中位随访16.5个月(IQR: 5.6~44.3)， 在抗生素使用者中，有98人(89.9%)死亡，包括78人(71.6%)癌症相关死亡。对于不使用抗生素的患者，有188例(65.7%)死亡，包括153例(53.5%)癌症相关死亡。从接受第一次ICI到癌症相关和全因死亡的中位时间分别为7.7个月(IQR: 4.0 16.8)和8.1个月(IQR: 4.3 20.4)。 研究结果显示，接受ICI的同时使用抗生素与较高的癌症相关死亡率相关(aHR: 1.66;95%CI:1.08~2.54)，同样与较高的全因死亡率相关（aHR: 1.75;95%CI:1.19~2.55)。 死亡率与抗生素持续时间的关系 与不使用抗生素相比，接受抗生素治疗≤2周和>2周的癌症相关死亡率分别为1.65（95%CI：1.08+2.54）和1.94（95%CI：1.14-3.30）。关于全因死亡率，接受抗生素治疗的≤2周和>2周分别为1.77（95%CI：1.21+2.60）和1.90（95%CI：1.19+3.02） 死亡率与其他因素之间的关系 在多变量分析中，除抗生素使用外，与癌症相关死亡率相关的其他因素包括男性性别（AHR：0.63，95% CI：0.42+0.93）、组合ICI疗法（伊匹木单抗+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗）（AHR：0.56， 95% CI：0.38+0.82）， 索拉非尼经治（aHR：1.70，95% CI：1.10+~2.60）， 肝硬化、血清白蛋白 （aHR：0.96，95% CI：0.93+~0.99），钠水平（aHR：0.92，95% CI：0.8900~0.96）。 进一步的研究表明，与无应答者相比，ICI有应答者的肠道菌群更加多样化，这与外周血和肿瘤微环境中有更多的T淋巴细胞有关。因此，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。 肝癌患者免疫治疗早期接受抗生素未影响预后 在2021国际肝癌大会上（ILCA）公布了一项观察性研究的数据，结果显示，肝癌患者在免疫治疗早期使用抗生素并不会对预后产生影响。早期抗生素暴露定义为免疫治疗前30天或治疗后30天内(-30至+30天)使用抗生素(EIOP)。 所有患者在接受免疫治疗前和后30天的早期免疫治疗期(EIOP)，同时使用或未使用ATB。研究的终点包括中位总体(OS)、无进展生存(PFS)和最佳反应(RECIST 1.1)。研究结果显示，所有患者的mOS为15.4个月(95%CI 12.6-16.6)，mPFS为4.4个月(95%CI 3.7-5.3)。大部分患者接受PD-1单药治疗(379,84.4%)；44.1%的患者接受免疫一线治疗，55.9%接受的是二线治疗。对ICI的最佳反应是完全缓解26例(6.1%)，部分缓解50例(11.7%)，疾病稳定174例(40.7%)，疾病进展178例(41.6%)。 170例患者在接受免疫治疗前和后30天同时使用ATB（EIOP+）。ATB的使用与CP级(p=0.76)、ECOG性能状态(p=0.58)和BCLC分期(p=0.60)无关。结果显示，EIOP+组的mOS与EIOP-组相似(15.3 vs 15.4个月, p=0.63)。EIOP+组的mPFS明显长于EIOP-组(6.1 vs 3.7个月，p=0.01)。当按CP等级(p=0.42)和免疫药物种类(p=0.92)分层时，观察结果仍然存在。总体客观缓解和疾病控制率在两组组之间也无显著性差异(ORR：20.2% vs 16.1%，p=0.28；DCR：63.1% vs 55.4%，p=0.11)。 可以看出，本项回顾性研究显示，肝细胞癌患者在ICI启动前或后30天接受ATB治疗对ICI的临床反应没有影响。研究人员认为肝细胞癌中ICI反应的免疫微生物学决定因素是一个关键的研究问题。 总的来说，免疫治疗早期使用抗生素对于肝癌患者来说并不会对预后产生不良影响。但是在治疗期间使用的话还是会对总生存产生负面影响。未来可以根据抗生素的使用时间进行分层分析，来进一步验证这一结果。此外，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。未来，在接受ICIs治疗的HCC患者中，抗生素如何影响肠道菌群的机制途径需要进行更进一步的前瞻性队列研究，包括连续的粪便样本采集和微生物组分析。
对于临床上癌症治疗的“五大板斧”，想必大家都不陌生：手术、放疗、化疗、靶向、免疫。 除了手术治疗以外，其他四种类型的癌症治疗都需要借助一定的抗癌药物或抗癌治疗仪器来实现我们对癌细胞的杀伤。但遗憾的是，由于癌细胞本身就是我们体内一部分“疯狂”的细胞，通过现有的技术我们无法实现在不伤害一丝一毫正常细胞的前提下精准杀灭癌细胞。 于是，我们绝大多数的抗癌治疗手段，都可能面临着各种各样不同的副作用。过去在我们的科普中，对一些癌症治疗可能会面临的副作用做了介绍： ○ 免疫治疗副作用管理指南出炉！权威解答免疫治疗过程中的那些事（一） ○ 靶向药副作用及处理方法综述（完整版） 今天我们要介绍的，是一种可能让癌症患者们“寝食难安”的抗癌治疗副作用——手足综合征。 手足综合征是使用抗癌药进行治疗期间对手足皮肤出现的一系列症状的总称，它出现的原因我们目前一般认为是在抗癌治疗中药物对手足皮肤中的细胞造成了损伤，从而出现的情况。 手足综合征的副作用反应由轻至重可能体现为： ○ 手掌和足底皮肤瘙痒； ○ 手掌、指尖或足底出现充血情况； ○ 指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂； ○ 可能出现手指皮肤切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染； ○ 症状严重者，患者可能会因剧烈疼痛而无法行走或无法使用手掌进行日常生活，严重影响生活质量。 患者双掌红肿脱皮，典型的手足综合征表现 因此，手足综合征对患者们来说，实在是一个令人“寝食难安”的副作用。它的出现与抗癌治疗有着密切的关系，它会在接受抗癌治疗的过程中出现（平均发生在用药后的79天，范围11到360天），停药后症状逐渐消退。如患者再次用药，症状可能会反复出现。 目前，我们已知可能会引起手足综合征的抗癌药物包括： 注射药物（均为化疗药物）：阿霉素脂质体注射、多西他赛、氟尿嘧啶； 口服药物（绝大多数为靶向药物，少部分为化疗药物）：卡培他滨、替加福/吉美拉西/奥替拉西、替加氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼； 针对手足综合征，患者们你要尽可能将皮肤暴露在温湿度适宜的空气中，禁忌阳光直射，避免极端的温度、压力和皮肤的摩擦。临床上我们没有很好的一劳永逸的手足综合征治疗措施，只能针对出现的问题进行一一对症处理，例如：保湿剂与抗角化药物、止痛药物、抗溃疡类药物、维生素类药物、糖皮质激素、抗生素等。 「尿素软膏」 尿素软膏有保湿、软化角质、缓解肿胀疼痛等作用，可以降低手足综合征发生率及其严重程度，一般被我们用于预防和处理轻度手足综合征。使用时可将其均匀涂抹于手足部，皮肤角质增生时轻者夜间湿敷包裹，重者夜间湿敷包裹、白天涂抹。 「止痛药物」 “牙疼不是病，痛起来要命”，民间对于疼痛有这样一种说法，而手足综合征与牙疼有异曲同工之妙，疼起来同样是让人难以承受。面对这种情况，患者可以通过止痛药物来控制手足综合征，最常用的止痛药物包括塞来昔布、普瑞巴林、可待因、局部用利多卡因等。具体使用可参考：要舒适，不要疼痛：最全癌痛处理指南，助你全程无痛抗癌 「抗溃疡药物」 当手足综合征进一步严重时，患者可能出现皮肤溃疡的问题。针对这类问题，可以通过局部外喷重组人碱性成纤维细胞生长因子或维生素B溶液促进愈合。 「维生素类药物」 维生素B6、复合维生素B、甲钴胺等维生素类辅助用药，治疗期间的患者可以口服这些药品防治手足综合征。这是因为手足综合征可能是由于手足周围神经细胞受损导致的，维生素类药物可营养神经、抗氧化、防止脂质过氧化，并维持细胞膜的稳定性。 「糖皮质激素」 激素被称为“万能药物”，具有有抗炎、抗毒、抗渗出、抗增生、消肿等作用，对手足综合征具有一定的控制作用。但癌症患者使用激素一定要多加注意，激素的使用会有一系列副作用，一定要谨慎使用。 「抗生素」 如患者手足综合征进一步严重恶化，甚至出现严重皮肤破损时，就需要适当使用抗生素来预防感染了。一般情况下，对于轻度、中度皮肤破损可以使用外用抗生素药膏涂抹；对于重度皮肤破损则需要考虑使用静脉输注抗生素进行抗炎处理。 除了上述临床上的治疗方案以外，我们的咚友也积极分享了一些手足综合征的应对经验，我们也可以将其分享给大家作为副作用应对的参考： @咚咚抗癌意见领袖汤米： 手足综合征有以下几个病程： 1、手和/或足的麻木/感觉迟钝/感觉异常、无痛性肿胀或红斑； 2、手和/或足的疼痛性红斑和肿胀； 3、手和/或足溃疡、水疱和严重的疼痛，痛感强烈； 4、老化脱皮，疼痛感逐步消失。 曾与几个亲密战友，尝试各种方法（尿素软膏、烧伤膏、金银花+V6泡水、消炎药水、中药泡、意大利红药膏…），也研究过发病机理（太长，不一一….），曾幻想，是否可终结此副作用，发觉都是徒劳，必须1~4的循环！既然躲不过，可不可以加速1-4的过程呢？并在加速过程中减少疼痛呢？在若干试验中，暂时找到较好的解决方法！本方法未曾大范围使用，仅供参考！！！ 一、在1或2发生时（越早干预越好），用退热贴，依据红斑或疼痛点大小，剪切大小。贴在病疼处，外用医用窄胶布固定并封住退热贴周边，不使凝胶外溢！ […]
面对突然袭来的癌症病情，相信我们没有人能做好准备。 但当我们经历了从确诊到初个治疗方案的确定，从挂号到住院检查的完备，如何做好完全的准备迎接癌症的治疗，是我们每一位患友都必须学会的“生存技能”。 正所谓兵马未动，粮草先行。如果把癌症的治疗比作一场“长征”，那么在这场漫长的战役开始之前，某些癌症治疗的基础知识是我们一定要掌握的。它能帮助我们大大提升应对不同副作用时的及时处置，也能更加准确的把握住疗效和抗癌药物耐药的状态。 例如，在咚咚的发布的科普文章中，我们曾给大家简单讲解过癌症患者的血常规、生化指标的解读，怎样判断药物带来的副作用是否会影响下一次的治疗；也介绍过肿瘤标志物如何在抗癌过程中如何灵活运用，更早一步判断药物疗效。 今天这篇文章的主题是“一件最容易被忽略，但是癌症患者在治疗前一定要做的准备”。答案一定是你想不到的： 进行牙科检查，解决所有牙齿隐患。 是的，进行癌症治疗前，一定要做的准备就是把牙齿上所有的问题解决掉，否则它很有可能成为一个在治疗过程中的“定时炸弹”。 明明与癌症治疗八竿子打不着，为何会成为治疗过程中隐藏的“定时炸弹”？癌症治疗与口腔健康之间的关系，还要从各类肿瘤治疗的副作用说起。 1 化疗、放疗 放化疗是癌症治疗中最基础，也是最有效的治疗方案。而它的副作用与它的疗效同样广为大家所熟知：骨髓抑制。 放化疗的治疗原理说来不难，是通过细胞毒药物对人体内分裂较快的细胞造成杀伤，癌细胞这样“野蛮生长”的万恶之源自然是主要打击对象，但类似骨髓造血干细胞这样的“好市民”也会遭受误伤，从而导致我们的血液系统一过性受损，白细胞、中性粒细胞等消灭细菌病毒的主力军也受到影响。 口腔是我们人体细菌最为密集的区域之一，再加上如果平日不太注重口腔卫生，这个区域更会成为腐败菌等有害菌肆虐的场所。如果恰逢我们的武装部队减员（血液系统受到一过性损伤），平时不容易出现的牙髓炎、牙周炎就容易集中爆发。 俗话说牙疼不是病，疼起来要命。一旦患者因放化疗的副作用出现牙髓炎、牙周炎的问题，势必对患者的抗癌状态产生很大的影响。更糟的是，不管是牙髓炎还是牙周炎，牙医在进行治疗时都必须采取有创性的治疗（如打孔、刮龈治疗等），而如果骨髓抑制过于严重的情况下，医生为了避免风险会在患者身体状态恢复后再进行治疗，白白增加了患者忍受疼痛的时间不说，还会耽误癌症的治疗时间。 2 靶向治疗（特别是血管抑制剂） 除了放化疗以外，靶向治疗也是诱发癌症患者口腔问题的重要原因之一。 部分靶向药物存在骨髓抑制的副作用，其影响口腔健康的原因与上述放化疗的原因一致；而大部分靶向药物中的血管抑制剂，由于其特殊的作用机制，也会减少口腔中的血液流通。 在这个时候，患者身体里空有免疫细胞的百万大军，却没有足够的道路行军，造成的恶果同样是有害菌肆虐，造成牙髓炎、牙周炎等疾病，影响患者的正常治疗。这一点在不少血管抑制剂的副作用描述中也能看到。 3 免疫治疗 口腔卫生与免疫治疗之间没有直接的关系，但往往可能对免疫治疗的疗效造成致命打击。相信各位读者对免疫治疗一定不算陌生，为了增强免疫治疗的有效率，免疫联合治疗成了目前有效率最高，疗效最好的方案之一。免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗针对不同的癌种都有较好的疗效。 随着放化疗，靶向治疗的加入，口腔问题又成了随时可能引爆的“定时炸弹”。除了有创治疗外，抗生素是治疗口腔问题最常用的药物。这就与免疫治疗的使用产生了难解的矛盾： 抗生素的使用，会大幅降低免疫治疗的疗效。（详情参考：肠道菌群: 可能是决定癌症免疫疗效的关键因素, 用错药物疗效可能相差十倍！） 而面对患者疼痛难忍的口腔问题，医生也只有使用抗生素进行消炎，解决口腔问题。 因此，看起来可能是个小问题，但口腔卫生真的可能对癌症治疗产生重要的影响。如何评估自己的口腔到底有没有问题呢？ 我们准备了一个简单的自测，各位患友可以对照检测一下： 现有牙齿稳固，不松动 1分 牙齿无残冠、残根、缺失 1分 没有蛀牙 1分 牙齿无黑点、色斑、色素、牙结石，吃饭时较少发生食物嵌塞 1分 无口腔异味、口腔溃疡 1分 牙龈颜色呈粉红色，无红肿 1分 刷牙时无酸痛、出血现象 1分 吃冷热酸甜食物，牙齿无酸软疼痛感 1分 唾液分泌充足，口腔无干燥感 1分 […]
要点提示 Liver Cancer：肝细胞癌患者早期抗生素暴露更有可能从免疫治疗中获益 Journal of Hematology & Oncology：针对复发或难治性多发性骨髓瘤的BCMA和 CD38的双特异性CAR-T细胞疗法安全且具有可行性 新药：重磅CD38单抗达雷妥尤单抗皮下注射剂在华获批 新药：泽布替尼在澳大利亚获批治疗套细胞淋巴瘤 01 Liver Cancer：肝细胞癌患者早期抗生素暴露更有可能从免疫治疗中获益 目前，对于晚期肝细胞癌（HCC）患者，免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管治疗成为其主要治疗手段之一。而随着免疫治疗的应用，有研究发现抗生素的使用会影响免疫治疗的疗效。但是其对于HCC患者应用免疫治疗是否有影响，目前还不明确。因此，Liver Cancer在线发表了一项评估早期免疫治疗期间抗生素的暴露与HCC生存关系的研究。 研究发表截图 研究人员比较了在免疫治疗30天前和开始ICI治疗后接受抗生素及未接受抗生素治疗的患者的结果。 研究纳入449例在12个中心接受ICI治疗的HCC患者，其中包含美国（n＝250)、欧洲（n=109）和亚洲（n=91）。其中接受抗生素的患者有170例，未接受抗生素的患者有279例。前者中82例患者在ICI开始前接受抗生素治疗（pATB，18.3%），128例患者在ICI开始30天内接受抗生素治疗（eATB，28.5%）。40例患者在两个时间窗都有接受抗生素治疗。 中位随访17.0个月（95%CI 15.5-53.2）后，总体人群的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为15.4个月（95%CI 12.6-16.6）和4.4个月（95%CI 3.7-5.3)。在428例可评估影像学疗效的患者中，26例（6.1%）达到完全缓解（CR），50例（11.7%）达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为17.8%（95%CI 13.9 -22.2)。174例患者（40.7%）病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）为58.4%（95%CI 51.4-66.1）。ICI治疗获得PR/CR的患者比SD或进展的患者中位OS显著延长（未达到 vs 12.1个月；HR 0.37，95%CI 0.27-0.51；p<0.0001）。 接受抗生素治疗和非抗生素治疗组的ORR分别为20.2%（95%CI 14.0-8.2）和16.1%（95%CI 11.6-21.8）；DCR分别为63.1%（95%CI 51.6-76.3）和55.4%（95%CI 46.7-65.4）。两组的中位OS为15.3个月（95%CI 11.1-52.5）和15.4个月（95%CI 11.3-17.6），而PFS分别为6.1个月（95%CI 4.6-8.1）和3.7个月（95%CI 3.2-4.5）。 研究表明，HCC患者中早期抗生素使用（ICI治疗前30天或治疗后30天内）反而有可能从免疫治疗中获益，这值得进一步研究。 02 Journal of Hematology & Oncology：针对复发或难治性多发性骨髓瘤的BCMA和CD38的双特异性CAR-T细胞疗法安全且具有可行性 BCMA特异性嵌合抗原受体-T细胞（CAR-Ts）在难治性或复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）中表现出显著疗效；然而，单靶点免疫治疗存在原发性耐药和复发问题。研究人员提出了双特异性CAR来减轻这些限制。Journal of Hematology & Oncology在线发表了一项BCMA和CD38双特异性CAR-T细胞疗法对R/R MM患者可行性和安全性的研究。 研究发表截图 研究人员构建了一个靶向BCMA和CD38的人源化双特异性BM38 CAR，并在体外和体内测试了BM38 CAR-Ts的抗骨髓瘤活性。23名R/R MM患者在Ⅰ期试验中接受了BM38 CAR-T的输注。 与表达单个BCMA或CD38 CAR的T细胞相比，BM38 […]
为什么同样的治疗方案，有的人效果显著，而有的人治疗效果却不太满意？导致这种差异的原因有很多，但有一点经常被忽略——肠道微生物。 说到肠道微生物，大家可能既熟悉又陌生，经常听说但又不说不出具体是什么。肠道微生物寄居在体内，是一个庞大而复杂的系统，本身及其代谢产物在消化、免疫、慢性疾病调节方面起到重要的作用。 我们都知道，免疫治疗时如果使用抗生素，会大大影响免疫药物的治疗效果。这与抗生素破坏了抗肿瘤免疫所需要的肠道细菌群落有关。 此外，仍有研究发现，用抗生素减少肠道细菌，还会降低奥沙利铂和环磷酰胺的功效，影响化疗效果。 半分钟读全文 抗生素影响免疫药物疗效，这与抗肿瘤免疫所需的肠道细菌群落紊乱有关。 抗生素还会减弱某些化疗药物的功效。 最近研究显示，肠道微生物影响放疗效果：肠道细菌有益于放疗，而肠道真菌会限制放疗效果。 肠道真菌和细菌的这些差异或是增强放疗抗肿瘤免疫反应的治疗潜力。 肠道微生物减弱肿瘤治疗效果的事实，不仅在免疫治疗和化疗中体现，还在放疗中发挥特殊的影响。最近来自西达赛奈医学中心的研究，给我们介绍了通过操纵肠道微生物来增强对放疗的抗肿瘤免疫反应的潜力[1]。 1 真菌和细菌对放疗的影响不同！ 多项研究已经表明，放疗确实会触发抗肿瘤免疫反应，而有效的抗肿瘤反应需要微生物的参与。本次试验发现有趣的一点是：真菌和细菌对放疗疗效的影响并不同。 肠道细菌增强放疗效果 实验设计 实验组：当小鼠肿瘤直径> 5 mm时，给予抗生素药物至实验结束，接受了抗生素的小鼠在5-7天后肿瘤长大至直径10mm，此时小鼠接受放射治疗。 对照组：小鼠肿瘤直径> 5 mm时，不接受抗生素药物，直接放疗。 结果发现：与对照组相比，实验组小鼠的肠道细菌在抗生素作用下大大减少，放疗效果也明显更差，小鼠的生存时间缩短。 肠道真菌减弱放疗效果 与上述实验设计类似，只是用抗真菌药物氟康唑或5-氟胞嘧啶替代了抗生素，结果发现，抗真菌药物的使用增强了放疗效果，肿瘤生长得到控制，并提高了乳腺肿瘤和黑色素瘤小鼠的存活率。 进一步实验发现，使用了抗真菌药的小鼠接受放疗后，肿瘤细胞没有增殖。相反，抗真菌药物明显增加了放疗后肿瘤细胞的死亡。 以上结果表明： 肠道细菌能增强放疗效果，而肠道真菌限制了肿瘤对放疗的反应。 抗生素的使用减弱放疗效果，而抗真菌药物则能提高放疗效果。 真菌抑制抗肿瘤免疫， 而细菌是放疗后有效抗肿瘤免疫所必需的 以上截然不同的差异取决于放疗后的T细胞和巨噬细胞数量及状态。 细菌是放疗后产生高活性T细胞所必需的，而真菌则通过对巨噬细胞和T细胞的联合作用使肿瘤微环境形成免疫抑制状态。 另外，抗生素降低了细菌和真菌的多样性，使肠道细菌数量急剧减少；而抗真菌药物的使用增加了细菌多样性。 2 抗菌药物有哪些？ 抗真菌药物 氟胞嘧啶、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑、伊曲康唑等。 抗细菌药物（抗生素） 喹诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星等， β-内酰胺类抗生素：青霉素、阿莫西林、各种头孢类药物等， 大环内酯类：罗红霉素、克拉霉素等， 氨基糖苷类抗生素：庆大霉素、西索米星等。 3 关于肠道微生物，还需知道这些 （1）肠道菌群可以检测吗? 可以。医院有肠道菌群的检测项目，一般采取刚排出的大便，用专用细菌培养基培养，经过一周左右就可以拿到结果，明确肠道菌群的数量及失调与否。 注 结果提示肠道菌群失调时，需在医生指导下采取相应治疗。 （2）肠道菌群紊乱的症状有哪些？ 肠道菌群紊乱主要症状为腹泻、腹痛、腹胀和肠鸣，有时还会有发热、恶心呕吐等症状。 注 腹泻并不等于肠道菌失调。 （3）益生菌能纠正抗生素导致的肠道菌群紊乱吗? 可改善。抗生素如头孢类会导致免疫功能异常，肠道菌群整体结构紊乱。益生菌、益生元有助于产生抗炎因子，改善免疫功能，并通过增加双歧杆菌和减少某些致病菌在一定程度上改善了头孢药物导致的肠道菌群异常、促进肠道健康[2]。 注 […]
对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是它实在算不上高的治疗有效率：在临床试验中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答。 有患者把使用PD-1抑制剂的过程比作买彩票，所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但在PD-1抑制剂有效的20%幸运儿背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。如何提高PD-1抑制剂的疗效，成了临床中所有研究者们都在努力的方向。 时至今日，如何提高PD-1抑制剂的疗效我们已经有了不少研究成果：PD-1联合化疗、PD-1联合放疗甚至是PD-1联合靶向药物，都能在治疗中起到“1+1>2”的效果，但所有联合都是依靠其他抗癌药物来提升治疗效果，并不适用于所有使用PD-1的患者。 就在我们的日常生活中，有没有什么有效的办法来增强PD-1抑制剂的疗效呢？这方面临床中也有不少研究。接下来我们要给大家介绍的几个重要的日常手段，就能最大程度上起到增强PD-1抑制剂疗效的作用。 01 重要的事情说三遍千万不要滥用抗生素！ 对于使用PD-1抑制剂的患者来说，在日常生活中需要注意最重要的一点，就是一定不能滥用抗生素。 早在两三年前，科学家就已经发现大剂量广谱抗生素的使用，会使病友机体内的免疫反应紊乱，大幅度虚弱PD-1抑制剂的疗效。 国内外众多研究多次提示，相比于在PD-1抑制剂治疗期间，没有使用过大剂量广谱抗生素的患者，那些接受了广谱抗生素治疗的患者，有效率打折，生存期减半。（详情参考：权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！） 关于抗生素削弱PD-1疗效的研究，不仅在国外发生，国内上海市胸科医院的陆舜教授在中国病人里也发现过类似的结论。 近期一项汇总了757名接受PD-L1抗体T药治疗的晚期肺癌病例资料的研究，再一次发现了同样的结论： 757名患者中，有169名患者在接受T药治疗期间曾同时接受过广谱抗生素治疗。接受过广谱抗生素和没有接受过广谱抗生素的患者，病情严重程度类似，接受T药治疗后，疗效却大不相同。 结果显示：没有接受过抗生素治疗的患者，中位总生存时间为14.1个月，接受过抗生素治疗的患者仅为8.5个月——抗生素的使用，让患者死亡风险增大了20%，生存期明显缩短。 02 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。 一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，详情参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”） 2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效；法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好， 无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要： ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素； ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物； ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 03 维C联合PD-1抑制剂，即“暴露敌军”，又“强化友方” 维生素C是我们每个人每天都要接触到的，最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。 研究者们之所以考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ● 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%； ● 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？ 在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 04 二甲双胍联合PD-1抑制剂，“神药”联合，大幅提升免疫治疗有效率 […]
李时珍在《本草纲目》中引用《肘后备急方》有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引粪汁一升，即活。 “吃屎治病”这个有些惊悚的医疗手段，于中国人而言并不陌生。我国的医学先贤早在1700多年前的东晋时期就创造了“引粪汁即活”的古方。 在中医里，所谓“以屎入药”也为特色之一，望月砂（野兔粪便）、五灵脂（鼯鼠粪便）、白丁香（麻雀粪便）、左盘龙（白鸽粪便）等皆是中药材。而以人类粪便为药的方子，在《本草纲目》中就有20多种记载。 时间一晃，1700多年后“吃屎治病”有了新的医学概念，叫做“粪便移植”。随着我们对人体免疫学的不断探索，“人体免疫起源于肠道”这一认知已经被越来越多的临床数据证实。 人体免疫与癌症免疫治疗有着密不可分的关系。最近一段时间，关于肠道菌群与粪便移植的研究与临床试验在癌症免疫治疗中大放光彩，粪便移植这个看似有些“奇葩”的辅助治疗方式，已经成为了免疫治疗未来最有希望的搭档之一。 01 “粪便移植+免疫治疗”临床试验扎堆面世，PD-1抑制剂耐药或无效的患者有救了！ 近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。 这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。 这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者： 入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空→然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者→然后继续联合PD-1抗体O药。 一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。 无独有偶， 2021年2月5日国际顶级医学期刊《Science》也发表了一篇PD-1抑制剂联合粪便移植的案例。 在这项研究中，研究人员分析了PD-1抑制剂有效的晚期黑色素瘤患者及其粪便情况。在用盐水和其他溶液处理后，研究者将粪便移植物通过结肠镜检送入那些对PD-1治疗没有反应患者的结肠，移植后，这些患者同样接受了PD-1抑制剂的治疗。 经过治疗后，最初对PD-1抑制剂没有反应的15名患者中有6名肿瘤减少或有了长期稳定的反应。其中1名患者在两年多后表现出持续的疗效，这部分患者目前研究人员仍在追踪中。而其他4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有疾病进展。 这些临床中，粪便移植确实起到了关键性的作用。粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 02 肠道菌群如何帮助人体免疫“精准杀癌”？它们把靶子放到了癌细胞里！ 2021年3月22日，顶级医学期刊《Science》再次发布了一篇关于肠道菌群的文章。研究人员发现，肠道菌群会侵入癌细胞，将其独特的产物“细菌肽”留在癌细胞中，成为人体免疫细胞的精准“靶子”，实现人体免疫细胞对癌细胞的精准绞杀。 在这项研究中，研究人员在9位黑色素瘤患者的17份肿瘤样本中检测到了41种不同的细菌。特别值得我们关注的是，不同转移灶甚至不同患者间的细菌种类都有很高的相似性。 这样的相似性很有可能意味着可以侵入癌细胞内部的肠道菌群只有几个特定的品种，未来我们可以通过接种这几类特殊的细菌，帮助免疫治疗大幅提升疗效。 在后续研究中，研究人员对更多样本进行了研究。在鉴定出来自具核梭杆菌、金黄色葡萄球菌、头撞葡萄球菌的11个HLA-I相关肽，其中5个出现在同一患者的不同转移灶中，6个出现在不同患者中。样本中HLA结合的细菌肽多于人类肽，且比人类肽疏水性更强，更易被T细胞识别，这也是为什么肠道细菌能给免疫细胞留下“靶子”的重要原因。 后续，研究者们还进行了一些体外共培养试验，证明肿瘤中发现的几种细菌可以侵入黑色素瘤细胞，并且黑色素瘤细胞呈递出了与患者肿瘤中相同的细菌肽。 03 免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！ 目前，关于肠道菌群的更多临床试验都正在进行，目前公布的临床数据及研究样本量都相对较少。但关于肠道菌群的另一个结论是非常确定且重要的：免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！ 而抗生素会导致免疫治疗疗效大幅降低，其关键原因就在于抗生素是对细菌的大面积杀伤性武器，不管好细菌还是坏细菌，抗生素统统全灭。 2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究：研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！ 在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。 2019年，顶级学术期刊《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，更加证实了抗生素对免疫治疗疗效的影响。 数据分析显示，在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！ 不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率也更高 这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs […]
肠道菌群、抗生素的使用（大幅度改变肠道菌群的种类和数量）和免疫治疗的疗效，有着千丝万缕的联系： ○ 大剂量广谱抗生素的使用会让PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效大打折扣； ○ 免疫治疗有效的人群和无效的人群，肠道菌群的种类、数目和比例构成大有不同； ○ 在小鼠试验中，将那些免疫治疗有效的老鼠粪便移植到那些原本对免疫治疗无效的老鼠体内，那些原本对免疫治疗无效的老鼠，变成对免疫治疗有效。 这些都是老掉牙的旧知识了，详情请复习咚咚癌友圈的科普文章： ○ 这些药别乱吃：会大幅降低PD-1疗效 ○ 重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！ 那么，举一反三，在真实的肿瘤病人中，是否可以通过移植某种“有益”的肠道菌群甚至粪便，从而达到增强免疫治疗的疗效、逆转PD-1抗体耐药的结果呢？ 近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。 这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。 这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空；然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者；然后继续联合PD-1抗体O药。 一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。 至于大家都非常关心的安全性问题：一部分患者在接受粪便移植后出现腹胀等不适，未出现其他与粪便移植相关的不良反应。 此外，粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 事实上，粪便移植并不是首次用于病人，对于一部分难治性肠道感染（比如伪膜性肠炎），国内外已经有不少病友接受粪便移植后好转。相信不久的将来，技术优化以后的粪便移植，也将成为肿瘤病人免疫治疗优秀的增敏剂。 当然，如果能进一步研究清楚到底哪些细菌是有益的，哪些细菌是有害的，那么直接提纯和口服有益菌，更容易被病友们广泛接受且有望进一步提高疗效。 目前这个领域是全球医学界研究最热门的领域，各大研究所也初步识别出了一些有益的细菌和部分有害的细菌，汇总在下图中，供学有余力的病友查询，不过这些研究尚处于初级阶段、并未得到临床试验数据的支持，不建议病友盲目补充。 参考文献： [1]. Fecalmicrobiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanomapatients.Science 10 Dec 2020.DOI:10.1126/science.abb5920 [2]. Gutmicrobiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science 359, 97–103 (2017). [3]. Thecommensal microbiome is […]
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