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免疫治疗期间慎用抗生素?未必,把握用药时间很重要!

|2022年07月28日| 浏览:2376

抗PD-1或抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种新的有前景的治疗方法,已被证明可以延长晚期HCC患者的生存时间。尽管数据令人鼓舞,但并不是所有晚期HCC患者都对ICIs有反应。值得注意的是,已有报道称,HCC患者的肠道微生物区系可能影响抗PD-1免疫治疗的应答。此前对其他癌症(包括肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤)的临床研究进行的回顾性分析也表明,当患者在接受ICI时同时给予抗生素,ICI的临床效益较低。事实真的如此吗?

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肝癌患者同时使用ICI+抗生素死亡率显著升高!

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这是一项回顾性队列研究,共入组395例HCC患者。109例(27.6%)使用抗生素,286例(72.4%)不使用抗生素。ICI同时使用抗生素的中位数持续时间为13天。这些患者使用了4种ICIs,包括231例(58.5%)纳武利尤单抗用户、100例(25.3%)帕博利珠单抗用户和64例(16.2%)接受联合治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗[n = 26]或伊匹木单抗+帕博利珠单抗[n = 38])的患者。

中位随访16.5个月(IQR: 5.6~44.3), 在抗生素使用者中,有98人(89.9%)死亡,包括78人(71.6%)癌症相关死亡。对于不使用抗生素的患者,有188例(65.7%)死亡,包括153例(53.5%)癌症相关死亡。从接受第一次ICI到癌症相关和全因死亡的中位时间分别为7.7个月(IQR: 4.0 16.8)和8.1个月(IQR: 4.3 20.4)。

研究结果显示,接受ICI的同时使用抗生素与较高的癌症相关死亡率相关(aHR: 1.66;95%CI:1.08~2.54),同样与较高的全因死亡率相关(aHR: 1.75;95%CI:1.19~2.55)。

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死亡率与抗生素持续时间的关系

与不使用抗生素相比,接受抗生素治疗≤2周和>2周的癌症相关死亡率分别为1.65(95%CI:1.08+2.54)和1.94(95%CI:1.14-3.30)。关于全因死亡率,接受抗生素治疗的≤2周和>2周分别为1.77(95%CI:1.21+2.60)和1.90(95%CI:1.19+3.02)

死亡率与其他因素之间的关系

在多变量分析中,除抗生素使用外,与癌症相关死亡率相关的其他因素包括男性性别(AHR:0.63,95% CI:0.42+0.93)、组合ICI疗法(伊匹木单抗+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗)(AHR:0.56, 95% CI:0.38+0.82), 索拉非尼经治(aHR:1.70,95% CI:1.10+~2.60), 肝硬化、血清白蛋白 (aHR:0.96,95% CI:0.93+~0.99),钠水平(aHR:0.92,95% CI:0.8900~0.96)。

进一步的研究表明,与无应答者相比,ICI有应答者的肠道菌群更加多样化,这与外周血和肿瘤微环境中有更多的T淋巴细胞有关。因此,抗生素可能通过降低肠道微生物多样性,从而改变T淋巴细胞反应,从而降低ICI在HCC患者中的疗效。

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肝癌患者免疫治疗早期接受抗生素未影响预后

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在2021国际肝癌大会上(ILCA)公布了一项观察性研究的数据,结果显示,肝癌患者在免疫治疗早期使用抗生素并不会对预后产生影响。早期抗生素暴露定义为免疫治疗前30天或治疗后30天内(-30至+30天)使用抗生素(EIOP)。

所有患者在接受免疫治疗前和后30天的早期免疫治疗期(EIOP),同时使用或未使用ATB。研究的终点包括中位总体(OS)、无进展生存(PFS)和最佳反应(RECIST 1.1)。研究结果显示,所有患者的mOS为15.4个月(95%CI 12.6-16.6),mPFS为4.4个月(95%CI 3.7-5.3)。大部分患者接受PD-1单药治疗(379,84.4%);44.1%的患者接受免疫一线治疗,55.9%接受的是二线治疗。对ICI的最佳反应是完全缓解26例(6.1%),部分缓解50例(11.7%),疾病稳定174例(40.7%),疾病进展178例(41.6%)。

170例患者在接受免疫治疗前和后30天同时使用ATB(EIOP+)。ATB的使用与CP级(p=0.76)、ECOG性能状态(p=0.58)和BCLC分期(p=0.60)无关。结果显示,EIOP+组的mOS与EIOP-组相似(15.3 vs 15.4个月, p=0.63)。EIOP+组的mPFS明显长于EIOP-组(6.1 vs 3.7个月,p=0.01)。当按CP等级(p=0.42)和免疫药物种类(p=0.92)分层时,观察结果仍然存在。总体客观缓解和疾病控制率在两组组之间也无显著性差异(ORR:20.2% vs 16.1%,p=0.28;DCR:63.1% vs 55.4%,p=0.11)。

可以看出,本项回顾性研究显示,肝细胞癌患者在ICI启动前或后30天接受ATB治疗对ICI的临床反应没有影响。研究人员认为肝细胞癌中ICI反应的免疫微生物学决定因素是一个关键的研究问题。

总的来说,免疫治疗早期使用抗生素对于肝癌患者来说并不会对预后产生不良影响。但是在治疗期间使用的话还是会对总生存产生负面影响。未来可以根据抗生素的使用时间进行分层分析,来进一步验证这一结果。此外,抗生素可能通过降低肠道微生物多样性,从而改变T淋巴细胞反应,从而降低ICI在HCC患者中的疗效。未来,在接受ICIs治疗的HCC患者中,抗生素如何影响肠道菌群的机制途径需要进行更进一步的前瞻性队列研究,包括连续的粪便样本采集和微生物组分析。


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