答患者问！使用PD1可以用激素和抗生素么？-咚咚肿瘤科

文章来源：找药宝典

免疫治疗目前以单药、化免、靶化联合等多种形式应用到各类肿瘤的治疗中，但是在我们实际用药中，会发现，很多患者使用的化疗药物需要激素（糖皮质激素）预处理，晚期患者存在脑转移、呼吸囧破等需要激素处理。也往往并发某一脏器的感染，需要抗生素治疗。那问题来了，使用PD1/PDL1时，激素和抗生素这样一些具有抑制免疫功能炎症反应的药物，对免疫疗效会有影响吗？可以使用吗？例数文献研究，解读一下这两大实际应用问题。

一

糖皮质激素似乎并不影响免疫疗效

对于肿瘤患者使用糖皮质激素是否对免疫有影响，还经历过一次惊天大转折。从两个研究看起。

1.2018JCO首发文，证明使用激素患者，患者接受免疫治疗的生存期缩短！有影响！

2018年，JCO曾发表一篇文章报道显示：在MSKCC和GRCC两个治疗中心的免疫用药患者回顾分析显示，当患者使用PD-1抑制剂前30天内使用糖皮质激素，泼尼松用量≥10mg时，患者的生存期明显缩短！两条生存曲线分离显著，P值均小于0.001。有效率也会明显下降。

该研究结果的出炉一度让激素与PD1成为对立面，这对于临床上需要激素处理的一些必须操作成为两难。用还是不用！都是问题。

但是，当我们仔细回顾这篇文章会发现，OS缩短的这部分人群，日使用泼尼松量在10mg的患者中脑转移和PS评分较差（2分）的患者比例更高。多因素分析也显示，PS评分、脑转移和激素都是免疫疗效的预测因素。那也提出一个问题，这部分OS的明显降低，到底是激素影响了PD-1抑制剂的疗效，还是因为癌症本身导致的PS评分差、脑转移等影响了PD-1抑制剂的疗效？

2.2019JCO再发文，为激素正名，患者机体状态影响了OS，与激素使用与否无关！

在2019年6月份的JCO杂志上，一篇新的文章为我们解答了这个问题：是癌症本身导致PS评分差、脑转移等影响了PD-1抑制剂的疗效！

总的研究结果与上篇文章类似：当患者使用PD-1抑制剂前30天内使用糖皮质激素，当日使用泼尼松量≥10mg时，患者的生存期明显缩短。

但是作者进一步将这部分患者进行了亚组分析，分为：1. 癌症症状需要激素处理，如脑转移、厌食、呼吸困难等。2. 非癌症相关的激素应用，如过敏、风湿性关节炎、器官移植等。

在第一个亚组（癌症相关激素使用亚组）中，大剂量使用激素的有效率（ORR）仅6.1%，而在第二个亚组（非癌症相关激素使用亚组）中，ORR为22.2%，与小剂量使用激素的亚组相近（19.7%）。而PFS、OS等也是如此，癌症相关激素使用亚组要远低于非癌症相关激素使用亚组。

最终的Cox比例风险回归分析显示，影响PD-1抑制剂功效的因素主要有：因癌症相关的高剂量激素使用、PS评分≥2、PD-1表达＜50%。糖皮质激素等也终于在历时一年时间之后，终于迎来了其真相：真正影响PD-1抑制剂功效的是患者的PS评分等，而非激素的使用。因此，国内外专家们最终的结论是，在PD-1抗体使用前，如果没有激素使用指征，还是尽量不用。而如果出现脑水肿、呼吸困难等或化疗等，可以按照常规方案使用糖皮质激素。

二

抗生素影响免疫疗效！

或与肠道菌群的影响有关！

1.初证！抗生素可促进免疫耐药，缩短患者生存期！

2017年，Science发布的一项法国研究探讨了广谱抗生素（ATB）对249例晚期肿瘤患者接受PD-1/PD-L1单抗疗效的影响，包括进展期非小细胞肺癌（NSCLC）140例、肾细胞癌（RCC）67例、尿路上皮癌（UC）42例。在249例患者中69位患者在免疫治疗前的2个月内或治疗后1个月进行抗生素治疗。

分析结果表明，与未服用抗生素并接受免疫治疗组（NoATB组）相比，服用抗生素并接受免疫治疗组（ATB组）的中位PFS（mPFS）降低0.6个月（NoATB:ATB= 4.1 mo vs 3.5mo, p=0.017），中位OS（mOS）降低9.1个月（ATB : NoATB=11.5 mo vs 20.6mo, p<0.001）。

单一瘤种分析显示，与NoATB组相较，非小细胞肺癌中ATB组的mOS降低7个月（8.3 vs 15.3 , p=0.001）；神奇中ATB组的mPFS降低3.9个月（4.3 vs 7.4 , p=0.012）；尿路上皮癌中ATB组的mPFS、mOS均呈下降趋势。

单变量和多变量COX回归分析显示，抗生素治疗是NSCLC、RCC患者接受PD-1抑制剂产生原发耐药的独立预后因子（NSCLC：HR=2.31，95%CI：1.40-3.83，p=0.002；RCC：HR=2.16，95%CI：1.18-3.96，p=0.016）。

2.JAMA再发文，免疫治疗开始前一个月使用抗生素，总生存期缩短13倍

JAMA肿瘤学杂志上发布的一项前瞻性多中心队列研究发现，抗生素使用与否也会影响免疫治疗的疗效。

这项队列研究中纳入了来自两个中心的196名患者，包括119名非小细胞肺癌患者，38名黑色素瘤患者，其他癌种39名患者。分为免疫治疗前30天使用过抗生素的pATB组，和非pATB组。在非pATB组中，在免疫治疗期间进行过抗生素治疗的单独分为一个亚组（cATB）。

结果发现，pATB组的中位OS仅有2个月，对免疫治疗响应不佳的比例为81%；非pATB组的中位OS为26个月，对免疫治疗响应不佳的比例为44%。两组的总生存期、免疫治疗响应率均相差甚远，总生存期甚至差了13倍之多！

pATB组患者更容易在免疫治疗期间出现疾病进展，也更容易因此死亡。

在不同癌种的亚组分析中，我们看到了一致的结果：免疫治疗前使用抗生素，会缩短患者的总生存期（OS）。

在非小细胞肺癌患者中，pATB组的OS仅为2.5个月，非pATB组的OS为 26个月；黑色素瘤患者中两组的OS分别为 3.9个月和 14个月；其他癌种中，两组的OS分别为1.1 和 11个月。

3.TC杂志再添力据！不用抗生素OS翻倍！

近日，Thoracic Cancer 发表文章再次证明抗生素使用与免疫治疗疗效之间的关系。

这是一项回顾性队列研究，研究纳入拉丁美洲三个国家使用免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者140例。将患者分为三组：非ATB暴露（no-ATB），在首次剂量30天内用过ATB（ICI前ATB）和接受ATB的患者同时患有ICI（ICI ATB）。

结果显示，未接受ATB的患者中位OS为40.6个月（95％CI：32-67.7），而接受ICI前ATB治疗的患者和24.7个月为20.3个月（95％CI：12.1未达到[NR]）（95％CI：13-NR）。

4.感染患者使用PD1疗效不佳，后期炎症区分是难点！

最后，对于抗生素为什么会影响免疫疗效，目前的研究理论认为是抗生素干扰了肠道菌群，而肠道菌群的正常分布与否与免疫疗效息息相关。

Gopalakrishnan等以112例接受抗PD-1免疫治疗的晚期黑色素瘤患者为研究对象，发现肠道菌群多样性与PD-1抗体的疗效有关。研究显示PD-1抗体治疗有效（R）的30名患者与无效（NR）的13名患者的肠道菌群明显不同，治疗有效者肠道菌群更具多样性，且PFS显著延长（高度多样性：PFS未达到，中度多样性：PFS=232天，低度多样性：PFS=188天，高度 vs 中度多样性：HR=3.60，95%CI 1.02-12.74，p<0.05；中度 vs 低度多样性：HR=3.57，95% CI 1.02-12.52，p<0.05）。

因此关于抗生素与免疫的结论是，免疫治疗前1个月及治疗后1个月内尽量避免抗生素的使用。目前的研究也显示携带感染的患者使用免疫治疗的效果并不佳。如需必须使用，综合权衡利弊。兼顾肠道菌群的调节

参考文献：

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3. Ricciuti B, Dahlberg SE, Adeni A, Sholl LM, Nishino M, Awad MM. Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Receiving Baseline Corticosteroids for Palliative Versus Nonpalliative Indications. J Clin Oncol. 2019;37(22):1927-1934. doi:10.1200/JCO.19.00189

4. Bertrand Routy, et al., Gut microbiome influences efficacy of PD-1?based immunotherapy against epithelial tumors . Science, 02 Nov 2017.

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