索拉非尼

“起病隐袭”几个字，是中国癌症治疗泰斗秦叔奎教授和肝癌打了几十年交道后，归纳出肝癌最显著的特征。 确实如此，在绝大多数中国人眼中，肝癌都被视作“癌中之王”。它是中国发病率最高的五种癌症之一，在很长的一段时间里都缺乏足够的治疗手段。 肝癌还有个最为致命的特点：它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 从另一个角度而言，肝癌也确实当的起中国的“癌症之王”：全世界一半以上的肝癌患者，都在中国。中国以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。 不得不承认我们的抗癌形势依然严峻。 也正因为如此，肝癌治疗的每一步进展对我国而言都是至关重要的。过去，肝癌的治疗可谓十年来油盐不进： 在过去的十年中，晚期肝癌的治疗药物非常有限，医生们能拿得出的，也是唯一拿得出手的药物就是靶向药索拉非尼（也就是多吉美）。即便如此，索拉非尼对肝癌治疗的效果也并不出众，副作用却不小。相比新药不断迭新的肺癌而言，肝癌在过去的一段时间里确实当得起“绝症”二字。 所幸，随着研究的不断深入，十年来油盐不进的肝癌终于也被医学研究者们打破了壳，露出了破绽。向医学研究者们致敬！   瑞戈非尼——二线药物   2017年4月，靶向药瑞戈非尼获美国FDA批准新适应症，用于晚期肝癌的二线治疗。 这是FDA近十年来首个批准的抗肝癌新药，在此之前，十年肝癌探索中多个靶向药均在肝癌二线治疗中折戟沉沙，舒尼替尼（索坦）、linifanib、dovitinib等靶向药均以失败告终。 更重要的是，瑞戈菲尼可以提高肝癌患者的生存期，相比于安慰剂，瑞戈非尼的生存期是10.6个月（安慰剂是7.8个月），这2.8个月真不容易。 仅仅在美国上市当然不够，毕竟肝癌患者最多都在中国。 2017年12月，中国食品药品监督局（CFDA）破天荒的迅速批准了瑞戈非尼（拜万戈）在国内上市，用于晚期肝癌的二线治疗。这是CFDA首次如此迅速的批准一款药物的上市，为“中国”速度点赞！   PD-1抑制剂——二线药物   2017年9月，美国FDA批准了PD-1抑制剂Opdivo用于肝癌二线治疗。 毫无疑问，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果，有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 2017年11月，PD-1抑制剂更新了重磅临床研究成果： 经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后，患者的五年生存期率实现了数倍的提升，尤其是肺癌，5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步。 如今，肝癌也加入了迈向”治愈“的队伍。在一项前期临床试验中，20%的肝癌患者肿瘤显著缩小，45%的患者肿瘤停止增大，PD-1抑制剂对肝癌的控制率达到了64%。 ‍ 这个数据相比多吉美仅能让2%的患者肿瘤缩小，整整翻了十倍！而PD-1抑制剂的中位生存期达到了28个月，一年生存率超过70%，这些数据对肝癌患者而言都是质的飞跃！ 如今，已有数个PD-1抑制剂向中国食品药品监督局（CFDA）递交上市申请并获得受理，可以预见在不久的将来，中国的肝癌患者在家门口就能享受到便捷的PD-1治疗。 KN035，是由我国自主研发的全新一代PD-1/PD-L1抑制剂，使用了全新的单域抗体技术，组织渗透力更强，稳定性更好，有效剂量更低，革新了PD-1抑制剂的使用限制，也拥有相较于传统PD-1/PD-L1抑制剂更多优势的潜力；同时，作为国内第一个获得临床批件的PD-L1抗体，KN035积极针对“中国特色”的肝癌，开展临床试验，这意味着我国的肝癌患者终于可以通过临床实验，用上全球最顶尖的抗癌药了！ 详情参考：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！   仑伐替尼——一线药物   瑞戈非尼和PD-1抑制剂针对的是多吉美耐药之后的肝癌患者，也就是说，晚期肝癌患者确诊之后，还是应该优先使用这个不少患者和医生“怨声载道”的十年前的老药——多吉美。 肝癌治疗更重要的革命在于这个新药的横空出世——仑伐替尼，又叫E7080/乐伐替尼。 在去年6月举办的ASCO年会上（全球肿瘤治疗领域最顶尖的盛会），仑伐替尼在一线治疗肝癌的临床研究REFLECT中，无进展生存期、进展时间和客观反应率都全面超过老药多吉美，副作用更小，成为可以预见的又一个肝癌的重磅药物，可以称之为肝癌治疗的“革命”，尤其针对“中国特色”的肝癌患者。 短短一年时间，肝癌新药如同春笋般涌现，让我们在对医学研究者致敬的同时对未来充满信心，肝癌治愈的未来已经可期！ 因为在未来，还有更多，更加值得期待的肝癌新药正在到来！ 还有更多肝癌新药正在在路上，让子弹飞一会儿，我们坚信肝癌未来的光明！

药品名称：Lenvima=Lenvatinib=乐伐替尼=E7080 厂商：卫材（Eisai） 机理：乐伐替尼是酪氨酸激酶RTK抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)。乐伐替尼还可以抑制其他的RTKs，包括纤维生长因子受体FGR1-4、血小板源性的生长因子受体α(PDGFRα)、KIT、及RET，这些激酶除了发挥正常的细胞功能外，还参与到病理血管的生成、肿瘤的生长及肿瘤的进展。在肾癌细胞中，乐伐替尼与依维莫司联合比单药表现出更强的血管生成抑制活性及抗肿瘤活性。 适应症： 1.被FDA批准用于局部复发或转移、进展的放射性碘治疗后复发的分化型甲状腺癌。(甲状腺癌 24mg(2片10mg+1片4mg)，每天1次。) 2.被FDA批准用于与依维莫司联合用于抗血管治疗后的晚期肾癌患者。(肾癌18mg(1片10mg+2片4mg)与依维莫司5mg同服，每天1次) 3.临床试验中应用于晚期肝癌患者 临床： 1.II期临床试验，收录晚期或转移的透明肾细胞癌。随机分配至乐伐替尼组、依维莫司组及乐伐替尼联合依维莫司组，三组PFS分别是7.4：5.5:14.6。 2.I/II期临床试验中，采用乐伐替尼( 12mg，qd )治疗46例之前接受治疗(包括索拉非尼)晚期肝癌患者，中位TTP是7.49月，中位OS是13.9月。(有的报道显示OS是18.3月)。 3.一项全球多中心，与索拉非尼随机对照，一线治疗肝癌的III期临床试验正在进行中，总体940人，中国200人。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

一线肝癌治疗，乐伐替尼何时上位？

你说这是奇迹，奇迹之后有迹可寻。

人们常说胰腺癌是“万癌之王”，因为胰腺癌恶性程度极高，生成期极短。然而，事实上，单纯从生存期上看，晚期胆管癌比晚期胰腺癌还要短；而且，胆管癌目前缺乏有效的治疗方案。   因为肝和胆是挨着的，“肝胆相照”嘛，而且一部分胆管癌就是长在肝脏里面的（也就是所谓的“肝内胆管癌”），因此不少医生都会建议无药可治的胆管癌患者试一试肝癌常用的药，尤其是抗血管生成的靶向药：多吉美、瑞戈非尼等。   那么，这类药物到底对于胆管癌有多大作用呢？今天小结一下相关的小规模数据（仅仅是小规模数据，仅供参考）。 索拉菲尼（多吉美）： 44例患者，总生存期5.7个月 入组了44名其他治疗失败的肝内胆管癌患者，接受多吉美治疗，总的疾病控制率是15.9%，中位无疾病进展生存时间是3.2个月，中位总生存时间为5.7个月，患者接受多吉美治疗的平均时间是1.8个月。 瑞戈非尼： 37例患者，总生存期5.55个月 37例患者接受了至少1个剂量的瑞戈非尼治疗，其中28例患者可以评价疗效。所有入组患者均接受过吉西他滨联合顺铂治疗。患者的评价年龄为62.5岁（34.5-82.8），其中女性17例（46%）。 结果：3例（10.7%）患者取得部分缓解，18例（64.3%）患者为疾病稳定——疾病控制率为75%。所有人群中，中位无疾病进展生存时间为：3.55个月，中位总生存时间为5.55个月。12个月和18个月的生存率分别为42%和38%。在接受过1个周期治疗的30例患者中，中位无疾病进展生存时间和中位总生存时间分别为3.91个月和13.4个月。 副作用：高血压、低磷酸盐血症、手足综合症，血胆红素升高等。 卡博替尼： 19例患者，总生存期5.2个月 入组了19例其他治疗失败的胆管癌患者，接受卡博替尼治疗，没有患者出现疾病客观缓解，26%的患者疾病稳定；中位无疾病进展生存时间为1.8个月，中位总生存时间为5.2个月。 副作用：高血压、粒细胞减少、黄疸、鼻出血、肠穿孔、肠道皮肤瘘等。 该临床试验，由于疗效实在是不太好看，提前终止。 帕唑帕尼： 25例患者，生存期6.4个月 入组了25名患者，客观有效率为5%，疾病控制率为75%；中位无疾病进展生存时间为3.6个月，4个月时无疾病进展生存率为40%，中位总生存时间为6.4个月。 副作用：血小板减少、肝功能异常、皮疹、高血压。 小结：   总体而言，抗血管生存药物用于其他治疗失败的胆管癌患者，客观有效率是不高的，但是大多数病友能获得1-2个月的疾病稳定期，随后疾病就开始再度进展，总的生存期大约在半年左右。   目前来看，这类药物似乎并没有带来生存期的延长，但是副作用不小，病友们谨慎选择。   参考文献： [1]Luo X, Jia W, Huang Z, et al. Effectiveness and safety of sorafenib in the treatment of unresectable and advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a pilot study. Oncotarget. […]

虽然靶向药的不良反应较传统化疗药明显减轻，但仍有部分突出的反应，其中皮疹尤为常见，影响患者生活质量、用药和治疗，导致部分患者因此而终止靶向药物治疗，甚为可惜。 别以为皮疹就是皮肤上起红点点，有时候痒起来，难受起来，也是要命的很。让我们一起来看看靶向药引起皮疹的常见症状，以便采取针对性的措施。 一 靶向药起皮疹很常见， 或提示疗效好 虽然目前靶向药导致皮疹的病因及发生机制尚未完全明确，但出现皮疹属常见现象。靶向药治疗出现的皮疹越严重，还可能提示疗效越好，专家通过多组临床研究足以证实，皮疹的出现及其程度可能是靶向药治疗临床获益的标志，皮疹越严重，可能提示疗效越好（并不能认为，无皮疹一定意味着治疗无效）。因此患者无需太多顾虑；可针对皮疹不同分级，采取相应治疗措施。 靶向药会出现明显的皮疹，据有关数据统计：吉非替尼的皮疹发病率为 44%，厄洛替尼为 75%，伊马替尼为 15%，索拉替尼 34%，埃克替尼 40%，而西妥昔单抗、利妥昔单抗等也有 10% 左右发病率，可见皮疹发病常见性。 主要症状：靶向药出现的皮疹，多呈粉刺或痤疮样，主要位于皮脂腺分布的部位，即颜面部、躯干上部，出现时间为治疗后 1-2 周，常在第 3-4 周达到顶峰，可以自愈或再现，具有可逆性，并随治疗终止而消失。 皮疹分级，代表严重程度，具体标准如下： 1级：丘疹和脓包/斑丘疹小于10%体表面积，伴有或不伴有症状（瘙痒、敏感、发热等）； 2级：丘疹和脓包/斑丘疹10%-30%体表面积，伴有或不伴有症状，有心理障碍，影响工具性日常工作； 3级：丘疹和脓包/斑丘疹大于30%体表面积，伴有或不伴有症状，个人处理能力受限，需口服抗生素等药物； 4级：丘疹和脓包覆盖在任何体表面积，伴有或不伴有症状，需服用抗生素等药物，危及生命； 5级：死亡。   二 有效的预防措施 正确理解皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心，首先应该采取正确的预防措施： （1）减少日晒时间。注意避光，外出携带遮阳伞、太阳镜等防止强烈日光照射，以免加重暴露日光部分的皮疹。建议使用 SPF>18 的广谱防晒用品。 （2）每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥，勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，用药过程中避免使用含酒精的护肤品。沐浴时动作轻柔，穿着衣物宽松、柔软，透气，治疗期间温水泡足。 （3）预防性用药。四环素类制剂可明显减轻皮疹严重程度； 1% 氢化可的松软膏外用和强力霉素 100mg Bid 口服可明显减少 2 级及以上皮疹的发生率及延迟出现时间，或预防性使用米诺环素或强力霉素。 三 靠谱的治疗方案 有效治疗干预措施，才能为靶向药治疗保驾护航。皮疹分级治疗主要措施： 四 特殊情况处理： 有备无患 （1）对于一些起脓包疹的部位，可以用2%克林霉素、1%氢化可的松软膏局部涂抹。 （2）对于瘙痒的皮疹，可以用0.1%的曲安奈德或2.5%的氢化可的松软膏涂抹，需注意尽量避免抓挠瘙痒的部位。 （3）对于分级≥3级并且口服抗生素皮疹依然很严重的患者，需暂停治疗，并口服激素治疗。直至分级≤1级时，降低用药剂量再重新开始靶向治疗。   参考文献： [1]王洁等.《表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗共识》 [2]《EGFRIs相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》 [3]李万桢《抗肿瘤靶向药出现皮疹不良反应，未必是坏事》 […]

作者：菠菜 4月28日，拜耳宣布：美国FDA批准瑞戈非尼（英文商品名：Stivarga）用于多吉美耐药的晚期肝癌患者；相比于安慰剂，瑞戈非尼可以减少38%的死亡风险，并且延长患者2.8个月的生存期。 等了十年，终于等到了肝癌新药。2007年11月19号，FDA批准了靶向药索拉非尼（多吉美）用于不可手术的晚期肝癌患者，之后一直到现在，这十年的时间，FDA没有批准过任何的肝癌新药。 FDA这次批准瑞戈非尼是基于一个大型的三期临床试验[1]，招募了573位患者，分成两组，接受瑞戈非尼+最佳支持治疗或者安慰剂+最佳支持治疗，临床数据显示：瑞戈非尼这一组的患者有效率11%，中位生存期10.6个月，而接受安慰剂治疗的患者的有效率4%，中位生存期7.8个月。具体数据如下： 肝癌一直是我国的高发癌种。根据全国肿瘤中心发布的权威的数据：2015年我国肝癌患者预计新发47万，男性患者占34万，女性13万。针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤。男性压力大，熬夜多，喝酒也多。 对于肝癌的一线治疗，FDA唯一批准的靶向药是多吉美。临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月[2]。确实国内不少的医生和患者反映：多吉美的有效率低，副作用也不小，还不便宜。不过好消息是，有些不错的药物已经显示出了比多吉美更好的临床效果，比如我们之前报道的靶向药E7080和免疫治疗药物PD-1抗体，目前都在强势的冲击一线治疗，有效率高，副作用小，具体参考这里：十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 对于，肝癌的二线治疗，除了今天获批的瑞戈非尼，PD-1抗体的效果也不错，前天我们刚刚科普过，具体参考这里：权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 期待，更多新药拯救晚期肝癌患者。 参考文献： [1]Bruix, J., et al., Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 56-66. [2]Llovet, J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90.

作者：菠菜 4月20号，权威医学杂志《柳叶刀》发布了PD-1抑制剂Opdivo针对晚期肝癌的数据[1]：在一个由全球262名患者（包括香港、日本和新加坡的）参与的二期临床试验中，单药使用Opdivo的有效率在15%-20%，疾病控制率超过60%，9个月生存率74%；3-4级副作用的比例20%。 肝癌难治。国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会。 目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%，中位生存期10.7个月[1]），不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。另外，瑞戈非尼和乐伐替尼（E7080）目前也已经有不错的临床数据，可以看☞一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 不过，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。之前我们就报道过咚友地藏父亲经过三种靶向药+PD-1抗体治疗之后，肿瘤完全消失的奇迹，具体看看☞三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 这次《柳叶刀》杂志详细解读了这次临床数据，我们一起再来复习一下。这个临床试验代号Checkmate-040，主要用来评估Opdivo在肝癌患者中的剂量和有效率。 48名患者，控制率65% 其实，很早之前，大约在2015年，菠菜就科普过这个一期临床试验：招募了51位患者，PD-1抗体的使用剂量从0.1mg/kg到10mg/kg，2周一次。 在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。具体数据如下： 经过这个临床试验，研究人员认为3mg/kg，2周一次是最佳剂量，所以进行了更大规模的临床试验，具体看下一个试验。 214名患者，控制率65% 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：42名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可以使另外的96名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%；各组患者的详细临床数据如下： 副作用：发生3-4级副作用的比例20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 PD-L1高表达，PD-1有效率就高吗？ 研究人员同时也分析了这总共262位肝癌患者中，PD-L1高表达和低表达的患者的有效率情况，发现：PD-L1高表达的患者有效率略微高一点点，27% VS 12% 和26% VS 19%，还需要更多的临床数据才能确定PD-L1高表达的患者是否有效率更高。 根据目前的这俩临床数据分析： 1：肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高，可控； 2：有效率高达15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率达到了60%以上，患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。 3：大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小。 据了解，目前国内已经开展PD-1抗体针对肝癌患者的临床试验，应该不止一个，有的已经开始入组，想入组的患者可以寻找就近的大型三甲医院咨询入组情况，或者填写下面的调查问卷，咚咚也会努力帮助大家争取福利。 参与方式： 1：直接扫描下面的二维码填写调查问卷 2：点击右边☞戳戳戳，打开问卷链接，填写调查问卷   参考资料： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion […]

作者：芒果 癌症，说到底还是一种让人恐惧的疾病。经历过一系列治疗之后，很多患者只能无奈的回家，医生也已经告知无药可用，回家想吃点啥吃点啥吧。面对至亲被宣判死刑，很多家属根本无法接受，于是就夜以继日挑灯夜战的学习各种肿瘤治疗的方法，开始了自救的征程。也有家属辞掉工作，专职在家，为亲人争取一线希望。 有时候，奇迹就是这么产生的。 今天和大家分享一个例子，仅仅是个例，仅仅是一种可能，见仁见智。 访谈对象：地藏，父亲为肝癌，典型的主动学习型家属。 采访时间：55分钟 内容概况：肝癌患者多吉美耐药，医生让回家，之后患者进行了各种靶向和免疫治疗，最终肿瘤消失。 1 您好，首先想了解下患者的肿瘤类型、年龄、性别、确诊时间等基本情况。 我父亲是1956年出生，当时是在2015年9月底他进行体检时感觉不太对，复查时发现AFP（甲胎蛋白）升高为 340，并且谷草谷丙都升高到300多，随后PET-CT复查确诊为肝细胞癌伴左边癌栓，10月14日手术后病理：多中心性肝细胞性肝癌，肝左静脉癌栓，合并肝硬化。 2 当时主要的治疗措施是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 当时经过医生判断进行了手术，切除了三分之一的肝脏和胆囊，但手术后评估并不理想，随后一个月复查，就显示是复发了，AFP回升到340。进行了两次介入，均无效，AFP升到1800，复发弥漫性肝癌加左右癌栓。所以从2016年1月，开始走向靶向药之路。 3 开始使用靶向药之后，情况出现好转了吗？ 还是有起效的，我们是1月3日开始使用多吉美（足量的）。 1月13日复查，AFP从1884降低到1100，然后就考虑解决癌栓的问题，去上海中山进行TOMO针对癌栓的治疗。 1月16日开始，一共进行了25次TOMO，在这个过程中，多吉美减半服用。随后AFP降到400多，后降至260。 2月25日，完成TOMO治疗，回家修养。 3月12日，恢复足量多吉美； 3月17日，AFP升至462，同时糖类抗原CA19-9也升高，咨询医生及相关影像提示肿瘤明显好转，但拿不准是否耐药，准备继续尝试； 3月22日，AFP 860； 5月28日，AFP升至 2700，确定多吉美耐药。耐药之后，医生委婉的告诉我们：没啥可用的药物了，回家吧。我当然不愿意。 5月29日，开始尝试靶向药7080，也叫乐伐替尼。咚咚之前也介绍过这个药的，有不少患者是有效的，我得给我爸争取任何的希望。 4 使用7080后有什么变化，在使用靶向药时有出现哪些副作用？ 7080副作用对于我们家来说，比多吉美的副作用要大，出现了手足反应、脱皮、开裂、肚脐疼等等，虽然多吉美时期也有会手足这些的副作用，但通过泡脚、涂抹尿素软膏都还可以控制。使用7080之后，AFP下降到2500后又反弹到接近2800。 之后我们调整了剂量，6月15日开始使用7080 15mg（现在回想觉得起始量太大，应该12、13mg开始可能更好，也给大家一个提醒）。 7月9日，AFP下降至800，7080对我们起效，肝功能正常，但是血小板和白蛋白少。同时副作用出现腹胀、肚脐疼痛（经影像检查，排除腹腔淋巴转移）。腹泻每日四到六次、腰酸（通过热敷和膏药有所缓解），这似乎也是7080第二个月的最大副作用，严重影响睡眠，每晚最多也只睡4小时。 7月2日，增强CT检查：右边癌栓消失，我个人觉得这里面应该有TOMO的滞后作用，虽然已经过了半年。 差不多到8月2日，确定E7080耐药，停药2天，准备上瑞格非尼。 5 使用瑞格非尼之后的情况怎么样，肿瘤情况有所改善吗？ 8月4日，开始瑞格非尼，二周后复查AFP不降反升，于是开始联合雷利度胺10mg。 8月20日，AFP 1240，开始瑞格联合10mg雷利。 8月26日影像，左右癌栓消失，病灶缩小，这次是第二次影像缩小了。 8月30日复查，AFP 593，副作用主要为手足反应，没有脱皮但疼痛，腹泻每日三到四次，鼻咽部出血（每日扶他林止疼加中药配方泡脚，稍能缓解）。 9月8日再次复查，AFP为220，停药四天，体感舒服，大便条状、无腹泻、食欲旺盛、手足反应消失、面色红润。 9月13日，恢复瑞格加雷利10mg。 9月18日，此时AFP降为102，期间无任何不良反应和副作用，体感非常舒服，睡眠质量很高。肝功正常，血象完美，心肌同工偏高，辅酶Q10加量，一天两颗。 9月26日复查，AFP 65，总胆27，直胆7.2，略微偏高，准备足量忧思佛，谷丙34，谷草44，碱性磷酸酶127（轻微偏高），转肽酶83（轻微偏高），二聚体1150 偏高一倍。 10月7日，停药四天后检查，AFP 44.55，降了20。 10月10日影像复查，第三次缩小了。 但到11月份时，AFP又上涨到632，确定瑞格非尼和雷利耐药。不过话说回来瑞格是我们吃过副作用最小、体感最舒服的药了。 6 这个过程确实是非常艰辛，后来开始尝试使用PD-1抗体？ […]

“PD-1抑制剂”是当前备受瞩目的新一类抗癌疗法，它属于癌症治疗中的免疫治疗，主要通过阻断人体的免疫抑制系统，来达到提高人体自身免疫力抵御癌症的目的。目前，该疗法在肺癌、结直肠癌。肝癌等各种恶性肿瘤中的研究正在火热进行中。下面，我给大家讲两个PD-1抑制剂的真实抗癌故事。 步入中年的李先生，事业有成，家庭幸福，经营着一家房地产公司，儿子刚刚考入英国一所大学，准备出国留学。然而，不幸悄悄降临到了这个幸福的家庭，2011年12月，李先生在一次体检中，发现肝脏有一个直径约2公分大小的肿块，医生告诉他，是个恶性肿瘤，也就是俗称的“肝癌”。好在肿瘤并不大，可以进行手术切除治疗。手术结束了，然而，这一切并没有结束，2012年，李先生的肝脏再次出现肿瘤，并进行了第二次手术治疗。 第二次手术后的第二年、第三年都风平浪尽的过去了。但是，第四年，也就是2015年，厄运再一次降临，李先生的盆腔内出现大小约10公分的转移病灶，医生再一次为李先生切除的病灶。 三次手术严重的摧毁了李先生身体内免疫防线，就在第三次手术后不久，李先生出现了肝脏、肺脏的多发转移，甲胎蛋白（肝癌的肿瘤标志物）飙升到六万多。此时，医生建议他服用多吉美（治疗肝癌的一种靶向药物），服药以后，甲胎蛋白继续上升，飙到十二万多，并且药物引起的严重腹泻，使李先生苦不堪言，短短的几个月，他仿佛老了十岁，甚至连走路都需要搀扶。这时候，一直坚持与病魔抗争李先生感觉力不从心了，他觉着可能他就要走到生命的终点了……… 就在这时，有位医生建议他可以试一试PD-1抑制剂免疫治疗，通过美国的朋友，他购买到PD-1抑制剂，在接受第一次注射的三周后，李先生的饮食、精神状态有了很大的改善。他又可以神采奕奕的出门了，和三周前的他简直判若两人。甲胎蛋白也大幅度下降至三万多。第二次注射以后，甲胎蛋白降至两万。更为神奇的是，肺部转移病灶减少了50%-60%（见图1、图2）。现在，李先生按时接受每三周一次的PD-1抑制剂的治疗，除了，第二周期后出现转氨酶的一过性升高以外， 没有出现其他不可耐受的副作用。  图1 PD-1治疗前，红色标示肿瘤 图2 PD-1治疗后 赵先生的情况与杨先生很相似，他在2014年6月发现肝脏肿瘤，并进行手术切除，当时肿瘤大小也不超过3公分，属于小肝癌。但是半年以后，赵先生就出现肺部转移，他进行过放疗、射频等局部治疗，也服用过多吉美，但是肝功能恶化，腹泻严重，无法继续服用，期间甲胎蛋白从251上升到2890。在医生的建议下，他也进行了PD-1抑制剂的注射，4个周期PD-1治疗以后，肺部病灶明显缩小（见图3、图4），甲胎蛋白也降至正常范围。赵先生高兴的对医生说，疗效好的他都不敢相信，PD-1抑制剂给了他第二次生命。 图3 PD-1治疗前，红色标示肿瘤 图4 PD-1治疗后，红色标示肿瘤 在一个多世纪里，科学家们一直深信，人体的免疫系统有对抗癌症的巨大潜力，只是他们不知道如何释放这种潜力来对抗癌症。今天，除手术、放疗和化疗用于癌症治疗之外，免疫疗法已经快速成为治疗癌症的第四大支柱。 最后，告诉大家一个好消息，黎功教授已入驻咚咚肿瘤科APP的专家诊室，欢迎大家前来咨询。 （来源：好大夫）

我国是肝癌大国，每年新发46万人，比例占全世界的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的，少部分是和熬夜酗酒有关系。 所以，菠菜提醒大家注意作息，养成良好的生活习惯，尤其是乙肝病毒感染的患者。 目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%（安慰剂组是1%，多吉美可以翻倍），中位生存期10.7个月[1]（安慰剂7.9个月）。 有粉丝反应：多吉美的有效率不高，很少有能使肿瘤缩小的案例，确实有部分患者可以保持肿瘤不长大的稳定状态；另外，多吉美的副作用大，主要表现在手足反应、高血压和蛋白尿等，多吉美也不便宜。  随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。 1、214名患者参与临床试验-控制率68% 9月11号，国际肝癌协会会议公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对晚期肝癌的最新数据：在一个由214名晚期肝癌患者参与的临床试验中，单药使用Opdivo可以使35名患者的肿瘤缩小至少30%，有效率16%，包括2名患者肿瘤完全消失； 可以使另外的111名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达68%；6个月生存率82.5%，9个月生存率70.8%。 参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。Opdivo的使用剂量是3mg/kg，2周一次。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 35名有效的患者，29名在用药三个月之内就表现出了明显的疗效；在今年三月份分析临床数据的时候，35名患者中的30名依然有效，中位有效时间还未达到。 2、48名患者参与-控制率65% 其实，在6月份的ASCO会议期间，菠菜就科普过一个由51名晚期肝癌患者参与的一期临床试验： 在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。具体数据如下： 3、726名患者参与-期待结果 鉴于PD-1抗体在早期临床的效果这么好，BMS组织了一个大型的全球多中心三期临床试验，预计2017年5月份有初步数据公布。这个临床试验中，PD-1抗体Opdivo正面PK多吉美，计划招募726名晚期肝癌患者，实验组Opdivo与对照组多吉美的患者比例为1：1。 据咚咚粉丝反映，国内也有PD-1抗体Opdivo比对多吉美的三期临床试验准备招募，涉及到全国26家医院，具体招募人数不确定。这个临床试验是一个大型全球多中心的一部分，可能就属于上面这个大型的临床试验。招募还未开始，患者可以多打听打听，菠菜非常欢迎大家积极留言通报各医院的招募进展，我们也会积极跟踪。具体的国内参与医院名单如下： 注：以上临床招募信息来自于“药物临床试验登记与信息公示平台”。 根据目前的两个临床数据分析，肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高；有效率也很高，疾病控制率达到了65%；大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小；患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。期待三期临床数据的验证，菠菜会持续关注。 参考文献： 1.Llovet, J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90. 2.http://www.onclive.com/conference-coverage/ILCA-2016/nivolumab-maintains-positive-results-in-latest-hcc-findings 3.http://meetinglibrary.asco.org/content/167136-176

从此，肝癌的治疗菜单不止有索拉非尼一道菜？

今天给大家总结一下肝癌的靶向治疗药物的研究进展。