索拉非尼

肾癌也称肾细胞癌，是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，发病率居泌尿系统肿瘤的第2位，且以每年 2%~3% 的频率增加。肾癌的治疗多采取 MDT 与个体化治疗相结合的诊疗模式，即根据患者的机体状况和肿瘤病理组织学类型、分子分型、侵及范围及发展趋向采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术、分子靶向治疗、免疫治疗和放疗等手段，以期达到最大程度地延长患者生存时间、改善患者生活质量的目的。《肾癌诊疗规范（2018年版）》、《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南（2019版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南2020》、《新型抗肿瘤药物临床应 用指导原则（2020版）》以及《NCCN肿瘤临床实践指南：肾癌V4.2021》的颁布，对肾癌的规范化诊治起到了积极的促进作用。 但无论选择何种治疗方案都离不开药物，尤其对中晚期肾癌患者，药物治疗更是主要的治疗手段。为了进一步规范肾癌的药物治疗，促进临床合理用药，改善肾癌患者的预后，由国家癌症中心、国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会牵头，中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会、中国药师协会肿瘤药师分会共同组织来自全国的若干药学专家组成抗肿瘤药物处方审核专家组，根据《医疗机构处方审核规范》及抗肿瘤药物管理相关规定，结合目前国内肿瘤专科药师临床处方审核的实践经验，制定了《抗肿瘤药物处方审核专家共识：肾癌》。     本共识按照处方审核流程，以结构化表格的方式进行审核点的具体阐述。 （1）患者基本情况评估审核：根据药品说明书 “注意事项”“禁忌”及“谨慎使用”内容，同时参考指南推荐方案中对患者体力状况评分的要求进行编写。药师可根据患者基本情况及诊断快速判断患者是否为使用本方案的高危人群。 （2）治疗方案审核：适应证根据国内上市药品说明书及指南进行编写，指南推荐但未列入国内上市药品说明书的适应证，标注为“超说明书适应证”；药品的使用剂量及使用方法参考药品说明书及指南推荐；药物相互作用根据药品说明书及相关循证证据进行编写，帮助药师快速审核处方中不适宜的药物联用情况。 （3）器官功能与实验室指标：主要来源于药品说明书对患者器官功能具体指标的要求，但在实际应用中应根据患者个体情况（如高血压病、高血糖等）进行不局限于所列指标范围内的器官功能评估。 由于治疗目的不同，不同患者的疗程存在较大差异，本共识不对治疗疗程进行推荐。   目前国内用于肾癌治疗的靶向药物有舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、培唑帕尼 （pazopanib）、阿昔替尼（axitinib）、依维莫司（evero‐ limus）、仑 伐 替 尼（lenvatinib）、安 罗 替 尼（anlo‐ tinib）、厄洛替尼（erlotinib）和贝伐珠单抗（bevaci‐ zumab）等 9 种，此类药物处方/医嘱的审核要点见表1。 目前国内用于肾癌治疗的免疫治疗药物有纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembroli‐ zumab）、白细胞介素2（interleukin 2）和重组人干扰素 α2b（recombinant human interferon α2b），此类药物处方/医嘱的审核要点见表2。 本共识中对合法性审核、非常规处方复核和预处理审核不做具体说明。 合法性审核应根据《医疗机构处方审核规范》的第十三、十四条进行。   非常规处方建议提请上级药师或MDT团队进行复核。非常规处方包括以下几种情况： （1）患者特殊：属于抗肿瘤药物禁忌使用人群的患者； （2）治疗方案特殊：非指南共识推荐方案；非备案的药品超说明书使用（包括剂量、浓度、给药途径、给药顺序、适应证等）。   预处理审核应根据药品说明书对多数患者使用前的预处理建议制定，但对于特殊患者（如高血压病、高血糖等），应在有充分循证证据的情况下，根据患者临床实际情况进行预处理方案的调整。肾癌药物治疗基本不包含化疗，基本不涉及预处理环节。  

2021年第15届国际肝癌协会（ILCA）年会昨日顺利落下帷幕。会议由国际肝癌协会（ILCA）主办，是肝癌相关学科领域临床、基础研究、转化研究及相关专业人士的重要会议，以分享最佳实践和发现，推动肝癌发病机制、预防和治疗方面的研究。今天，我们就来好好梳理一下在本次会议中，都有哪些值得关注的肝胆大事件！ 肝 癌 篇 1.D+T+局部治疗开启   肝癌联合治疗新方向 检查点抑制剂在HCC中的疗效令人鼓舞，单药PD-1/PD-L1抑制剂通过消融过程增强免疫反应提高了疗效。然而，联合使用双免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+tremelimumab+TACE/RFA的影响尚未得到评估。   在这项初步研究中，研究人员招募了30名晚期、拒绝或不耐受索拉非尼的晚期或不可切除HCC患者。Tremelimumab在第1天静脉(IV)给予75 mg，每4周一次，共4次剂量；度伐利尤单抗在第1天静脉给予1500 mg，每4周一次，直到病情进展。第36天给予TACE或RFA治疗。主要终点为6个月无进展生存率(PFS)；次要终点为安全性。   30%的患者之前接受过索拉非尼治疗，57%的患者存在局部晚期疾病。9例患者接受免疫联合治疗，21例患者接受联合RFA/TACE治疗。研究结果显示，在接受消融治疗(意向治疗)联合免疫治疗组和单独免疫治疗组中，中位OS和PFS分别为13.6个月和19.2个月，4.9个月和4.4个月。与接受RFA的患者相比，接受TACE的患者中位PFS为7.4个月 vs 4.3个月，中位OS为20.5个月 vs 16.5个月。在安全性方面，3/4级不良事件表现为淋巴减少(43%)、天冬氨酸转氨酶增加(43%)、淀粉酶增加(33%)和贫血(30%)。 因此，可以看出，加入消融治疗可以改善患者的预后，并且联合治疗对于那些无法接受抗血管生成治疗的HCC患者是一种治疗选择。需要进一步的研究来确定哪些患者对这一方案最有可能作出反应。 2.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗   改善白蛋白-胆红素1级HCC患者的OS 基于 IMbrave150（NCT034379）研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已在超过 70 个国家被批准用于无法切除HCC患者的一线治疗。此次大会进一步报道了基线时 ALBI 分级对肝功能结果的影响。   中位随访15.6个月时，在ALBI级1级HCC患者中，“T+A”组vs 索拉非尼组患者的中位OS分别为NE vs 15.4个月 (HR, 0.50;95% CI,0.35-0.72)。在ALBI 2级患者中，中位OS分别为11.7个月和12.2个月(HR, 0.92;95%CI,0.66-1.29)。对ALBI 2级疾病患者的进一步分型显示，在改良ALBI (mALBI)分级为 2a级HCC患者中，“T+A”的中位OS为14.1个月，而索拉非尼的中位OS为12.4个月；mALBI 2b级HCC患者中位OS分别为10.5个月和10.4个月。   进一步的分析结果显示，ALBI级1级和2级疾病患者的中位无进展生存期分别为5.6个月和4.2个月。根据mALBI分级，“T+A”治疗2a级疾病的患者中位PFS为5.6个月，而索拉非尼治疗的患者中位PFS为4.7个月；mALBI 2b级疾病患者的中位无进展生存期分别为6.5个月和4.2个月。   “T+A”组的确诊总缓解率(ORRs)在mALBI 1级HCC患者中为32%，在mALBI 2a级HCC患者中为30%，在mALBI 2b级疾病患者中为25%。索拉非尼组的ORR分别为6%、11和23%。在“T+A”组中，10%的mALBI 1级疾病应答者、6%的mALBI 2a级疾病应答者和4%的mALBI 2b级疾病应答者中观察到完全缓解(CRs)。1例mALBI 2b级疾病患者用索拉非尼获得CR。 3.CheckMate 040研究5年随访数据 […]

多纳非尼作为首个在总生存方面优于索拉非尼的靶向药物，已于2021年6月9日获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。在ZGDH3研究中，多纳非尼组24周的疾病控制率DCR要明显优于索拉非尼组，分别为20.7%和15.7%，这也为患者长生存创造了先决条件。来自吉林大学第一医院的温晓玉教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者，在接受多纳非尼一线治疗后保持了长时间的疾病稳定，截至末次随访，整体生存时间近40个月。 患者整体情况 患者男性，62岁，既往有慢性乙肝病史、糖尿病史、白内障史，有白内障手术史。 2016年4月13日，经病理诊断为肝细胞癌。入组时BCLC分期为C期，无门静脉侵犯和/或肝外转移；ECOG评分为1；基线Child-Pugh评分为5；基线AFP水平为4.97μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2016年4月13日，接受原发肝癌切除术，术程顺利。术后复查确认复发。2016年12月30日，首次服用多纳非尼（0.2g，每日两次）治疗，8周后经疗效评估为疾病稳定（SD）。随后继续使用，靶病灶持续稳定。经独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）为7.5个月，而由研究者评估的PFS为11.2个月。 肝左叶靶病灶影像学改变：8-48W被评为SD 肝左叶非靶病灶影像学改变：8-24周为SD；32-48周为PD 肝右叶非靶病灶影像学改变：8-48w为SD 2017年12月12日～2018年01月16日患者接受后线其他分子靶向治疗。截至2020年3月31日末次随访时，患者仍然存活，从随机入多纳非尼组开始计，OS达到39.1个月。 在安全性方面，患者出现3级高血压，坚持服用降压药物，监测血压。除此之外，其他不良反应均为1~2级，经过相应的对症处理后已恢复。值得注意的是，本例患者出现的不良反应均未导致多纳非尼的剂量调整。 病例讨论 此次，针对这一超3年长生存的病例，我们邀请到了吉林大学第一医院的温晓玉教授我们进行了深度的解读。 在ZGDH3研究中，多纳非尼在总生存方面显示出了优于索拉非尼的疗效（12.1 vs 10.3个月，p = 0.0363)。本例患者接受多纳非尼治疗后，达到了近40个月的长期生存。值得注意的是，ZGDH3研究的入组患者中61.3%为ECOG评分1分，87.2%为BCLC分期C期，基线特征较差。本例患者也属于BCLC C期患者，但如此长时间的总生存期仍然振奋人心， 分析可能与以下因素相关： 1、可能与本例患者无门静脉侵犯和/或肝外转移有关，肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速，肝功能储备恶化，复发率高，是肝癌预后的不良因素。此外，ZGDH3研究的亚组分析显示，在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼创造出了21.7个月的最长mOS，这也合理解释了本例患者近40个月的长生存。 2、虽然对于患者来说，肿瘤的缩小是所重视的一方面，但是治疗的终极目标还是长生存。本例患者根据研究者评估的最佳疗效是疾病稳定（SD），且保持这一状态近1年。这种长期的疾病稳定为患者带来持久的病情控制，减少换药，并最终转化为了OS的直接优势。 3、多纳非尼安全性良好，不良反应可控，患者对治疗耐受，≥3级不良反应仅出现了高血压，并在坚持服用降压药物，监测血压的情况下已经恢复。除此之外，均为1~2级不良反应，且不良反应的发生未导致暂停用药及剂量调整，这些也助力了患者的长生存。  

● 为什么用“中国特色”来形容肝癌？ ● 肝癌的“中国特色”是什么？ ● 在“中国特色”肝癌上，仑伐替尼又有什么要说的呢？ 作为一名在肝癌治疗领域“摸爬滚打”多年的“资深小编”，我来一一带您分析。 中国是“肝癌大国”，想必很多人都知道。据权威机构GLOBOCAN最新数据显示，2020年中国肝癌新发人数约41万，占全球新发人数的45.3%，同年有超过39万人死于肝癌，死亡人数接近新发病人数[1]，肝癌治疗形势依然严峻。 除了发病人数、死亡人数多以外，中国的肝癌与欧美、日本等其他国家相比大有不同，主要表现在以下几个方面[2]： ●  发病更加年轻化，且大部分初诊时已是晚期 ● HBV（乙型肝炎病毒）感染为主要诱因，HBV感染史者占比高达83.77%[3]，而欧美、日本等其他国家的主要诱因则是HCV（丙型肝炎病毒） ● 肿瘤负荷大（人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或体内癌症病灶的数量） ● 多合并门脉侵犯或癌栓 以上几点便是我们所说的“中国特色”，千万别小看这些“中国特色”，当一个疾病的发病机制、疾病特征、患者人群有着巨大差异的时候，我们很难用一种药物或者一种治疗手段解决所有患者的问题。   所以，我们在选择肝癌治疗药物时，药物在中国患者人群中的临床疗效非常重要。 # 一线靶向，无与“仑”比 # 说到肝癌治疗的药物，分子靶向药物是中/晚期不可切除手术肝癌患者治疗中必不可少的选择，而在靶向药物中，仑伐替尼在“中国特色”肝癌治疗中表现极为突出。   接下来，我们从中/晚期肝癌一线治疗的分子靶向药物疗效分析中来找答案。 （为什么不说二线治疗药物？答案很简单，如果二线治疗药物优于目前的一线治疗药物，那么它就不只在二线了） 索拉非尼 ——首个获批肝癌适应症的小分子靶向药物 索拉非尼的SHARP研究和Oriental研究中，HBV感染的患者亚组的数据并不理想。SHARP研究亚组分析中，HBV感染的患者的中位总生存期（mOS）数据（9.7个月vs 6.1个月）不及HCV感染的患者（14.0个月 vs 7.4个月）[4]。中国人群的Oriental研究中，感染HBV的患者占比达到73%（165/226），索拉非尼相比安慰剂延长mOS 2.3个月（6.5个月vs 4.2个月）（RECIST 1.1）[5]，不及SHARP研究HCV感染组的数据理想。（ORIENTAL亚组< SHARP总人群<SHARP HCV 亚组）   不可否认，索拉非尼的上市的确开启了中国肝癌患者分子靶向治疗的大门，然而，针对于“中国特色”肝癌的治疗，优势并不明显。 仑伐替尼 ——堪称肝癌“救命药”的小分子靶向药物 2017年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上首次公布了仑伐替尼REFLECT研究结果，同年9月，中国临床肿瘤学会（CSCO）上公布了REFLECT研究中国亚组数据。研究显示仑伐替尼组相较于索拉非尼组的客观缓解率（ORR）提高3倍有余（43.8 % vs 13.2%），中位无进展生存期（mPFS）约为索拉非尼的3倍（9.2个月vs 3.6个月），中位总生存期（mOS）提高近5个月（15.0个月 vs 10.2个月）（mRECIST）[6]。   从中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）的改善来看，仑伐替尼在中国患者中的成绩更优。   2018年9月，国家药品监督管理局（NMPA）批准乐卫玛®（甲磺酸仑伐替尼胶囊）在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。    “中国癌，不再可怕”、“ 等了十年，终于有一款抗癌药可以提高中国肝癌患者生存期”是当时中国媒体对仑伐替尼优秀表现的报道，足见其“划时代”性。上市近3年来，仑伐替尼因其优异的临床数据以及实际临床应用，成为肝癌一线治疗的基石。 多纳非尼 ——中国原研的肝癌一线治疗小分子靶向药物 近日，多纳非尼被批准用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者[7]，引起了行业的关注。 多纳非尼的获批是基于ZGDH3研究，结果显示，多纳非尼相较于索拉非尼mOS提高近2个月（12.1个月vs 10.3个月），ORR为4.6% vs 2.7%，mPFS为3.7个月vs […]

文章来源：国际肝胆资讯   随着肝癌系统治疗的发展，各类药物轮番上市，既往研究已经表明，肝癌患者接受靶向治疗出现不良反应与更好的长期生存相关：使用瑞戈非尼引起不良反应的患者，OS延长8个月；使用索拉非尼出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。近年来，免疫治疗兴起，免疫相关不良反应也成了患者长期关注的一个问题，“不良反应越大，疗效越好”这一言论是否也适用于肝癌的免疫治疗呢？   免疫治疗整体生存与不良反应成正比？ 在今年的ASCO会议上，公布了一项回顾性研究，研究结果显示，免疫治疗出现不良反应的患者更易获得长生存。   在一项多机构队列研究中，357例HCC患者中，274例(77%)患者为BCLC C期，大多数患者采用ICI单药治疗(n = 304, 85%)，其中146例(41%)报道了治疗相关不良反应（trAE）。研究发现，>2级的治疗相关不良反应（trAE2）的发生与更长的OS(23.3个月 vs 12.2个月)和无进展生存期(8.6个月 vs 3.7个月)相关。在调整了病毒病因、性别、是否存在肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ECOG-PS、ICI方案(单/联合治疗)和是否接受皮质类固醇治疗后，trAE2被证实是改善OS (HR 0.55;95%CI:0.34-0.88)和无进展生存期(HR 0.51;95%CI:0.35-0.74) 的预测因子。trAE2与ICI较高的ORR相关(27% vs 16%)。   trAe2与患者OS和PFS的相关性也在FDA数据集中得到验证。其与PFS改善相关(HR 0.59;95%CI:0.39-0.87)；对FDA数据集中的肿瘤反应和治疗时间进行调整后的分析进一步证实了其与更长PFS的相关性(HR 0.67;95%CI: 0.47-0.94)。   肝癌患者免疫治疗不良反应越大，总生存期越长 除了在ASCO年会上公布的这项研究外，既往由V. Ellen Maher教授牵头发了一项大规模、深入的荟萃分析发表在《临床肿瘤学杂志JCO》杂志上，分析了使用PD-1/ PD-L1抗体的获益和不良反应之间的关系。   这项分析一共纳入了7项大型前瞻性临床试验，总计1747名接受PD-1/PD-L1（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗单抗、O药、K药、Avelumab）抗体的实体瘤患者，包括其他治疗失败后再接受PD-1治疗，也包括一线直接使用PD-1治疗的患者。   1、免疫起效的患者，不良反应发生率越高 不良反应发生率：起效组 VS 无效组为64% vs 34%。PD-1起效患者，28%发生了免疫性炎症，有11%需要局部使用激素处理副作用；PD-1无效患者，12%发生了免疫性炎症，2%需要局部使用激素处理副作用。由此可见使用PD-1起效的患者产生不良反应的概率和严重性远大于无效患者，但也不是无不良反应就是无效。   2、不良反应越大的患者，OS越长 在排除了影响因素后，相比未出现不良反应的患者，出现不良反应患者的死亡风险降低了57% (95% CI, 0.43-0.66)，OS延长明显。     3、因不良反应使用激素并不会影响OS 研究还发现，局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者，并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。   综上所述，大家如果使用免疫药物产生不良反应也不要惊慌，很大程度上说明这个药物对您的病情有帮助。出现不良反应时要积极和主治医师沟通，根据自身不良反应的等级进行观察、减量和停药等处理，也不必担心使用激素会影响免疫治疗效果。   […]

文章来源：环宇达康国际医讯   肝癌是目前全球第六大常见恶性肿瘤，尤其在中国，肝癌是最致命的癌症之一，晚期患者五年生存率不到20%！著名音乐人赵英俊，影星吴孟达，以及大家熟知的傅彪，臧天朔，师胜杰等，都因为它纷纷不幸离世，让人们对这种癌症谈之色变。 目前针对晚期疾病和局部治疗进展的患者的通用标准治疗是索拉非尼、乐伐替尼或阿特珠单抗加贝伐单抗的全身治疗。但是这些疗法都存在两个无法避免的问题，一是副作用，二是一段时间后产生耐药性，因此全球都在研发疗效更好同时安全无创且长期有效的新型治疗手段。 近日，美国Novocure传来喜报！抗癌黑科技-电场疗法为肝癌患者带来了新希望。 疾病控制率91%！抗癌“黑科技”电场疗法成功挑战肝癌！ 2021年7月1日，美国Novocure公司公布了其颠覆性的抗癌技术–电场疗法治疗肝癌的2期临床试验（代号为HEPANOVA）最新数据，结果非常振奋人心。 这项试验共招募了27例晚期肝细胞癌患者，值得一提的是，这些患者均为预后非常不良的，一半以上（14例，52%）的患者严重肝功能不全，甚至还有6名患者（22%）预计生存期不到3个月，可以说是临床上极难治的患者。 这些患者接受电场疗法-TTFields (150 kHz) 治疗，并伴随标准护理索拉非尼（400 毫克，每天两次）。 结果显示： 在21例可评估患者中，客观缓解率达到9.5%，是索拉非尼单药治疗历史对照组的两倍以上，疾病控制率为76%，高于历史对照组的43%-52%； 在完成至少12周肿瘤电场疗法治疗的11例患者中，客观缓解率为18%，疾病控制率高达91%。在意向治疗患者中，中位无进展生存期为5.8个月，中位至进展时间为8.9个月，高于历史对照组。一年生存率达到30%。 另外，电场疗法非常安全，大部分患者仅出现电场治疗相关的皮肤毒性。 Novocure的首席科学官Uri Weinberg博士表示，“数据表明，与肿瘤电场疗法或抗PD-1疗法单药治疗相比，两者的联合可提高肿瘤缓解，因此我们对肿瘤电场疗法联合免疫疗法治疗肝癌的潜力特别感兴趣。我们打算尽快启动一项随机对照试验。” 下一步，美国将开展一项关键性3期试验，探索在肝癌患者中，肿瘤电场疗法联合标准治疗（包括免疫疗法）的疗效，我们期待更多的临床试验数据出炉，也期待电场疗法能早日获批肝癌的新适应症，给病友们带来更多的选择和希望。 美国抗癌黑科技-电场疗法 与传统的手术，放疗，化疗完全不同，肿瘤治疗场疗法可以选择性地针对参与癌细胞分裂的蛋白质的电特性，将电场调整到特定频率，可以精准的破坏各类处于快速有丝分裂的癌细胞，从而阻止癌细胞增殖生长，最终癌细胞会受到损害并最终自发死亡，这种独特的阻止癌症进展的机制经过二十年的临床研究数据证实，可以显著提高患者的存活率，并且副作用比传统治疗要低得多。 需要提醒大家的是，过去说能用电流，电磁治疗癌症的，大都是骗子，包括现在，仍然有一些用能用电场和气场无所不治的“大神棍”。而美国的电场疗法早在2011年就已被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，新诊断的胶质母细胞瘤以及2020年新增的适应症恶性胸膜间皮瘤。 好消息是2020年5月，美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法-Optune顺利通过了在中国获得的临床研究豁免资格，这在正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，中文名称为爱普盾。原文链接：刚刚！电场疗法又获批新适应症！这种恶性肿瘤也可以使用了！ 上市国家： 美国，日本，中国（内地，香港） 电场疗法是如何治疗肝癌的？ 电场疗法治疗肝癌的方式非常简单，接受电场治疗的肝癌患者只需要在腹部，背部和两侧腰部贴四个换能阵列，这些换能器阵列可以非侵入性地向肿瘤病灶输送电场，甚至在患者晚上睡觉的时候，电场也会持续的杀灭肿瘤细胞，患者在治疗期间可以正常的生活，工作，运动。 那么电场真正的抗癌原理是什么？ 我们知道，癌细胞是一群快速有丝分裂，不受控制恶性增殖的细胞。 我们在初中生物课上都学过,细胞分裂的时候是通过纺锤体把染色体拉到两端，形成两个新的细胞。而纺锤体，就像一条绳索，是依靠微管蛋白根据自身的极性规律聚集成簇形成的，帮助癌细胞完成快速的分裂. 那当我们把电场施加到癌细胞上的时候会发生什么呢？ 我们看到： 在癌细胞分裂的中期，电场影响微管蛋白聚集成簇，阻止纺锤体形成，导致染色体无法正常分离； 在癌细胞分裂的末期，电场将电荷推向分裂细胞的颈部，破坏癌细胞结构。 这两种作用机制导致的最终结果都是抑制癌细胞正常分裂，最终出现表面膜起泡，癌细胞破裂，死亡。 而更重要的是，这种治疗方式不是仅针对局部肿瘤病灶，而是全面扫荡体内存在的癌细胞，把敌人杀个片甲不留。 如果上面的两张图不够直观，下面这张动图展示了施加电场后癌细胞的死亡现场可能会更加大快人心。 ▲分裂不能完成，癌细胞起泡、破裂，死~ 电场疗法还可以治疗哪些癌症？ 这种全新的疗法之所以被誉为是史无前例的，是因为不仅安全有效，其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤。 除了已经获批的胶质母细胞瘤和恶性间皮瘤，研究人员正在积极的对常见的实体瘤开展临床试验，其中包括发病率和死亡率最高的非小细胞肺癌，非小细胞肺癌脑转移，胰腺癌已开展三期临床试验，卵巢癌已完成二期临床试验，即将进入三期试验，肝癌正在进行二期试验。这些癌症都已经取得了非常振奋人心的临床数据。篇幅原因，感兴趣的病友请在这篇文章中看具体数据。原文链接：抑制癌细胞裂变！改写实体肿瘤治疗史的第四大治疗技术问世！ 此外，在2020年1月9日，中国再鼎生物联合美国Novocure肿瘤学公司正式宣布，第一名胃癌患者已参加了一项2期试验性临床试验，这是专门针对中国的胃癌患者开展的，将评估肿瘤前瞻疗法-电场治疗联合化学疗法作为胃腺癌患者的一线治疗的安全性和有效性。并计划2期胃癌试验在大中华地区招募约50名患者。 至此，电场疗法已获批三大适应症，并在六大常见实体肿瘤中开展的临床试验数据显示能给癌症患者带来显著的生存获益。 国内患者如何接受电场疗法？ 目前国内的患者可通过以下三种方式接受电场治疗： 1.在医院接受正规治疗。电场疗法目前已经在美国，日本等多个国家获批上市，国内也已经获批上市，国内患者可前往指定医院进行正规治疗。（价格较高，可联系医学部咨询指定医院名单） 2.参加临床试验。目前电场疗法在全球仍属于前瞻性研究，国内和国际都开展了大量的临床试验，想接受治疗的患者可以直接联系全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 3.日本ECCT疗法。日本作为医疗技术发达的国家之一，依据电场原理引进另一种设备，称为ECCT，经济条件有限的患者可以考虑。 需要特别提醒大家的是，美国的电场疗法称为TTF，是被FDA批准的以及获得众多临床试验数据的权威肿瘤治疗方式。而日本的电场疗法称为ECCT依据电场的原理研发的，目前暂时没有大型的临床试验数据，在日本被再生医疗法批准，作为癌症的辅助治疗设备，预防癌症复发，延长生存期。 这两种电场疗法在适应症和价格方面都存在较大区别，我们为大家整理了一张对比表： 此外TTF的费用相对较贵，日本的ECCT设备一套9万人民币左右，可购买回国内长期使用。患者可结合自身的经济条件等综合因素合理选择。 希望电场疗法的最新数据能给病友们带来新的希望。不过，肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。因此，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。 肝癌并不可怕，希望大家坚定信心，通过规范合理的治疗，获得更长的生存期！   […]

文章来源：美中嘉和肿瘤防治   吃药要忌口，否则药效减三分？——老生常谈，这些一般人都懂！   有些药吃完，还得防晒，躲着太阳走？真是颠覆多年认知！   有位朋友，夏天贪凉吃西瓜，结果半夜拉肚子。翻箱倒柜找到环丙沙星，也顾不上听医嘱了，直接口服。第二天，人也生龙活虎，病好了，开开心心去沙滩游。捉到三五只螃蟹，捡了十来个贝壳，还逮了一些小龙虾……正准备满载而归时，发现前臂、后脖子、脸部红肿、疼痛，甚至还出现了几个水泡。朋友就纳闷了，这海边的太阳咋就那么毒呢？赶紧找医生去，医生看了症状，问过最近都吃过什么后，告诉他：你这是服药后没防晒，起光敏反应了。 那么，什么是药物的光敏反应？哪些药物具有光敏反应？我们该如何防光敏反应？小编为大家一一道来。 什么是药物的光敏反应？ 药物的光敏反应，一般指服用或局部使用某些药物后暴露于日光（主要为紫外线）所产生的不良反应。临床症状主要为暴露部分皮肤出现瘙痒性红斑、水肿、水泡、严重者可引起皮肤脱落、糜烂，甚至可发展到非照射部位。 那么光敏反应是不是只和服用的药物有关？不，还与遗传、过敏体质相关。光敏反应分光变应性反应和光毒反应。其中，光变应性反应，可由局部及系统用药所诱发，发生于少数过敏体质者，小剂量光敏感药物和微弱阳光照射就可能发生反应。   光敏反应都发生于什么时间段？光毒反应，主要发生于系统用药，可发生于任何人，一般首次用药后经日光及类似光源照射，几分钟到几小时内即可发生；光敏反应中的光变应性反应，首次发病一般有24~48小时的潜伏期，皮疹除发生于曝光部位外，还可以迁延至非曝光部位。 服用哪些药物后，你可能会“中招“光敏反应？ 主要有喹诺酮类、四环素类、磺胺类、抗真菌药、非甾体类抗炎药、抗抑郁药和吩噻嗪类抗精神病药、利尿剂、磺脲类降糖药、心血管药物、抗组胺药、部分抗肿瘤药、维甲酸、中药等。 部分抗肿瘤药 索拉非尼、威罗菲尼、伊马替尼、氟他米、长春新碱、甲氨喋呤、多西他赛、氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、多柔比星、替加氟、紫杉醇、达卡巴嗪、羟基脲、表柔比星等对光较敏感，服用后易出现光敏感性皮炎。 索拉非尼最常见的为红斑疹，并且有6~ 7%会发生皮肤鳞状细胞癌。 威罗菲尼的光敏反应被UVA诱导，通常暴露10分钟就有烧灼感。 伊马替尼主要造成皮肤灼伤，色素沉着也时有发生。 氟他米特临床报道的光毒性症状有皮炎、狼疮、光变态反应、白癜风等。 长春新碱可导致光敏性水泡。 甲氨喋呤的主要光毒性反应是荨麻疹。 多西他赛、氟尿嘧啶、卡培他滨等易造成肢端红斑症。 多柔比星还能造成蓝灰色色素沉着和红斑狼疮。 替加氟则主要导致光变态反应。 紫杉醇造成多形性红斑和甲松离。 达卡巴嗪主要导致光敏性皮疹。 羟基脲可造成光照性肉芽肿。 表柔比星可导致光敏性疱疹。 抗菌药物 01 喹诺酮类： 主要表现为光毒性反应，喹诺酮类的光过敏反应和药物本身的结构有关，其引起光毒性反应的作用强弱顺序为：司帕沙星>洛美沙星>氟罗沙星>托舒沙星>环丙沙星>依诺沙星>诺氟沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。   但是莫西沙星和加替沙星，对紫外线的稳定性明显增强，在治疗条件下不存在光毒性。总之，服喹诺酮类抗菌药必须避免暴晒，另晚间应用可以减少此类不良反应。 02 四环素类： 临床表现为光毒性反应，主要表现晒伤样反应，另外有扁平苔藓样反应、假卟啉症、光照性甲脱离表现，系由服药后药物汇集于皮肤真皮内层所致。早期以手足、口鼻出现刺麻等异常感觉为主，继之在裸露部位出现红斑、皮肤色素沉着，偶见大疱。   引起光过敏反应的药物有金霉素、土霉素、米诺环素、美他环素、多西环素、地美环素。其中以后两者最易发生光过敏反应。 03 磺胺类： 临床表现为光毒性反应。主要有复方磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、对氨基苯磺酰胺及磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶，氨苯砜与磺胺药有交叉过敏，也可引起光敏性皮炎。 04 抗真菌药： 灰黄霉素可引起严重的光毒性反应，引起尿、肝卟啉病，并可诱发亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)、加重系统性红斑狼疮(SLE)。   此外还有酮康唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑等。近年来相继有特比萘芬诱发SCLE的报道，分析可能与其诱导光过敏反应有关。 05 其它抗生素： 氯霉素、氨基糖苷类药物(如链霉素、卡那霉素、庆大霉素)、抗结核药(如吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠)，均有引起光毒性反应的报道。 非甾体类抗炎药（NSAIDs） 引起光过敏反应的有阿司匹林、双氯芬酸钠（扶他林）、布洛芬（芬必得）、氯诺昔康、保泰松、萘普生、吡罗昔康、酮洛芬，美洛昔康等，可表现为光毒性或光变应性反应。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   在索拉非尼获批肝癌一线治疗以来，针对肝癌的靶向治疗研究从未停止。在仑伐替尼面世之前，已有多款药物在肝癌治疗中进行了研究，如依维莫司，但既往研究结果显示，依维莫司在晚期肝癌患者中不能提高总体存活率，研究宣告失败。但近年来，多项病例/研究都在表明，依维莫司在肝胆肿瘤中的疗效可能被低估。   肝癌：针对TSC1突变患者，依维莫司治疗持续缓解超1年 患者为47岁男性。他有3年的乙肝病史，曾接受抗病毒恩替卡韦治疗。2012年10月行肝六号段切除术。病理报告显示低分化的HCC，免疫组化染色Cx43、表皮生长因子受体CD147和CD10阳性，癌胚抗原、α-胎蛋白(AFP)和CK19阴性。术后患者接受定期随访。   2017年4月例行复查，右肝尾状叶肿瘤侵犯下腔静脉。经过多学科治疗的讨论，推荐放射治疗+索拉非尼(400mg /日)治疗。药物治疗1周后，患者手掌、足底皮肤出现红斑迹象，伴随着轻微的不良反应，如恶心、呕吐和腹泻。   2017年9月CT显示肝尾状叶肿瘤增大（图A），肿瘤标志物AFP在正常范围内，推荐经动脉化疗栓塞治疗。2017年12月，在一次肺部CT扫描中发现多发结节，患者行CT引导下肺活检，结果显示肝肿瘤有肺转移。患者停用索拉非尼，开始服用瑞戈非尼(每天160mg)。治疗5个月后，患者出现严重恶心呕吐、腹泻、肝功能损害(丙氨酸转氨酶[ALT] 163 U/L、天冬氨酸转氨酶[AST] 125 U/L)等不良反应。胸部CT示肺转移持续进展（图B），停用瑞戈非尼。   目前对于晚期HCC三线治疗没有标准的治疗方法。由于该患者身体状况不佳，不适合全身化疗，因此，推荐进行NGS检测。2018年5月，对肺活检肿瘤组织和肝切除术获得的肿瘤样本进行了NGS测序。我们检测了>390个基因中所有类型的基因组改变，包括碱基替换、插入和缺失、拷贝数变化和重排。检测到包括TSC1在内的5个肿瘤相关基因突变。   既往研究表明，TSC1突变可导致PI3K/AKT/mTOR通路激活，而mTOR抑制剂治疗可能有效，因此患者接受依维莫司mTOR抑制剂治疗(10mg/d)。接受依维莫司治疗12.3个月后，肝功能检查显示总蛋白7.47 g/dL、白蛋白3.60 g/dL，胆红素在正常范围内，ALT、AST分别为37U/L、48 U/L。肝功能明显改善，肿瘤标志物AFP在正常范围内。CT示肺部较大转移灶范围从27.53*15.41 mm降至7.68*4.95 mm，肿瘤数量明显减少。   根据实体瘤治疗疗效评价标准，在2019年5月20日的最新随访中，患者被认为已获得部分缓解（PR）。到目前为止，在依维莫司治疗过程中，患者的肝脏未发现新的肿瘤病变。从最初使用依维莫司治疗超过12.3个月后，肿瘤反应为疾病稳定(图C~F)。患者继续服用依维莫司直到现在。     据我们所知，这是第一个因依维莫司治疗TSC1突变HCC而获益的病例报告。然而，除TSC1突变之外的TERT、ATM、RB1和PIK3R1基因的突变是否有助于治疗应答尚不清楚，患者对依维莫司的机体应答是否有助于延长生存期也尚不清楚。有必要开展进一步的研究来确定可以从依维莫司治疗中获益的肝癌人群。   胆道癌：依维莫司一线二线均有突破 PI3K/AKT/mTOR通路通过与RAS/RAF/MEK通路和mTOR信号通路相互作用调节细胞增殖和血管生成，PIK3CA的突变导致PI3K/AKT/mTOR通路的上调，已经在包括BTC在内的许多癌症类型中得到确认。   01 mTOR抑制剂依维莫司一线治疗BTC总生存达9.5个月 这是一项II期临床研究，纳入了27名未接受化疗的晚期BTC患者纳入依维莫司(10 mg/d)治疗。主要终点为12周时的疾病控制率(DCR)。次要终点包括总有效率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件。   研究结果显示，12周时的DCR为48%。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI: 2.1 10.0个月)，中位生存期为9.5个月(95% CI: 5.5 16.6个月)。亚组分析发现，与其他解剖部位相比，胆囊癌患者获益更少。胆囊癌12周时DCR为25%，非胆囊癌为71% (P = 0.047)；胆囊癌的中位无生存期为2.1个月，非胆囊癌的中位无生存期为8.4个月，但差异无统计学意义(P = 0.395)。胆囊癌和非胆囊癌的中位总生存期分别为5.6个月和15.5个月 (P = 0.092)。     安全性方面，依维莫司治疗的耐受性很好。报道最多的3/4级不良事件是感染(26%)、疼痛(15%)、高血糖(11%)和贫血(11%)。70.4%发生3/4级不良事件的患者中，大多数是由于基础疾病，而不是药物毒性。   […]

文章来源：国际肝胆资讯   根据世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布的全球最新癌症负担数据，中国2020年肝癌发病人数与死亡人数约占全球一半，发病率在各类肿瘤中居第5位，死亡率居第2位[1]。多种隐形致病因素、大部分首次确诊即晚期、治疗手段有限等，也导致我国肝癌患者自然病程仅半年至不到一年，五年生存率只有12%，与目前40.5%的整体癌症五年生存率相差巨大[2]。因此，延长生存期是肝癌患者首要解决的问题。  合适的治疗药物或者治疗方案，是晚期肝癌患者治疗的重点，近年来，肝癌药物临床研究迎来了快速发展，靶向治疗、免疫治疗、靶免联合等治疗方案如雨后春笋般涌现，在众多肝癌治疗药物报道中，经常提到OS、PFS、ORR等肿瘤疗效指标，具体意义是什么呢？ OS 总生存期 自随机化或治疗/入组开始至任何原因导致死亡的时间，反映患者经过某种治疗后存活了多久。OS的优点是记录方便，更重要的一点是客观，无论院内院外，确定患者死亡日期基本上没有异议。如果研究结果显示OS有统计学差异，就可认为是有意义的直接临床获益证据。 PFS 无进展生存期 自随机化或治疗开始至肿瘤发生进展或任何原因导致死亡的时间。PFS是一个复合终点，比起OS，PFS从诞生的第一天就存在一个天然的劣势，那就是肿瘤评估的时间间隔受多种因素制约，疾病进展的时间从来就不是一个精确的时间（如下图）： ORR 客观缓解率 指肿瘤体积缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。ORR数值高提示活肿瘤减少甚至消失（mRECIST） 或瘤体（肿瘤负荷）缩小甚至消失（RECIST1.1）。ORR的评估标准有2个（如下图）[3] 具体三个指标之间的关系为： OS、PFS、ORR都属于药物疗效治疗指标，但在临床中，我们经常听到只有OS才是评判药物疗效金标准，为什么这么讲？我们先来看两个实例： 1 PFS获益，OS未获益 2017年ASCO大会上公布了10年来首个在肝癌一线治疗中试验结果非劣效的多中心、随机的III期REFLECT临床研究。在不可手术切除的晚期肝癌患者中，仑伐替尼组在PFS显著优于索拉非尼组，两组的中位PFS分别为7.3个月和3.6个月（HR=0.64，P<0.0001）。此外，仑伐替尼组的客观缓解率（ORR）亦显著高于索拉非尼组，两组分别为40.6%和12.4%（基于独立影像学mRECIST评估）；但两组的中位OS仅达到了非劣效，即仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月[HR为0.92，95%CI为0·79–1·06][4]。 2 ORR获益，OS未获益 2020年JCO公布了PD-1单抗帕博利珠单抗（K药）单药治疗既往接受过全身治疗的晚期肝细胞癌的随机、双盲、III期研究KEYNOTE-240试验结果。结果显示，相对于安慰剂组，PD-1单抗组的ORR有显著性差异，分别为18.3% vs 4.4%（P=0.00007），但K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9月vs10.6月（HR 0.781，p=0.0238），没有达到预先设定的统计学差异（P=0.0174）[5]。 通过以上两个临床研究结果，我们可以看到，PFS获益或者ORR获益，并不一定能够顺利转化为OS获益，也正是因为这些原因，OS 始终被认为是肿瘤临床试验中最佳疗效终点。另外，实际临床研究中，同一研究的PFS与OS也可能不一致，但OS获益始终是评估药物疗效的金标准。对于HCC患者而言，既要活得好，也要活得长。因此，肝癌的治疗除了考虑TKI药物的疗效，还要兼顾其安全性，而OS就是评估药物疗效和安全性的主要终点。 ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼与索拉非尼一线头对头治疗晚期肝癌的III期临床研究，共纳入668例受试者，研究釆用非劣转优的设计，主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、安全性和药代动力学指标等。 研究结果显示：多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组是10.3个月，HR (95% CI): 0.831 (0.699, 0.988),p=0.0363,有显著差异；两组中位无进展生存期PFS无差异，客观缓解率ORR为4.6% vs 2.7%，疾病控制率DCR为30.8% vs 28.7%(基于独立影像学RECIST 1.1评估)。 安全性方面，多纳非尼组在≥3级和导致暂停用药或减量的不良事件均显著低于索拉非尼组（p＜0.01）。其中多纳非尼组≥3级不良事件AE发生率57.4%，明显低于索拉非尼组67.5%（P=0.0082）。此外，多纳非尼组没有出现因AE发生的意外或停药事件，所以多纳非尼相较索拉非尼具有更好的安全性和耐受性，药物安全性是患者依从性的重要保证。 相比于索拉非尼，多纳非尼在疗效和安全性方面，都实现了me better。基于此，ZGDH3的研究结果正式发表在JCO，多纳非尼也被CSCO《原发性肝癌诊疗指南》纳入晚期原发性肝癌一线治疗（1A类证据，I级专家推荐）[6]。 一言以概之，在肝癌治疗药物选择上，OS获益才是王道。在查阅肝癌治疗药物临床研究报道时，需要全面了解临床研究药物疗效数据情况，在医生指导下合理用药。     参考资料 1、https://doi.org/10.3322/caac.21590 2、《中国晚期肝癌患者生存质量调查》 3、Lencioni R，et al.Semin Liver Dis.2010;30(1):52-60 4、Lenvatinib versus sorafenib […]

文章来源：环宇达康国际医讯   肝癌是目前全球第六大常见恶性肿瘤，尤其在中国，肝癌是最致命的癌症之一，晚期患者五年生存率不到20%！著名音乐人赵英俊，影星吴孟达，以及大家熟知的傅彪，臧天朔，师胜杰等，都因为它纷纷不幸离世，让人们对这种癌症谈之色变。 目前针对晚期疾病和局部治疗进展的患者的通用标准治疗是索拉非尼、乐伐替尼或阿特珠单抗加贝伐单抗的全身治疗。但是这些疗法都存在两个无法避免的问题，一是副作用，二是一段时间后产生耐药性，因此全球都在研发疗效更好同时安全无创且长期有效的新型治疗手段。 近日，美国Novocure传来喜报！抗癌黑科技-电场疗法为肝癌患者带来了新希望。 疾病控制率91%！抗癌“黑科技”电场疗法成功挑战肝癌！ 2021年7月1日，美国Novocure公司公布了其颠覆性的抗癌技术–电场疗法治疗肝癌的2期临床试验（代号为HEPANOVA）最新数据，结果非常振奋人心。 这项试验共招募了27例晚期肝细胞癌患者，值得一提的是，这些患者均为预后非常不良的，一半以上（14例，52%）的患者严重肝功能不全，甚至还有6名患者（22%）预计生存期不到3个月，可以说是临床上极难治的患者。 这些患者接受电场疗法-TTFields (150 kHz) 治疗，并伴随标准护理索拉非尼（400 毫克，每天两次）。 结果显示： 在21例可评估患者中，客观缓解率达到9.5%，是索拉非尼单药治疗历史对照组的两倍以上，疾病控制率为76%，高于历史对照组的43%-52%； 在完成至少12周肿瘤电场疗法治疗的11例患者中，客观缓解率为18%，疾病控制率高达91%。在意向治疗患者中，中位无进展生存期为5.8个月，中位至进展时间为8.9个月，高于历史对照组。一年生存率达到30%。 另外，电场疗法非常安全，大部分患者仅出现电场治疗相关的皮肤毒性。 Novocure的首席科学官Uri Weinberg博士表示，“数据表明，与肿瘤电场疗法或抗PD-1疗法单药治疗相比，两者的联合可提高肿瘤缓解，因此我们对肿瘤电场疗法联合免疫疗法治疗肝癌的潜力特别感兴趣。我们打算尽快启动一项随机对照试验。” 下一步，美国将开展一项关键性3期试验，探索在肝癌患者中，肿瘤电场疗法联合标准治疗（包括免疫疗法）的疗效，我们期待更多的临床试验数据出炉，也期待电场疗法能早日获批肝癌的新适应症，给病友们带来更多的选择和希望。 美国抗癌黑科技-电场疗法 与传统的手术，放疗，化疗完全不同，肿瘤治疗场疗法可以选择性地针对参与癌细胞分裂的蛋白质的电特性，将电场调整到特定频率，可以精准的破坏各类处于快速有丝分裂的癌细胞，从而阻止癌细胞增殖生长，最终癌细胞会受到损害并最终自发死亡，这种独特的阻止癌症进展的机制经过二十年的临床研究数据证实，可以显著提高患者的存活率，并且副作用比传统治疗要低得多。 需要提醒大家的是，过去说能用电流，电磁治疗癌症的，大都是骗子，包括现在，仍然有一些用能用电场和气场无所不治的“大神棍”。而美国的电场疗法早在2011年就已被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，新诊断的胶质母细胞瘤以及2020年新增的适应症恶性胸膜间皮瘤。 好消息是2020年5月，美国抗癌黑科技肿瘤电场疗法-Optune顺利通过了在中国获得的临床研究豁免资格，这在正式被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，中文名称为爱普盾。原文链接：刚刚！电场疗法又获批新适应症！这种恶性肿瘤也可以使用了！ 上市国家： 美国，日本，中国（内地，香港） 电场疗法是如何治疗肝癌的？ 电场疗法治疗肝癌的方式非常简单，接受电场治疗的肝癌患者只需要在腹部，背部和两侧腰部贴四个换能阵列，这些换能器阵列可以非侵入性地向肿瘤病灶输送电场，甚至在患者晚上睡觉的时候，电场也会持续的杀灭肿瘤细胞，患者在治疗期间可以正常的生活，工作，运动。 那么电场真正的抗癌原理是什么？ 我们知道，癌细胞是一群快速有丝分裂，不受控制恶性增殖的细胞。 我们在初中生物课上都学过,细胞分裂的时候是通过纺锤体把染色体拉到两端，形成两个新的细胞。而纺锤体，就像一条绳索，是依靠微管蛋白根据自身的极性规律聚集成簇形成的，帮助癌细胞完成快速的分裂. 那当我们把电场施加到癌细胞上的时候会发生什么呢？ 我们看到： 在癌细胞分裂的中期，电场影响微管蛋白聚集成簇，阻止纺锤体形成，导致染色体无法正常分离； 在癌细胞分裂的末期，电场将电荷推向分裂细胞的颈部，破坏癌细胞结构。 这两种作用机制导致的最终结果都是抑制癌细胞正常分裂，最终出现表面膜起泡，癌细胞破裂，死亡。 而更重要的是，这种治疗方式不是仅针对局部肿瘤病灶，而是全面扫荡体内存在的癌细胞，把敌人杀个片甲不留。 如果上面的两张图不够直观，下面这张动图展示了施加电场后癌细胞的死亡现场可能会更加大快人心。 ▲分裂不能完成，癌细胞起泡、破裂，死~ 电场疗法还可以治疗哪些癌症？ 这种全新的疗法之所以被誉为是史无前例的，是因为不仅安全有效，其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤。 除了已经获批的胶质母细胞瘤和恶性间皮瘤，研究人员正在积极的对常见的实体瘤开展临床试验，其中包括发病率和死亡率最高的非小细胞肺癌，非小细胞肺癌脑转移，胰腺癌已开展三期临床试验，卵巢癌已完成二期临床试验，即将进入三期试验，肝癌正在进行二期试验。这些癌症都已经取得了非常振奋人心的临床数据。篇幅原因，感兴趣的病友请在这篇文章中看具体数据。原文链接：抑制癌细胞裂变！改写实体肿瘤治疗史的第四大治疗技术问世！ 此外，在2020年1月9日，中国再鼎生物联合美国Novocure肿瘤学公司正式宣布，第一名胃癌患者已参加了一项2期试验性临床试验，这是专门针对中国的胃癌患者开展的，将评估肿瘤前瞻疗法-电场治疗联合化学疗法作为胃腺癌患者的一线治疗的安全性和有效性。并计划2期胃癌试验在大中华地区招募约50名患者。 至此，电场疗法已获批三大适应症，并在六大常见实体肿瘤中开展的临床试验数据显示能给癌症患者带来显著的生存获益。 国内患者如何接受电场疗法？ 目前国内的患者可通过以下三种方式接受电场治疗： 1.在医院接受正规治疗。电场疗法目前已经在美国，日本等多个国家获批上市，国内也已经获批上市，国内患者可前往指定医院进行正规治疗。（价格较高，可联系医学部咨询指定医院名单）   2.参加临床试验。目前电场疗法在全球仍属于前瞻性研究，国内和国际都开展了大量的临床试验，想接受治疗的患者可以直接联系全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 3.日本ECCT疗法。日本作为医疗技术发达的国家之一，依据电场原理引进另一种设备，称为ECCT，经济条件有限的患者可以考虑。 需要特别提醒大家的是，美国的电场疗法称为TTF，是被FDA批准的以及获得众多临床试验数据的权威肿瘤治疗方式。而日本的电场疗法称为ECCT依据电场的原理研发的，目前暂时没有大型的临床试验数据，在日本被再生医疗法批准，作为癌症的辅助治疗设备，预防癌症复发，延长生存期。 这两种电场疗法在适应症和价格方面都存在较大区别，我们为大家整理了一张对比表： 此外TTF的费用相对较贵，日本的ECCT设备一套9万人民币左右，可购买回国内长期使用。患者可结合自身的经济条件等综合因素合理选择。 希望电场疗法的最新数据能给病友们带来新的希望。不过，肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。因此，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。 肝癌并不可怕，希望大家坚定信心，通过规范合理的治疗，获得更长的生存期！ […]

文章来源：国际肝胆资讯   随着研究的不断发展，靶向治疗、免疫治疗轮番上阵，为患者延长生命的同时，也赋予其较好的生活质量。但是，目前针对肝癌治疗的研究仍在开展，各项黑科技纷纷面世。2020年6月30日，再鼎医药宣布，国内首款肿瘤电场治疗产品爱普盾正式商业上市，并在全国13个城市同步开出首张处方。这意味着，在传统的手术、放疗、药物治疗三种治疗手段之外，国内的肿瘤治疗有了第四种手段。今天，我们就带大家看一看该黑科技在肝癌治疗中的应用。 电场疗法是什么？如何发挥作用？ 所谓电场治疗（Tumor Treating Fields），简称TTFields，是一种基于生物电作用的物理疗法。所谓“电场”，并不是流经身体组织的电流，它也不是像X光、γ射线那样直接攻击组织细胞的电离辐射。“电场”其实就是能够作用于带电物质一种“力场”，它能够吸引或排斥带电粒子，进而影响粒子的分布与运动。 当癌症发生时，不健康细胞会迅速不受控制地分裂。细胞内的带电蛋白质对细胞分裂至关重要，可以使快速分裂的癌细胞容易受到电干扰。所有的细胞都被一层脂膜所包围，这层脂膜将细胞内部或细胞质与周围的空间分开。这层膜阻止低频电场进入细胞。然而，TTFields有一个独特的频率范围，在100到500千赫之间，使电场能够穿透癌细胞的细胞膜。由于健康细胞在分裂率、几何形状和电学性质上与癌细胞不同，可以调整TTFields的频率来专门影响癌细胞，而使健康细胞基本不受影响。当TTFields在分裂的癌细胞中出现时，它们使带电蛋白与电场施加的定向力对齐，从而阻止有丝分裂纺锤体的形成，同时中断了关键蛋白质向细胞中线的迁移，破坏了有丝分裂裂沟的形成。干扰这些关键过程会干扰有丝分裂，并可能导致细胞死亡。 DCR达91%，电场联合索拉非尼治疗预后较差的患者，依旧强悍！ HEPANOVA是一项II期临床试验，在肝癌中测试TTFields联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。纳入了27例不可切除的肝癌患者。27例患者中有14例(52%)的Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分为7或8分，代表显著的肝功能障碍。6名患者，即22%的研究人群存活不到12周。索拉非尼的中位治疗时间仅为9周，比参考历史对照的治疗时间短得多；TTFields的中位治疗时间为10周。 研究结果显示，在21例可评估患者中，客观缓解率达到9.5%，是索拉非尼单药治疗的两倍多。疾病控制率为76%，远高于历史索拉非尼单药的43%~52%。对于完成至少12周TTFields治疗的11例患者，客观缓解率为18%，疾病控制率为91%。在意向治疗（ITT）人群中，中位无进展生存期为5.8个月，中位进展时间为8.9个月，高于历史的索拉非尼单独治疗。没有索拉非尼的毒性增加和器械相关的严重不良事件的报道。迄今为止，在临床研究中，TTFields没有表现出全身毒性，最常见的副作用是轻度至中度皮肤刺激。 HEPANOVA研究中，患者群体预后非常差，52%的患者的CTP评分为7或8，而在既往研究中则≤5%，14.22%的患者ECOG评分为2，患者比例同样高于既往研究。研究治疗时间/次数较少，索拉非尼治疗的中位时间为9周，而之前的研究中位时间为16-21周；TTFields中位持续时间为10周。但在这种情况下，仍然取得了9.5%的ORR，约为单独索拉非尼治疗的两倍，DCR为76%，高于单独索拉非尼既往报道数据。而且，该联合治疗未发现严重不良反应和新出现的不良事件。HEPANOVA研究结果支持在一项随机对照研究中调查TTFields对HCC的疗效。 同样，除了联合靶向治疗，研究人员对于在肝癌中使用TTFields和免疫治疗的潜力特别感兴趣，因为体内数据表明，与单独使用任何一种治疗相比，使用TTFields和抗PD-1治疗会增加肿瘤反应。Novocure计划将TTFields与包括免疫治疗在内的标准治疗相结合，进行肝癌的III期关键试验。 电场疗法治疗肝癌已获批，单用DCR为43.9% 在II期HEPANOVA研究之前，TTFields早已获得欧洲监管部门的批准，作为IIa类低风险医疗器械，适用于一线和二线治疗失败或不耐受晚期肝细胞癌患者。该批准是基于一项单中心、随机，I / II期研究，评估了该疗法治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性。 试验入组了41例肝癌患者，34例患者既往接受过治疗，25例接受过化疗栓塞，7例患者因肝功能严重受损或拒绝化疗，入组前未接受治疗。20/41(49%)患者为Chid Pugh B级。入组的患者接受电场疗法持续60分钟，每天三次。主要终点是6个月无进展生存率，次要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 在接受电场疗法的晚期HCC患者中，通过放射成像评估肿瘤收缩和AFP水平的变化。在4例(9.8%)患者中观察到部分反应，在4例患者中AFP水平下降超过20%，证实了其对晚期HCC患者的抗肿瘤活性。共有18例(43.9%)患者有客观反应或SD超过6个月。重要的是，在Child-Pugh B级肝癌患者中也观察到临床益处。ORR为9.8%，DCR为43.9%，中位PFS为4.4月，中位OS为6.7月。12、24、36个月的OS率分别为27.9%、15.2%、10.1%。6例患者总生存期超过2年，4例患者总生存期超过3年。 6例长期生存的患者中有5例入组时表现为疾病进展。生存期最长的三例患者中有2例在入组时病情也是在进展的，还是BCLC C 期，在接受电场疗法TheraBionic P1治疗后，一位患者完全缓解达到58个月。 在症状获益上，11例患者在治疗前有疼痛症状，3例1级疼痛、5例2级疼痛、3例3级疼痛。治疗开始后，5例(45.5%)患者疼痛完全消失，2例(18.2%)疼痛症状减轻，2例患者疼痛无变化，2例患者疼痛加重。63.6%的患者疼痛症状缓解。 综上所述，电场疗法是一种完全不同于手术，放疗，药物治疗的全新治疗方案，在肝癌中的应用已取得了不错的疗效和可靠的安全性！这种疗法不仅安全有效，其独特的抗癌原理更是适用于所有的实体肿瘤，也为肿瘤治疗提供了全新的治疗模式。我们也期待其能在各种实体瘤中大放异彩，为更多的肿瘤患者带来新的希望。 参考资料： 1.https://www.businesswire.com/news/home/20210701005145/en 2.https://www.therabionic.com/therapy-with-the-therabionic-p1-medical-device/#studydata  

文章来源：国际肝胆资讯   作为首个用于晚期肝癌二线的国产PD-1，卡瑞利珠单抗一经面世就吸引了医患的关注，尤其是在2020年底进入了国家医保目录，更是进一步减轻了中国肝癌患者的经济负担。近日，卡瑞利珠单抗II期随访数据公开，更新了最新的总生存（OS）数据，以及在疾病进展后继续使用的疗效和安全性。   2年随访数据更新，卡瑞利珠单抗二线治疗总生存期14.2个月 之前公布的II期研究数据显示，卡瑞利珠单抗无论在两周方案 (q2w) 组还是三周方案 (q3w) 组均体现了较高的有效率，能给患者带来长期生存获益：所有患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，所有患者的6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。   最新数据显示，在根据BICR评估的有客观缓解的32例患者中，14例(43.8%)仍在缓解，中位DoR未达到(2.5~30.5 +月)。6个月、12个月、18个月和24个月的持续缓解率分别为75.9% 、68.3% 、59.8%和53.1%。 217例患者中146例(67.3%)死亡，中位OS为14.2个月(95% CI 11.5 16.3)。12个月、18个月和24个月的OS率分别为55.9% (95% CI 49.0 62.3)、41.3% (95% CI 34.6 47.9)和33.7% (95% CI 27.3 40.2)。 疾病进展后继续使用，总生存期长达16.9个月 在172例(79.3%)确定PD（RECIST标准）的患者中，102例(59.3%)继续接受卡瑞利珠单抗治疗(TBP组)，而70例(40.7%)没有接受治疗(非TBP组)。与非TBP组相比，TBP组的ECOG评分为1 (77.5 vs. 70.0%)和肝外转移(81.4 vs. 77.1%)的患者比例略高，既往接受过化疗(27.5 vs. 35.7%)和既往接受过2种系统治疗(18.6 vs. 27.1%)的患者比例略低。   在TBP组中，首次PD后卡瑞利珠单抗暴露的中位持续时间为2.7个月(范围1.4~4.8)，总暴露时间为6.2个月(范围2.0~32.2)。研究结果显示，TBP组的中位OS为16.9个月(95% CI 13.3-22.6)，而非TBP组为9.4个月(95% CI 5.8-14.8)。两组患者的6个月、12个月、18个月和24个月的OS率分别为91.1% vs 61.4%、67.1% vs 43.7%、 47.5% vs 33.1%、38.8% vs […]

文章来源：国际肝胆资讯 2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®）正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。作为首个在总生存（OS）方面相比索拉非尼表现出优效性的小分子靶向药物，多纳非尼的上市让肝癌患者的一线治疗又多了一项选择。在此前的ASCO会议上，多纳非尼凭借ZGDH3临床研究的结果，惊艳全球。纸上谈兵终觉浅，来自东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院）的刘秀峰教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者的病例。该患者在接受多纳非尼一线治疗后存活2年半，且未发生严重不良反应，安全可耐受。 国际肝胆资讯 患者基本情况 男性，54岁，既往有乙肝、肝硬化，无手术史。   2016年10月27日，经病理检测诊断为肝细胞癌，BCLC-C期, 伴有门脉侵犯（门脉右支癌栓）；基线Child-Pugh评分为6；基线AFP水平为9.3 μg/L，ECOG评分为1分。 抗肿瘤治疗经过 2016年12月1日，首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗24周后，病灶稳定，经评估该受试者疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，患者持续表现为疾病稳定达20个月。整个治疗期间，受试者最佳疗效为疾病稳定（SD）。     多纳非尼治疗88周影像复查发现肝脏和肺部出现新发病灶，提示疾病进展。根据研究者评估的无进展生存期（PFS）达到了20.2个月。受试者仍然选择继续使用多纳非尼治疗4个月，于2018/12/6服用最后一剂多纳非尼，所以多纳非尼的使用时间长达24.2个月。患者于2019/4/30死亡，从随机入多纳非尼组开始计，OS 达到29个月。   安全性方面，受试者整体耐受良好，出现的不良事件均为2级且未导致多纳非尼剂量调整或停药，所有不良事件在治疗后缓解。同时监测受试者接受多纳非尼治疗期间AFP变化情况，发现AFP水平均在正常值范围，控制良好。   病例讨论 针对这一长期生存病例，我们邀请到了东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院）的刘秀峰教授为我们进行了深度的解读。 1 ORR提高不明显，但可延长PFS和OS 从理论上讲，接受一种治疗后肿瘤缩小越明显，说明对药物越敏感，越有可能从治疗中获益。因此，早年的临床研究多采用反应肿瘤大小变化的指标来评价疗效，并据此决定是否需要更改治疗方案。然而，随着时间的推移，人们逐渐认识到，短时间内的肿瘤缩小率（ORR）并不总能换来生存时间的延长，临床研究中ORR对于OS的预测价值非常有限。   该案例中患者使用多纳非尼长达24.2个月，但是肿瘤病灶一直SD，与ZGDH3研究整体数据一致。临床前药理学研究证实，多纳非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf 激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。接受抗VEGF治疗后的影像学表现多为肿瘤密度减低，强化程度减弱，但体积变化可能并不明显，因此需要其他的替代指标以准确评估药物的抗肿瘤疗效。许多关于肝癌靶向治疗药物的临床研究也均表明：一过性的肿瘤缩小未必能换来总生存期的获益，即长期生存并非一定要通过缩小肿瘤才能实现，疾病稳定带来的生存获益同样不容被忽视。   这是一个比较典型的案例，在接受多纳非尼治疗后，PFS高达20.2个月，总生存期高达29个月，单药一线治疗就可达到如此长的总生存实属罕见；此外，整个治疗过程中，多纳非尼持续用药时间达24.2个月，未出现3级以上药物相关性不良反应事件，出现的不良事件均为2级，且未导致多纳非尼剂量调整或停药，所有不良事件在治疗后均得到有效缓解，患者生活质量良好，对药物的耐受性良好，这充分体现了多纳非尼的安全性优势。 2 选择正确的治疗方式，患者长期“带瘤生存”才会成为可能 在这例患者中，多纳非尼治疗的最佳疗效仅为SD，大家可能会比较担心，是不是说明多纳非尼的缩瘤效果不好呢？在ZGDH3研究中，多纳非尼的客观缓解率（ORR）为4.6%，在一众免疫药物的高ORR中确实不出众，但是，对于肿瘤患者来说，延长总生存才是最终目标，显而易见，多纳非尼达到了患者心中长期生存的预期。   虽然本例患者未能达到部分/完全缓解，但患者的病灶达到了长期的稳定，说明多纳非尼的抑瘤效果还是不错的。这时候，我们就不得不提到一个近来在癌症领域备受关注的名词——带瘤生存。“带瘤生存”是指病人经过全身有效的抗肿瘤治疗后，常见的癌性症状(如出血、癌痛、咳嗽、吞咽困难等)消失，癌细胞不再扩散，病情长期稳定并趋于好转，病人一般状况良好，可独立工作和生活；换言之，就是通过抗肿瘤治疗使得机体免疫保护功能大于肿瘤扩散能力，使癌细胞长期“静止”、“休眠”，病人处于带瘤生存的临床稳定状态。“带瘤生存”是中晚期癌症病人得以长期存活的出路，也是目前科研主攻方向。在我国，约70%左右的肝癌患者一经发现就是晚期，因而丧失了手术的机会。对于这些患者而言，带瘤生存或许是一种更好的选择。   在ZGDH3研究中，多纳非尼在疾病控制率DCR方面相较于索拉非尼而言有所改善（30.8% vs 28.7%），且24周DCR改善差距进一步扩大(20.7% vs 15.7%)，提示多纳非尼的抑瘤效果优秀，本例患者也印证了这一结论。总生存期方面，多纳非尼是近14年来单药头对头对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌研究中，唯一获得优效的靶向单药，这一系列数据都意味着多纳非尼或可成为肝癌患者一线治疗的首选。 专家简介 刘秀峰 教授 东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院） 肿瘤内科副主任/主任医师 CSCO理事/副秘书长 CSCO肝癌专家委员会秘书长 CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员 CSCO胰腺癌专家委员会委员     参考资料 REFERENCE [1]毕锋，多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心II/III期临床研究及其亚组分析报告。2020 CSCO大会，肝癌专场  

文章来源：国际肝胆资讯   2021年6月28日，信达生物宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。   此次适应症获批是基于一项随机、开放、III期对照临床研究（ORIENT-32），研究结果全文于2021年6月15日在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）上发表。与索拉非尼相比，“双达”组合显著延长病人生存，并且对病人的生活质量维持更好。   肝癌一线首个PD-1联合疗法获批，“双达”组合开启新时代 ORIENT-32 研究是一项比较达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）（“双达”组合）与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性的随机、对照、开放的多中心 III 期临床研究（NCT03794440）。主要研究终点是总生存期（OS）和由独立影像学评审委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）。   结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。   与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。   在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险，且完全是针对中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情。所以对中国肝癌患者来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效更具参考价值！该方案的获批使得信迪利单抗成为首个获批肝癌一线的国产PD-1，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。   势头强劲，第二款肝癌国产联合方案来势汹汹 至此，国内已有两款免疫联合治疗方案可用于晚期肝癌的一线治疗，国产进口平分天下。目前，针对肝癌的免疫联合研究正在如火如荼地开展中，也有两种组合取得了优异的“成绩”。   01 “双艾”组合紧随其后，单药都已获批肝癌，联合治疗不在话下 RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，此前研究结果已显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率（34.3%）、疾病控制率（77%）和持久缓解，且安全性可控，已被纳入CSCO原发性肝癌诊疗指南。   在刚刚结束的ASCO会议上，对该研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月(95% CI, 14.9-NR)，2年OS率为43.3% (95% CI, 31.3-54.7)。二线治疗队列的中位OS为21.8个月(95% CI, 17.3-26.8)， 2年OS率为44.6% (95% CI, 35.5-53.3)。目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的3期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。   02 可乐组合， 一线OS达22.0个月，完全缓解达11%！ KEYNOTE-524/Study 116试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究，旨在评估K药联合仑伐替尼用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的疗效与安全性，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。研究结果显示，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46% […]

文章来源：国际肝胆资讯   目前，系统治疗仍然是晚期肝癌的首选治疗。目前，肝癌一线治疗中，靶向药物仍然局限在索拉非尼和仑伐替尼中，但是针对肝癌的二线治疗近年来发展迅速，无论是靶向还是免疫都有进展，如卡瑞利珠单抗和阿帕替尼分别获批晚期肝癌的二线治疗。那么对于晚期肝癌的二线治疗中，是选择靶向治疗还是免疫治疗呢？因此，本研究旨在评价两种二线治疗药物瑞戈非尼和纳武利尤单抗对索拉非尼失败后的晚期HCC患者的疗效和安全性。   这是一项回顾性研究，共纳入了90例(75.6%)索拉非尼失败后的肝癌患者。其中乙型肝炎病毒(HBV)感染占51%，丙型肝炎病毒(HCV)感染占37.8%。此外，大多数患者为Child-Pugh A级。41.1%的患者为大血管侵犯(MVI)肿瘤，55.5%的患者为肝外扩散。MVI的HCC患者中，VP4(肿瘤侵犯双侧门静脉和/或门静脉主静脉)占45.9%，VP3(肿瘤侵犯左侧或右侧门静脉)占54.1%。肝外转移的HCC患者中，排在前三位的转移部位分别为肺(24.4%)、淋巴结(13.3%)和骨(11.1%)。   研究结果显示，瑞戈非尼组中4.3%的患者达到了CR，2.1%的患者出现了PR，25.5%的患者维持了SD，68.1%的患者出现了进展性疾病(PD)。ORR为6.4%，DCR为31.9%。瑞戈非尼持续治疗的中位时间为5.9个月。纳武利尤单抗组患者中，16%获得PR，28%保持SD，56%为PD，ORR为16%，DCR为44%。纳武利尤单抗持续治疗的中位时间为5.8个月。 瑞戈非尼组中有2例患者获得了CR，均为男性，为HBV相关HCC，持续使用瑞戈非尼直到研究观察结束。2例患者接受索拉非尼-瑞格非尼序贯治疗的OS分别为16.4个月和28.7个月。   从使用索拉非尼开始，瑞戈非尼组的OS为17.3个月，纳武利尤单抗组为21.9个月(p = 0.966)。从使用瑞戈非尼或纳武利尤单抗开始，纳武利尤单抗组的OS似乎比瑞戈非尼组更长，但并不显著(14个月vs 11个月，p=0.763)。两组间的TTP无显著差异(瑞戈非尼组为2.6个月，纳武利尤单抗组为3.0个月，p = 0.786)。 在多变量分析中，疾病控制是总生存期的一个显著预测因素(HR:0.18,95%CI:0.07 0.46,p<0.001)。无论单变量还是多变量分析，使用瑞戈非尼或纳武利尤单抗的不同治疗药物对总生存率没有影响。根据不同的治疗反应，获得CR或PR的患者（mOS：暂未达到）比SD（mOS：20.4个月）和PD（mOS：10.9个月）患者有明显的生存获益。 安全性方面，瑞戈非尼组68%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），和索拉非尼一样，最常见的相关不良事件是手对食物的皮肤反应(HFSR)，发生率为23.8%。此外，6名患者(10.2%)患有严重程度超过3级的TRAE，需要永久停用瑞戈非尼。在纳武利尤单抗组中，37.5%的患者出现TRAE，只有2例(6.2%)患者严重TRAE超过3级，均为高胆红素血症。   在临床实践中，对于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者，无论使用纳武利尤单抗或瑞戈非尼作为二线治疗，都有最佳的生存获益。与瑞戈非尼组相比，纳武利尤单抗组似乎有更低的TRAE发生率和更好的肿瘤反应趋势，然而，他们的TTP和OS没有显著差异。 晚期肝癌二线治疗各有千秋， 谁又是患者首选？ 此前有一项荟萃分析评估了卡博替尼、雷莫卢单抗、瑞戈非尼和帕博利珠单抗二线治疗的疗效和安全性。研究共纳入5项临床试验，涉及2571名患者，各项临床试验入组患者数从413到843不等。所有五个试验都提供了完整的OS、PFS、ORR和AE数据，并提供了详细的研究和参与者特征。   研究结果显示，从OS方面来看，瑞戈非尼和卡博替尼是HCC患者比较好的选择。在亚组分析中发现，与安慰剂相比，卡博替尼、瑞戈非尼和雷莫卢卢单抗显著延长AFP>400ng/ml患者的生存期。帕博利珠单抗组AFP分级为>200mg/ml，因此帕博利珠单抗对AFP>400mg/ml患者的疗效尚不清楚。然而，当这些药物相互比较时，在OS上没有统计学意义。不良反应方面四种药物之间各级或3~4级AEs的比率以及因AEs而停药的比率没有显著差异，尽管雷莫芦单抗的AEs发生率最少。 2020 CSCO指南中，瑞戈非尼和帕博利珠单抗仍然以Ⅰ级专家推荐（1A 类证据）稳居肝癌二线治疗，卡博替尼Ⅱ级推荐从1B类证据变为1A类证据，与雷莫芦单抗平起平坐。除了上述研究中的三款药物，2020 CSCO指南中，阿帕替尼也作为Ⅰ级专家推荐（1A 类证据）用于晚期肝癌二线治疗，在2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的Ⅲ期临床研究的结果，与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（8.7 vs 6.8个月）和mPFS（4.5 vs 1.9个月）。 根据本项荟萃研究可以看出，相对于其他药物，瑞戈非尼已进医保，阿帕替尼疗效优异，这两款药物是国内患者比较好的选择；而雷莫芦单抗不良反应最少，对于一些体能状况不是很好的患者来说，可以考虑选择雷莫芦单抗！此外，除了靶向治疗，联合治疗也是不错的选择，多款靶免/化免联合方案也已入选2020 CSCO指南，患者可以根据自身情况进行选择，得到最大的临床获益！   参考资料 Kuo Y-H, Yen Y-H, Chen Y-Y, Kee K-M, Hung C-H, Lu S-N, Hu T-H, Chen C-H […]

  文章来源：国际肝胆资讯   肝癌患者进行肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键，现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2020 CSCO肝癌诊疗指南中，对于肝癌术后辅助治疗也进行了不少的更新，其中在化疗和靶向治疗中，将Ⅲ级专家推荐中的“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。  近年来，免疫治疗在晚期肝癌中异军突起，那么其在肝癌围手术期患者中的应用疗效如何呢？此次，2021 ASCO年会将报告纳武利尤单抗治疗围手术期肝癌患者的疗效，最新发布的摘要结果显示，免疫辅助治疗可减少患者复发率。  纳武利尤单抗辅助治疗肝癌， 中位RFS达26个月 NIVOLVE是一项II期前瞻性多中心单臂试验，旨在评估纳武利尤单抗作为HCC辅助治疗的有效性和安全性，并确定手术切除（SR）或射频消融（RFA）后预测患者复发的生物标志物。研究纳入53例肝癌患者，这些患者在SR或RFA后显示出完全缓解。   在SR或RFA后6周内所有患者接受了纳武利尤单抗治疗 (240mg，每2周一次，持续8个周期，随后改为480 mg，每4周一次，同样持续8个周期)。主要终点为1年无复发生存率(RFSR)，关键的次要终点是无复发生存期（RFS）。探索性生物标志物分析包括肿瘤组织中的突变、拷贝数改变和肿瘤突变负担。   研究结果显示，1年RFSR和中位RFS分别为76.7%和26.0个月，接受SR和RFA之间无差异。探索性生物标志物分析结果显示，WNT/b-连环蛋白相关基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷贝数增加(CNGs)与较短的RFS相关(阳性:11.8个月vs阴性:未达到[NR];p=0.0003)。免疫组化显示PD-1阴性(p < 0.0001)、PD-L1联合阳性评分较低(p = 0.0113)、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量较低(p = 0.0130)、Foxp3+细胞阳性(p = 0.0076)与复发相关。使用纳武利尤单抗前ctDNA阳性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA阴性患者更短(26.2 vs NR)；TMB与RFS无相关性。在安全性方面，3~4级治疗相关不良反应发生率为18.9%，与免疫相关的AEs占25%。   综上所述，在NIVOLVE试验中，1年的RFSR和RFS分别为76.6%和26.0个月；安全性可耐受，没有观察到新的不良反应。WNT/b-catenin相关基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+细胞的存在和CD8+TILs数量的减少可能预示SR或RFA患者纳武利尤单抗辅助治疗后的复发。   免疫检查点抑制剂既靶向T细胞上的程序性细胞死亡受体，也靶向其配体PD-L1和PD-L2，从而激活免疫监视，已在包括晚期肝癌在内的多种实体肿瘤中建立了显著的抗肿瘤作用，且具有显著的应答率，甚至完全反应。由于病理完全缓解是提高总生存率的预测因素，并且在晚期疾病中使用这些药物观察到的高客观缓解率和完全缓解，因此在HCC辅助治疗中的应用是合理的。  新辅助治疗也有一席之地， 围手术期免疫治疗势头正劲！ 当然，除了辅助治疗外，免疫治疗在新辅助治疗领域也有新数据公布，在先前的AACR会议上，就有两款免疫治疗药物在肝癌新辅助治疗中相继斩获佳绩。至此，免疫治疗在肝癌围手术期治疗中逐渐站稳脚跟。  01 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。   结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。   通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。  02 Cemiplimab围手术期治疗显著延长 肝癌患者总生存 Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。 […]

文章来源：药智网   一、沉默杀手-因肝癌去世的明星们 2021年2月3日，用生命写下的绝唱《送你一朵小红花》的著名音乐人赵英俊去世，年仅43岁。同年2月27日，我们的达叔，香港著名影星吴孟达因肝癌去世，享年68岁，从住院到去世仅仅7天。除此之外，著名演员傅彪，有香港乐坛教父之称的罗文，带给观众无数次欢笑的香港肥姐沈殿霞离世的原因都是肝癌。 在为这些明星扼腕叹息之余，我们在思考这样的一个问题，什么是肝癌？而且一发现就是晚期呢？现有的治疗药物情况是怎么样的呢？ 二、肝癌的流行病学及治疗 1 流行病学 原发性肝癌（ primary liver cancer， PLC）简称肝癌，指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。肝癌全球及中国发病情况见表2-1。 全球及中国肝癌发病情况统计表 2 肝癌的病因 肝癌的确切病因仍不明确，可能的发病危险因素包括乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus， HBV）和或丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus， HCV）感染、长期酗酒（酒精性肝病）、非酒精脂肪性肝炎、食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病等多种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。中国肝癌的原因主要为乙型肝炎病毒感染导致的慢性肝炎，以及饮酒或非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化。 3 肝癌的治疗策略 肝癌的治疗策略 自 2007 年 11 月索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗以来，国际上药物获批肝癌的适应证的药物，包括一线治疗的索拉非尼、仑伐替尼；二线治疗的瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼、阿帕替尼、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗。除了雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗外，其他靶向药物均为小分子多靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinaseinhibitor，TKI），皆含有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用。中国获批肝癌适应症的多激酶抑制剂有：索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼；免疫检查点抑制剂有：卡瑞利珠单抗。见表2-3。 全球获批肝癌适应症的药物 三、国内已获批肝癌单药治疗药物及现状分析 中国获批肝癌适应症的靶向治疗药物有：索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗。用于一线治疗的仅索拉非尼和仑伐替尼，其余三个均是二线治疗药物。 索拉非尼虽然作为肝癌治疗的老药，但是其客观缓解率仅2%。 瑞戈非尼成为索拉非尼上市10年后第一个获批的肝癌药物，相比较安慰剂，能够显著延长患者的总生存期OS，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼治疗，进展后使用瑞戈非尼，患者的总生存可延长至26个月。 仑伐替尼，在治疗由乙肝诱发的肝癌方面效果尤其出色，在HBV人群，仑伐替尼组OS达14.9月，对于中国乙肝为主要诱因肝癌患者，为我国晚期肝癌患者提供新的治疗选择。 阿帕替尼OS、PFS与索拉非尼相当，但是客观缓解率是索拉非尼的10倍。 卡瑞丽珠单抗是我国获批的自主研发的首个抗PD-(L)1肝癌药，与其他二线治疗药物（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和瑞戈非尼等）不相上下的疗效，同时具有较好的安全性。 国内获批肝癌适应症的靶向治疗药物 四、中国已获批肝癌治疗药物市场情况分析 1 市场准入情况分析 （1）医保 对于价格较高的肝癌药物来说，纳入医保目录对于患者的可及性及增加药品收入具有重要意义，目前国内获批肝癌适应症的五种药物已经全部纳入医保，可大幅提高患者的可及性，降低患者经济负担，加速药物的普及与应用。 已获批肝癌适应症药物纳入医保情况 （2）中标情况 目前五种药品价格最低的是阿帕替尼，174.32元/片，价格最高的是卡瑞丽珠单抗注射液19585元/瓶，索拉非尼药品中标价格在其他肝癌药物获批上市及纳入医保后，有明显的下降趋势。 已获批肝癌适应症药物中标情况 （3）集采情况  江西山香药业、重庆药友的索拉非尼进入第四批集采，中标价格分别为1369和798元，这将给未进入集采的另外两家企业（北京亚宝、石药欧意）带来严重打击，可能会造成市场占有率的严重下降。其他药物暂未进入集采名单，详见表4-3。 已获批肝癌适应症药物集采情况 […]

文章来源：国际肝胆资讯   近日，肿瘤药物咨询委员会专家召开为期三天的会议，主要针对部分PD-1/L1药物已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的6项适应症，讨论决定是否将这些适应症保留在市场上。昨日，该会议落下帷幕，肝癌领域，纳武利尤单抗二线治疗肝癌适应症以5：4的比例被驳回，而帕博利珠单抗则以8:0的比例获得支持。  01 纳武利尤单抗肝癌二线治疗加速审批或将撤回 索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者在耐药后继续接受纳武利尤单抗单药治疗的加速批准是基于I/II期Checkmate-040研究。二线治疗队列共入组182例接受过索拉非尼治疗的晚期患者，所有患者分为剂量递增队列（ESC）和扩展队列（EXP），接受纳武单抗治疗。研究结果表明，所有患者的ORR为16%~19%，mOS为15.6个月，且无论是否有HBV/HCV感染，患者均可获益！  后续纳武利尤单抗继续进行了一项III期临床研究——CheckMate-459，但遗憾的是，该研究未能达到其总体生存的主要终点。该研究为纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异（16.4m vs 14.7m HR，0.85、95％CI，0.72-1.02），ORR分别为15%和7%，与CheckMate-040试验报告的客观缓解率数据一致。 此次，FDA的肿瘤药物咨询委员会以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准，目前，百时美施贵宝（BMS）表示他们致力于完成数项正在进行的III期试验，这些研究的结果或可证明纳武利尤单抗的临床益处。  02 帕博利珠单抗获FDA加速审批支持 基于Keynote-224研究，FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善。死亡风险降低了22%，OS为13.9 vs. 10.6个月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS为3.0 vs. 2.8个月（HR=0.718，P=0.0022）。但PFS的HR预设是0.60，α值为0.2%；OS是0.65，α值为2.3%。 此次，FDA的肿瘤药物咨询委员会以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。默克公司也表示，FDA已接受进行中的III期试验来满足帕博利珠单抗的上市后要求，其中包括KEYNOTE-394和LEAP-002试验。  国产PD-1冲出亚洲， 进军全球，拿下孤儿药！ 近日，恒瑞医药收到美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药开发办公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）的正式书面回函，授予公司产品注射用卡瑞利珠单抗孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation， ODD），用于肝细胞癌适应症。获得孤儿药资格认定后，卡瑞利珠单抗临床试验及上市注册的进度将加速推进。 据悉，此次孤儿药资格认定，是基于恒瑞医药目前正在美国开展的一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心III期临床研究，目前已完成全球入组，该临床研究已在美国、欧洲、韩国和中国等13个国家和地区同步开展。本次注射用卡瑞利珠单抗的肝细胞癌适应症获得孤儿药资格后，能够加快推进临床试验及上市注册的进度。同时，临床试验费用可部分抵减税收，新药注册费可减免，产品获批后将享受7年的市场独占权。 卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1的人源单克隆抗体，作为国产首个获批的肝癌二线免疫治疗药物，卡瑞利珠单抗的获批给国产PD-1的研发注入了一剂强心剂，同时也因此进入2020版CSCO原发性肝癌诊疗指南，作为I级专家推荐（2A类证据）。研究结果显示，在接受至少一种系统治疗的患者中，究结果表明，所有患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。  除了单药治疗，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的RESCUE研究也已公布数据，一线治疗ORR达34.3%，DCR为77.1%，mPFS为5.5个月，mOS暂未成熟，一线治疗9个月OS率为86.7%，12个月OS率为74.7%，18个月OS率为58.1%。这一组合表现出较高的ORR、持久的应答、较长的生存期以及可管理的安全性。这项研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可能适合作为肝癌一线治疗的新选择。 目前，中国正在进行一项多中心II期临床试验，观察卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性(NCT03463876)。这项研究计划招募190名索拉非尼治疗失败或无法忍受的晚期HCC患者，每天口服阿帕替尼250mg，每2周静脉注射卡瑞利珠单抗200mg。本试验的主要结果衡量指标是总有效率(ORR)。这项临床试验的结果尚未公布。   

文章来源：国际肝胆资讯   虽然在肝癌的靶向治疗中，抗血管生成治疗一直是首选方案。但随着靶向治疗在肝癌领域的不断探索，已经有新的靶点渐渐在肝癌治疗中崭露头角。Tepotinib在患者来源的原发性肝癌移植模型中显示出临床前活性，该药物的敏感性与MET过表达有关。在一项Ib/II期研究评估了高选择性MET抑制剂Tepotinib在经索拉非尼预处理的MET过表达的晚期肝癌(aHCC)患者中的疗效。  针对MET过表达索拉非尼耐药患者，Tepotinib二线治疗安全有效 在1b期研究中，24名患者接受了筛查，17名患者接受了治疗：300mg组有4名患者，500mg组有13名患者；在II期研究中，对155例患者进行了筛查，49例患者接受了500mg的Tepotinib治疗。1b期Tepotinib治疗的中位持续时间为2.7个月，II期为3.02个月。Ib期研究主要终点为剂量限制毒性（DLT），II期研究主要终点为研究者观察到的12周无进展生存率（PFS）。 在1b期，两个剂量组均未发生DLT，因此RP2D被确认为500mg，每日一次。17例患者中，10例(58.8%)经历了≥3级不良反应。在II期，49例患者中有28例(57.1%)发生≥3级不良反应，最常见的不良事件是外周水肿(65.3%)、腹水(34.7%)和腹泻(32.7%)。其中外周水肿也是1b期最常见的不良反应(76.5%)。 在1b期中，17例患者中有2例(11.8%)的最佳客观反应为部分反应(PR)，这2例患者均接受了300mg的Tepotinib治疗。整体疾病控制率为35.3%（6/17）；其中，300mg队列DCR为50%，500mg队列为30.8%。在分析时，17例患者中有12例(70.6%)经历了疾病进展，17例患者中有14例(82.4%)死亡。中位TTP为2.1个月(90% CI: 1.4-7.2)，中位PFS为1.5个月(90% CI: 1.4-3.7)，中位生存期为7.2个月(90%可信区间:3.7-10.1)。  在II期研究中达到了主要研究终点。12周PFS率为63.3%（31/49），显著高于12周无进展率≤15%的原假设(P < 0.0001)。12周时的PFS在所有亚组中都是一致的，尽管在MET IHC 3+（相对于2+）、MET扩增（相对于无MET扩增）、对比基线检查时AFP上升≥200ug/L（相比<200ug/L）和乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒（HBV/HCV）阳性（vs HBV/HCV阴性）的患者中有更好的12周PFS。  研究者和独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）分别为4个月和3.2个月。Kaplan Meier曲线表明，HBV/HCV阳性和MET扩增与无进展生存期(PFS)正相关，而无进展生存期(PFS)曲线似乎与MET IHC状态无关。 在评估应答的49例患者中，1例(2.0%)达到完全反应(CR)，3例(6.1%)达到PR，研究者评估的ORR为8.2% (4/49)。24例(49%)患者病情稳定(SD)， DCR为57.1% (28/49）。在MET扩增检测呈阳性的6名患者中，1名患者(16.7%)达到了CR, 4名患者达到了SD(66.7%)，还有1名患者无法评估。8例MET IHC 3+状态患者中，1例(12.5%)为CR, 4例(50%)为SD, DCR为62.5%。  研究者评估的中位TTP为4.0个月，经独立评审委员会评估的中位TTP为4.2个月。在分析时，40例(81.6%)患者死亡，中位OS为5.6个月。HBV-或HCV阳性(相对于阴性)患者的OS有改善的趋势，而MET扩增或MET IHC状态与OS之间没有观察到明显的相关性。  此前，已经有研究公布了Tepotinib对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的数据。在一项在亚洲晚期肝癌患者中进行的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。  可以看出，MET抑制剂Tepotinib在晚期肝癌的一线/二线治疗中都显示出了不俗的疗效，且安全可耐受，值得在后续的试验中进行更新深层次的临床研究。  实“例”证明：MET扩增和MET过表达，Tepotinib治疗达到完全缓解 一例患有HBV相关性肝硬化的68岁的肝癌患者，患有两个35mm骨转移病灶。经过一线索拉非尼和射频消融的治疗，发现经过2个月的索拉非尼治疗，骨转移进展。于是进行原发灶和转移灶的全外显子组测序，发现MET扩增以及MET的过表达。该患者被纳入临床试验并使用MET抑制剂（Tepotinib）进行治疗，使用MET抑制剂2个月就完全缓解，并在14个月内完成应答。  随着靶向治疗的不断发展，相信针对肝癌的靶点也将不再局限于VEGF(R)，未来也将会有更多的靶点及相应的靶向药物在肝癌的治疗中得到应用，我们也期待这一天的到来。   参考资料 Phase 1b/2 trial of tepotinib in sorafenibpretreated advanced hepatocellular carcinoma with MET overexpression […]

文章来源：国际肝胆资讯   在肝癌一线治疗中，现有的靶向药物索拉非尼和仑伐替尼都已在临床治疗中得到证实。此外，还有多项研究结果显示，仑伐替尼相对于索拉非尼来说，ORR更高，且对于肝脏的损伤更小。尤其是近年仑伐替尼已被纳入医保，在患者中的使用也越来越广泛。那么，对于仑伐替尼治疗后疾病进展（PD）的患者，是继续使用仑伐替尼还是换药呢？  仑伐替尼治疗进展后 继续使用可获得更长的总生存 这是一份2018年3月至2020年10月在11家不同机构进行的183例u-HCC患者的多中心分析结果报告。所有患者在接受仑伐替尼治疗后，根据mRECIST标准评估的中位TTP为8.4个月，而根据RECIST标准评估的中位TTP为8.1个月。 99例患者纳入分析，分为2组，分别为PD后放弃仑伐替尼治疗（A组=26），以及PD后继续接受仑伐替尼治疗患者（B组=73）。A组患者中，17例接受最佳支持性治疗（BSC），4例接受索拉非尼、3例接受瑞戈非尼、1例接受雷莫芦单抗，1例接受肝动脉输注化疗（HAIC）治疗。B组患者在PD后，6例患者增加仑伐替尼剂量，59例接受原剂量，8例患者减少剂量。 在A组接受了进展后治疗的9名患者中，有8例显示PD，1例在分析时没有进行评估。在B组中，除联合局部治疗治疗方（RFA 1、TACE 3或HAIC 2）的患者（n=6）和无影像学资料的患者（n=1）外，只有2例患者在相同剂量仑伐替尼继续治疗后无进展，64例持续进展。 A组和B组之间的TTP无显著性差异（4.0 vs 6.0个月，P=0.514），A组的仑伐替尼用药期较短（中值为4.5对12.6个月，P<0.001），PD时的ALBI评分（=0.467）、Child-Pugh分级（=0.199）、ECOG从基线下降（=0.141）和基线时ALBI评分相对变化（=0.691）在两组间无显著差异。 在分析的99名u-HCC患者中，有52人在观察期间死亡（A vs B组=73.1% vs 45.2%，P=0.021）。与A组相比，B组总生存期更好（12.7 vs 5.1个月，p<0.001）。 尽管在IPW调整后进行相同分析，B组患者有更好的总生存（10.8 vs 5.8个月，p<0.001），PD后接受仑伐替尼治疗，B组OS优于A组（19.6 vs 11.2个月，p<0.001）。  、 在经IPW调整的Cox风险多变量分析中，PD后OS的显著预后因素包括：PD时mALBI 2b/3(HR 1.983，p=0.021)、PD时ECOG评分自基线下降(HR 3.180，p<0.001)、继续使用仑伐替尼时甲胎蛋白升高(≥100 ng/mL)(HR 2.511，p=0.004)、出现新的肝外转移（HR 2.396，p=0.006），PD前出现任何等级的手足皮肤反应（HFSR）（HR 0.292，p<0.001），在PD后持续仑伐替尼使用（HR 0.297，p<0.001）。  在不良反应方面，除了B组患者更易出现手足综合征（HFSR）外，各组间其他不良反应发生率未见显著差异。 在本研究中，我们评估了u-HCC患者使用仑伐替尼治疗PD时的临床因素和预后。值得注意的是，PD后停止仑伐替尼治疗的u-HCC患者(A组)的预后明显差于PD后继续仑伐替尼治疗的患者(B组)，IPW调整后观察到同样的结果。根据多因素分析结果可以得出，当ECOG PS和肝脏储备功能允许时，在PD后继续仑伐替尼治疗(尤其是在仑伐替尼治疗期间出现HFSR的u-HCC患者中)可能是一个好的治疗选择。  二线及后线数据优异， 仑伐替尼肝癌全线治疗未来可期 在一项回顾性研究中，共入组40例索拉非尼经治的肝癌患者，20例患者为二线，10例患者为三线，10例患者为四线及以上。体重≥60 kg和<60 kg的患者分别口服仑伐替尼10mg和8mg，每日1次。 研究结果显示，所有患者的中位PFS为3.3个月，中位OS为9.8个月。  关于PFS，单因素分析显示除AFP > 400 ng/mL外，所有参数均无显著差异。AFP > 400 ng/mL组PFS较AFP < 400 ng/mL组更差(2.7个月vs 4.2个月，P = […]

肝癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，很多年来，索拉非尼（多吉美）是晚期肝癌唯一获批的一线治疗药物。 近几年陆续批准了乐伐替尼（E7080）以及免疫治疗药物。PD-1抑制剂和抗血管生成药物的联合治疗逐渐超越了索拉非尼，那么在晚期肝癌里究竟要选择哪个治疗方案？一线治疗耐药后二线治疗怎么选择？ 最近发布的一篇文献，讲了德国柏林召开的专家学会共识，总结了晚期肝癌一线治疗、二线治疗的选择，以及支持这些选择的最新证据。下面带大家解读这部分内容。 肝癌，十年后更加严重的疾病 肝细胞癌是肝癌的主要亚型，主要的发病原因是肝炎病毒感染，酒精引起的肝硬化等。 肝癌的5年生存率约18%。到2030年，预计每年因为肝癌死亡的人数将达到100万人。过去30年，因肝炎病毒而引发的肝癌逐渐下降，但因非酒精性脂肪肝炎有关的肝癌在逐渐增加，主要原因是肥胖和糖尿病。这些情况在我国也逐渐严重。 在肝癌的临床研究中，使用最多的分期系统是巴塞罗那临床肝癌系统（BCLC），根据肿瘤负荷、肝功能、整体健康状况将肝癌分为A、B、C、D四个分期。根据这些分期制定不同的治疗措施。 图1 不同肝癌分期的治疗决策 在未来几年，针对可手术早期肝癌的新辅助治疗、辅助治疗也将成熟。一些临床试验最初的结果是负面的，经过不断探索和优化也重新燃起了希望。 TACE，弛聘肝癌治疗战场20年的老将 经动脉化疗栓塞术（TACE）曾经是中晚期肝癌的首选治疗方法，通过影像学将栓塞剂经导管注入肿瘤供血的动脉，将肿瘤血供堵住，达到治疗的目的。 TACE是在20年前创立的，那个时候晚期肝癌没有什么治疗方式。所以TACE也被用到了一些本来不适合肝癌患者身上，现在有了比较先进的全身治疗方式，需要重新审视TACE的作用，首要考虑的是TACE这个技术会导致肝功能受损，关于化疗药物的作用还存在一定争议。 除去严格选择适合TACE的患者，其次需要注意TACE什么时候停止。第二次进行TACE后没有产生治疗应答的患者生存期显著短。对于什么时候中断TACE治疗一直存在争议。临床实践中，应该注重及时评估TACE治疗后的效果以及患者肝部功能情况。 在这里提醒读者，使用TACE的时候，也要注重跟临床医生沟通，不要隐瞒自己的慢性病史。这个治疗并不是适合所有肝癌患者。 索拉菲尼，曾经的王者 索拉菲尼（多吉美）是第一个在晚期肝癌中展示疗效的靶向药物，这个药物具有多个靶点。在一项双盲的随机对照临床研究里，与安慰剂相比，索拉菲尼治疗后延长了患者的中位总生存期，安慰剂的中位OS是7.9个月，索拉菲尼的中位OS为10.7个月。 不完美的地方在于治疗应答率低，仅为2%。在亚洲的临床试验里也有类似的结果，其主要的患者是乙肝病毒感染引发的肝癌。如果是丙肝病毒感染，嗜中性白细胞与淋巴细胞比率低，肝脏局限的疾病，则往往更容易从索拉菲尼治疗中获益。 仑伐替尼，肝癌靶向治疗新秀 仑伐替尼曾经也被称之为乐伐替尼，代号E7080，也是一种传奇的靶向药物，具有多个靶点。在2017年一项随机，开放标签的III期临床试验中，仑伐替尼成为首个总生存期不逊于索拉菲尼的靶向药。在无进展生存期方面，仑伐替尼更优。索拉菲尼治疗晚期肝癌的中位无进展生存期为3.7个月，仑伐替尼的中位无进展生存期为7.4个月。 在治疗应答率上，仑伐替尼也显著优于索拉菲尼，仑伐替尼的治疗应答率是24.1%，而索拉菲尼的治疗应答率为9.2%。治疗之前肝功能状态是能否从仑伐替尼受益的关键，后续的研究表明，与索拉菲尼相比，肝功能较差的患者也能从仑伐替尼治疗中获益。 图2 晚期肝癌靶向药物的治疗靶点 阿特珠单抗联合贝伐单抗，首次超越靶向治疗 阿特珠单抗是PD-L1抑制剂，属于免疫检查点抑制剂，贝伐单抗属于抗血管生成的靶点药物。这两种药物都是蛋白大分子药物。在一项名为IMbrave 150的临床研究里，证实贝伐单抗不仅具有抗血管生成的作用，还具有免疫调节作用，可以降低VEGF介导的免疫抑制作用，提高针对肿瘤的免疫攻击力量。 2019年ESMO会议上公布的临床研究表明，对照索拉菲尼的中位总生存期为13.2个月，而阿特株单抗联合贝伐单抗的中位总生存期尚未达到。 无进展生存期方面，索拉菲尼的中位无进展生存期为4.3个月，而阿特珠单抗联合贝伐单抗的中位无进展生存期为6.8个月。治疗应答率方面，阿特珠单抗联合贝伐单抗是索拉菲尼的二倍。 图3 阿特株单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌 阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗组中，有18个患者可见病灶完全消失，占比为6%。有71个患者病灶显著缩小达到了部分缓解，占比为22%。这部分患者将可能会有很长的总生存期。使用索拉菲尼的患者没有完全缓解的患者，只有19个患者出现部分缓解。 在治疗不良反应上，阿特珠单抗也优于索拉菲尼。只有7%的患者中止治疗，索拉菲尼是10%的患者因不良反应而中止治疗。 纳武利尤单抗，孤独的英雄 被称为O药的纳武利尤单抗单药PK索拉菲尼，在一项名为CheckMate-459的临床试验中，O药治疗的患者中位总生存期为16.4个月，索拉菲尼的中位OS为14.7个月，虽然O药延长了OS，但是没有显著的差异。 两个用药组的中位无进展生存期是类似的，分别为3.7个月和3.8个月。但是是在治疗应答率上，纳武利尤单抗的治疗应答率是15%，而索拉菲尼的治疗应答率是7%。 从研究来看，PD-1的单药冲击晚期肝癌的一线治疗会比较孤独，所以现在的很多临床研究是将PD-1与抗血管生成药物组合起来用。这可能会是晚期肝癌的主要治疗策略。 晚期肝癌一线治疗怎么选？ 目前来说在晚期肝癌的一线治疗里有三种方案，索拉菲尼，仑伐替尼和阿特珠单抗联合贝伐单抗。需要注意不管是那种治疗方法，都需要再开始的时候注意控制血压。肝功能状态对患者也非常重要。 图4 晚期肝癌一线治疗策略及疗效数据 与索拉菲尼相比，阿特珠单抗联合贝伐单抗首次延长了总生存期。治疗应答率则达到了27%，肿瘤突变负荷高的患者更可能受益于这个用药组合。而且不良反应比例要小很多。 因此很多专家认为，阿特珠单抗和贝伐单抗获批晚期肝癌一线治疗，将建立起一个新的治疗标准。 晚期肝癌的二线治疗 目前已经有3种药物获批用于晚期肝癌的二线治疗。这些药物是在之前索拉菲尼治疗后病情进展的患者身上展示了疗效。瑞戈非尼和卡博替尼是小分子靶向药物，雷莫芦单抗是蛋白大分子药物。 瑞戈非尼：相比安慰剂，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌，将中位总生存期从7.8个月延长至10.6个月。如出现了手足综合征，则可能往往有较好的预后。 卡博替尼：相比安慰剂，卡博替尼将中位总生存期从8个月延长至10.2个月。无进展生存期也显著改善。疾病控制率是安慰剂的2倍，不良反应比例较高，68%患者出现三级以上的不良反应。越早接受卡博替尼治疗，患者获益越好。 雷莫芦单抗：相比安慰剂将中位总生存期从7.3个月延长至8.5个月。无进展生存期从1.6个月延长至2.8个月。不良反应上，雷莫卢单抗显著优于小分子靶向药。三级以上的不良反应比例仅为13%，安慰剂为5%。如患者肝功能较好，则更容易从雷莫卢单抗治疗中获益。 图5 晚期肝癌的二线治疗治疗数据 二线治疗选择上面的那个药物好，其实要看主要的准则，维持生活质量的同时尽量延长总生存期。但是上面这三个药没有直接对比过，它们的获批是与安慰剂对照。用药方面，瑞戈非尼和卡博替尼是口服药物，而雷莫芦单抗是需要静脉注射。 总结 1、经动脉化疗栓塞治疗（TACE）是BCLC-B期患者的局部治疗措施，但是选择TACE的时候需要进行多学科讨论。关注患者的肝功能、白蛋白和胆红素情况。如果有1-4个肿瘤，那么病灶不能超过3到8厘米，如果是单个病灶可以更大。但需要密切注重肝功。如果耐受性差或治疗无效，及时换成全身性治疗。 2、一线治疗，阿特珠单抗联合贝伐单抗应该是一线治疗的新标准。如果因自身免疫性疾病不适合，则可以考虑仑伐替尼和索拉菲尼，如果考虑无进展生存期、治疗应答率则优先推荐仑伐替尼。选择时考虑副作用和患者喜好。 3、二线治疗，主要参考基于索拉菲尼一线治疗的中止原因。AFP是雷莫卢单抗二线治疗的一个参考指标，雷莫卢单抗治疗的不良反应较低。不管是那种治疗，都需关注血压控制。 参考文献 […]

在前两年中HCC的治疗方案十分稀少，但今年的治疗方案可以说是一个大爆发，给广大的肝癌患者注入了一支强心针，也由衷希望阿斌也能从中获益，让生命线延续精彩！

随着精准治疗的发展，靶向治疗已成为肿瘤患者一个不可或缺的治疗手段！

近日，ASCO更新了晚期肝细胞癌的治疗指南，文章发表在顶级医学杂志JCO上。指南纳入了九项Ⅲ期随机对照试验，讨论了晚期HCC患者的多种治疗方案，最终为患者提供了一线、二线和三线治疗的推荐方案。 1 晚期肝癌患治疗 8种药物，全线开花 根据指南的推荐结果，小编整理了指南的一线、二线、三线推荐治疗选择。 从下图可以发现，无论是一线治疗，还是二线治疗，都至少有两种以上的治疗方案可以选择，即使是三线治疗，我们的患者也是有多靶点的TKI抑制剂可以选择，可谓是全线开花。 然而，时间如果倒退回2017年以前，我们会发现，晚期肝癌领域曾经有长达10年的时间，只有索拉非尼一款靶向药。而在2007年索拉非尼问世前，晚期肝癌患者则只有化疗一个选择。患者治疗的客观缓解率（ORR）也是长期低于10%，进展缓慢。 这样的僵局，一直到2017年，才开始被逐渐打破。随着更多靶向药和免疫药物的陆续问世，晚期肝癌患者终于迎来了百花齐放的春天，使得国内外指南陆续更新。 2 一线治疗 “后浪”T+A组合成功晋级 晚期肝癌患者的一线治疗在指南中，有3种推荐方案，分别是阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A），索拉非尼和仑伐替尼。 其中，T+A方案是本次指南在一线治疗中的首选推荐，这主要是基于IMbrave150的研究结果。而仑伐替尼凭借出色的有效率和无进展生存期数据，也牢牢占据了一线治疗的推荐地位。 那么，针对这3种治疗选择，都有哪些临床数据值得我们关注呢？一起来看一下。 IMbrave150研究：这是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验，对比了T+A方案和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。最终T+A组取得了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双终点改善的结果。 ○ 中位OS：T+A组暂未达到，索拉非尼组为13.2个月； ○ 中位PFS：T+A组6.8个月，索拉非尼组为4.3个月； ○ 另外T+A组的ORR高达27.3%，DCR为73.6%。   REFLECT研究：这是一项多中心的Ⅲ期临床试验，对比了仑伐替尼和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。 ○ 中位OS：仑伐替尼组为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，无统计学差异。 ○ REFLECT的亚组分析发现，仑伐替尼组在中国，台湾和香港的中位OS，比索拉非尼组的延长了整整4.8个月。 ○ 仑伐替尼对乙肝相关性肝癌治疗效果更好。   SHARP试验：这是一项在欧美地区开展的Ⅲ期临床试验，对比了索拉非尼和安慰剂在一线治疗晚期HCC患者的情况。 ○ 中位OS：索拉非尼组为10.7个月，安慰剂组为7.9个月，显著延长了患者总生存期。 ○ 索拉非尼组ORR为3.3%。   ORIENTAL试验：而另一项有关索拉非尼的研究，是在亚太地区开展的。 ○ 中位OS：索拉非尼组为6.5个月，安慰剂组为4.2个月。 ○ 尽管数据不如欧美数据，但是索拉非尼仍然表现出了显著延长总生存期的效果。   基于指南纳入的研究结果来看，在一线治疗中，T+A方案凭借确凿的生存期数据，疗效显著优于索拉非尼。   但在真实世界中，患者情况更为复杂，难免会有副作用或者是不适用的情况出现。所以指南也特别强调，患者如果出现食管静脉曲张等副作用，应给予相应管理。   如果患者是T+A方案的禁忌人群，还有TKI抑制剂索拉非尼或仑伐替尼，这两种治疗方案可以使用。   另外，T+A方案有一定的出血风险，仑伐替尼有高血压风险，而索拉非尼有更多的手足皮肤反应（HFSR）发生率，但它们均有改善疾病进展时间和稳定病情的作用，对OS和PFS有一定的延长效果。   3 二线治疗：患者人群分层 有望向精准治疗迈进   而在二线治疗中，治疗方案也是有很多选择，索拉非尼、仑伐替尼，卡博替尼、瑞戈非尼，雷莫芦单抗，T+A，K或O。随着更多研究结果的出现，治疗方案的排列组合，有望给更能获益的人群找到对的治疗选择。 […]

最新最全！一文了解肝癌靶向、免疫治疗现状！

本文主要谈谈肝癌的靶向药物治疗

ORR高对于医生和患者意味着什么？

等了十年，终于有一款抗癌药可以提高中国肝癌患者生存期 中国癌，不再可怕   肝癌，中国最具特色的癌症类型，死亡率极高，又被称为“中国癌”。我们以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。根据权威调查数据： 2015年，我国预计新发47万肝癌患者，男性占34万，女性13万；针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一。 或许，不少人还记得这位长者——傅彪，一个总是在荧屏中给大家带来欢乐的“老好人”。2004年，傅彪确诊晚期肝癌，仅仅一年之后，他就永远地离开了我们。可以说，傅彪的离开是中国肝癌严峻形势的缩影。   肝癌靶向治疗：虽不尽人意，却无可奈何   跟其他癌症一样，对于早期肝癌，可以直接手术切除，这也是唯一可能治愈的方法。但大部分患者确诊就是晚期，失去手术机会，只能通过介入、射频消融等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段进行治疗。 可惜的是：肝癌患者唯一可选的靶向药是多吉美（索拉非尼），一个2007年批准的“老药”。 三期临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月）[1]。不少国内的患者和医生也反映多吉美的效果不好，手足综合征的副作用很大，用了之后患者的生活质量得不到保证。 没办法，11年过去了，肝癌靶向治疗依然是原地踏步，油盐不进。 不过，这种情况很快就会被改变。   仑伐替尼：彻底改变肝癌“缺医少药”的状况   仑伐替尼曾被称为E7080/乐伐替尼，英文名Lenvatinib。它是一个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等，由日本卫材（Eisai）公司研发。 毫无疑问，仑伐替尼注定是肝癌治疗史上的里程碑式药物，尤其是针对中国肝癌患者。从一期临床数据到三期临床公布，仑伐替尼只用了2年半。 2015年10月，仑伐替尼公布针对肝癌的一期临床数据[2]：招募20位标准治疗失败的晚期肝癌患者，使用仑伐替尼治疗，其中14位患者肿瘤都有缩小，包括3位患者肿瘤明显缩小，客观缓解率15%，具体数据如下图。 （Ikeda, M., et al, 2016）   PR（部分缓解）是指肿瘤缩小至少30%，PD（进展）是指肿瘤增大至少20%，SD（稳定）是介于PR和PD之间。   2016年4月，仑伐替尼公布针对肝癌的二期临床数据[3]：招募46名晚期肝癌患者，结果17位患者肿瘤明显缩小，客观缓解率37%，另外19位患者肿瘤稳定不进展。一共78%的患者肿瘤没有长大（SD+PR），中位生存期达到了18.7个月。 （Ikeda, K., et al. 2017） 2017年6月，在全球最顶尖的肿瘤学会议-美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，研究人员公布了仑伐替尼的三期临床试验数据：招募954位未经系统治疗的肝癌患者，按照1:1随机使用仑伐替尼或者老药索拉非尼，结果： 仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月），总生存期没有差别（13.6个月 VS 12.3个月）。 虽然仑伐替尼在有效率和无进展生存期方面占优势，但毕竟总生存期没有改变，所以，很多研究人员认为：仑伐替尼跟索拉非尼差不多，是个“非劣效”的药物。   为中国肝癌患者“量身定做”，生存期提高近5个月   “非劣效”的说法，其实是不对的。 2017年9月，在中国最权威的全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，国内肝癌治疗泰斗解放军八一医院的秦叔逵教授首次介绍了仑伐替尼对比索拉非尼在中国患者的临床数据，非常令人振奋： 在总生存期方面：仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月，而且达到了统计学显著（P=0.02620）。具体临床数据如下： （2017 CSCO） 也就是说：这个神奇的药物，专门提高中国肝癌患者的生存期，让患者获得更长久，这是一种福气吧？ 秦叔逵教授指出：仑伐替尼的成功对于亚洲，尤其是中国肝癌患者意义重大。在中国，因HBV感染引起的肝癌占90%以上，而索拉非尼对HBV引起的肝癌效果不佳。可喜的是，在仑伐替尼的III期临床研究中，我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。 所以，对中国肝癌患者来说，仑伐替尼是必须要了解的全新药物，无论从客观缓解率、无进展生存期还是总生存期来说，它都真正突破了肝癌治疗十年来油盐不进的治疗难题，让中国患者有了更好的选择，看到了生的曙光。 2017年12月18日，仑伐替尼获得了我国药监局的优先审批评审资格，意味着它将以更快的速度获得审批，或许今年十月份就能上市。 我们也更期待：这个“中国定制”版的好药上市之后，能够尽快纳入医保，减轻癌患家庭的负担，让更多的“中国癌”患者吃得起，并得到更科学的治疗。 […]

肝癌，一直以来都被人们冠以“癌中之王”的称呼。 作为中国发病率最高的五种癌症之一，肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 不仅是起病隐袭，肝癌另一个难诊难治的重要原因是药物的匮乏。2007年，肝癌唯一批准的靶向药多吉美上市，为肝癌患者带来了全身治疗的手段，整整十年间，肝癌没有新的治疗药物，只有最近仑伐替尼的上市，打破了这个十年没有新药的魔咒。 今天要与大家分享的咚友投稿故事，可能我们所有故事中极为特殊的一个：钢铁意志的军人遇上了恶性程度极高的肝癌。虽在治疗过程中遭受种种波折各式困难，但军人的意志让他执着向前，在治疗最前沿的顶尖医生帮助下，探索未知全新的肝癌治疗模式，赢得了这场艰难的战役。 向祖国军人致敬！向钢铁英雄致敬！   外科治疗，手术切除   父亲退休前当过近二十年的军人和二十八年的警察，由于长期工作在一线，工作量大且生活无规律，不小心患上了糖尿病。 2016年11月份，父亲一直感觉饮食无味，吃东西口里发苦，皮肤瘙痒，容易疲劳还出现间接性腹泻、恶心等一些症状……我和妈妈很是担心。父亲是一名优秀的军人，他有着坚强的意志，不到万不得已不会告诉我们身体哪里不舒服。开始我们侥幸地认为：可能是长期服用糖尿病药物的副作用吧？紧接着联系了妈妈的朋友——内分泌科的周主任，为父亲办理了住院手续。临走时，妈妈对她说：“我爱人对身体很马虎，你帮他彻底检查一下，结果直接告诉我。” 住院几天后，妈妈还在单位上班。周阿姨急促地打来电话，告知情况非常不好，已做了进一步的核磁共振，考虑巨块型肝癌，速来医院，还没有告诉父亲本人。那天是我人生最灰暗的一天，顿时感觉是世界末日来临，绝望、天旋地转、泪崩，我和妈妈赶到医院，母女抱头痛哭，但我们很快擦干了眼泪去面对父亲。爸爸的上级领导、战友、同事、亲朋好友，也从四面八方赶来，安慰、出谋划策、全力相助。领导、亲人、朋友们的关心和支持，像一股无形的力量增加了我们和病魔作斗争的信心，在此也深表感谢！ 接着，我们转到了肝胆胰外科病房，外科郑主任和我们进行了长谈，管床胡医生反复在电脑上讲解了肝部肿瘤是有包膜，已形成腔静脉癌栓，但还是有手术希望的。 2016年12月6日，进行了长达13个小时肿瘤切除和取腔静脉癌栓手术。我和妈妈一行焦急地等待在手术室外，好像过了一个世纪。最后病理诊断结果为：中分化肝细胞肝癌伴坏死，肿瘤大小13×15cm，腔静脉癌栓。由于父亲有糖尿病，在医院差不多住了一个半月，伤口才愈合出院。我们真诚感谢为这次重大手术付出心血和汗水的郑主任，周主任，胡医生以及肝胆胰外科全体医护人员！ 2016年12月术后肿瘤病理报告   介入联合靶向药多吉美   原本以为逃过一劫，可以喘口气，但却听到肺部转移的坏消息（2017年1月23日增强CT显示）。于是，父亲分别于2017年1月和3月做了两次肝部介入巩固治疗，看着父亲经历这么多的痛苦，心如刀绞。大病来临，手足无措，后来我们分别去了同济和协和医院，协和张教授建议不要再做介入，在医生的诊断和建议下，抱着一线希望，2月初开始吃靶向药多吉美，由少递增，到一天2次，早晚各2片。紧接着，药物的副作用接踵而来：父亲的头发掉地厉害、高血压、皮疹、包疹、手像灼伤一样疼痛、手脚对称硬皮、脱皮、吃饭难咽、难以入睡……在那么痛苦的情况下，父亲从不哼一声，微笑面对我们，作为女儿，难过的直掉眼泪。 多吉美副作用致皮肤大范围皮疹   靶向药从2月份吃到7月份。增强CT多次显示，肺内转移灶在增大，病情在持续发展，这也可见肝癌的凶险。晚期肝癌的治疗一直没有特别有效的药物，目前唯一获批肝癌靶向药物是多吉美，而多吉美的有效率并不高，因此我们迫切希望有新的治疗选择。   三药联合，绝处逢生   那段时间，我日夜疯狂地搜索国内外网站，看评论、作比较，在微博上我找到了北京武警总医院的黎功教授，他专注研究此病30多年，医术高明，有很多和我父亲类似的案例，病患对他评价非常好。我尝试着加了他的微信。妈妈同时也联系了父亲在北京的战友们，他们心情比我们还要急迫，直接找到了武警医院领导，一个电话接一个电话催促我们立马来北京，病情等不及，时间就是生命！也帮我们联系医院，安排住宿生活，倾情相助。在我们走投无路时，全力帮助我们，感谢父亲这些兄弟般的战友们！ 2017年8月底，我们一家三口踏上了北上的高铁，见到主任，他关切地询问了我家的治疗情况，并且给父亲做了全面检查，当时的甲胎蛋白96.25，根据病情很快制定了治疗方案，开始早晨吃12mg的仑伐替尼/1次+晚上吃10mg的来那度胺/1次。几天后，8月31日，父亲第一次输了100mg的PD-1，三药联合治疗！他又给我们介绍了免疫治疗可能存在的副作用，如何观察和应对策略，还宽慰鼓励我们说：“这是慢性病（这是我第一次用慢性病的态度去正视癌症），别着急，要相信现代医学，癌症治疗不是30年前，有好多还是可以治愈的。在我手上肿瘤完全消失和正在好转的病人有十多例”。 这席话让我们心里更坚定：与癌相争，永不言弃！ 离开北京之前，主任再三嘱咐，强调两种靶向药物的服用剂量，PD-1的注意事项及可能发生不良反应的应对措施，要我和妈妈拿出笔和本子一定记上。两周一次O药，用药一周查血常规、尿常规、尿蛋白、肝肾功能，每天测血压，用PD-1前还需要查甲状腺功能，一定微信发给他看看。 2017年8月底在北京武警总医院时的甲胎蛋白   到九月底我们做了增强CT，最大病灶1.7cm，多发。10月13日肝功检查胆红素升高，25.0（正常值5.1~20），谷丙转氨酶239.1（正常值2~40），谷草转氨酶233.9（正常值0~40），甲胎蛋白回落至5.46，证明三药起效了！10月15日-10月31日停止三药治疗，住院16天做保肝治疗。我们暂时停掉三药，打保肝针，服用保肝药：门冬氨酸鸟氨酸颗粒、双环醇、牛磺熊去氧胆酸胶囊、水飞蓟宾胶囊、水飞蓟素胶囊。11月5日，胆红素降低为20.6，谷丙转氨酶35.8，谷草转氨酶88，开始恢复使用仑伐替尼。 2017年9月CT检查报告显示多发转移，最大约1.7cm   11月22日-11月26日又住院四天，继续保肝治疗。11月22日胆红素降为18.1。消化内科主任医生建议我们做了增强CT，结果显示双肺多发转移瘤，较前明显减少、减小，原双下肺少许间质性病变消失！难以置信！ 12月恢复PD-1治疗，12月16日恰好黎主任来武汉讲学，我们提前联系上义诊。看了增强CT后和最近的肝功能后，主任非常欣慰，表示这种疗法对我们起效了，来那度胺可以不吃了，继续当前治疗一一PD1+仑伐替尼。并继续保持与他微信沟通。 2017年12月份检查到2018年2月肝功能基本恢复正常，我们目前服用水飞蓟素胶囊和水飞蓟宾胶囊保肝。为了能监测PD1和仑伐替尼的疗效，2018年1月30日我们进一步做了肝部核磁共振和肺部CT检查，再次显示比以前明显缩小，几乎看不到病灶。医院医生们都非常惊讶，其中一个肿瘤科主任对我说：“没想到你爸爸这么重的病，会有这么大的转折，恢复得很不错，在以前是想都不敢想的。” 2018年1月CT报告显示明显减少、缩小 2018年1月30日的甲胎蛋白值为3.52   感想总结   感恩让我们遇到黎主任，感恩他用精湛的医术，耐心的倾听，在身患重病、家人无助的时刻，及时制定了治疗方案，给予我们信心、鼓励和帮助，让我们有勇气、有信心取得明显效果，给了我父亲第二次生命。 上帝关上一扇门的同时，也为你打开了一扇窗。我把这些分享给大家，是想帮助那些和我们一样，迷途无路、不知所措的病人，让他们少走弯路，找对医生，病理诊断，制定最佳治疗方案非常重要。 1：一定要注意监测病人的肝功能、血常规、尿常规等各项指标。虽然PD-1已经被美国FDA批准为肝癌的临床二线用药。但是免疫治疗也会带来一定的副作用，在治疗阶段，我们遭遇了肝功能异常，肺部感染，腹泻至低血糖晕倒等症状，一定要在医生的指导下用药，一定要注意监测，及时纠正，非常重要！才能打赢抗癌这场持久战。 2：好心态是自身的免疫力，又增强药物的疗效。身体患癌并不可怕，最可怕的是思想患癌，家人的支持非常重要。 3：多和病友们交流，因为病友都是切身体会，感同身受。这里要感谢那些帮助过我们的病友们，感恩咚咚肿瘤科，医患病友群这个平台，让我们遇到的乐于助人和分享的病友们。 感恩这个时代，让癌症不再是不治之症；感恩中国千千万万医术精湛、医德高尚的医生们，为陷入绝望的家庭带去希望。抗癌的道路还在继续，但是我们充满信心和希望，也希望我们的分享尽微薄之力能让更多病人受益。

陪父亲抗癌的近五年时间，每每回想总是五味杂陈，各中滋味我想只有病友群的各位战士和家属才能明白。这篇短文把这几年的治疗过程做一个总结，谈不上经验，只希望能和抗癌路上的病友们一起共勉，不要放弃，相信希望的曙光就在不远的前方……   胰岛素被人们发现以前，糖尿病的治疗方式听起来匪夷所思：饥饿疗法，患者以控制饮食的方式帮助血糖保持正常，有的患者甚至禁止一切糖分，以及能够转化为糖的蛋白质和脂肪的摄入。这样的治疗只能延缓病情发展，并且忍受治疗的痛苦：糖尿病患者一般都是骨瘦如柴，有的糖尿病儿童逝世的时候体重还不到 20公斤。 直到1922年，胰岛素真正运用于人体后，糖尿病患者经历了生死的逆转：病情严重的孩子，打胰岛素时间不长就可以满院子乱跑了。作为首批注射这种胰岛素的病人，当时的一个糖尿病孩子一直活到了1993年。 在我看来，虽然癌症远比糖尿病更加复杂，但人类目前癌症的治疗就站在这样的一扇门的大门口，只待一把打开门的钥匙。我相信，免疫治疗就是这把打开肿瘤治愈之门的钥匙。而这些探索前行道路的英雄，不管是医生或是患者，都是我们最值得崇敬的英雄。 今天的咚友访谈是一位肾癌患者，也是探索前行道路的抗癌英雄。在PD-1抑制剂尚处未知地带时，迈出了肾癌免疫治疗的坚定步伐，最终也获得治疗的成功。 正是有这些英雄的存在，更让我们坚信，我们离迎来抗癌战争的最后胜利，仅只是一步之遥！   确诊癌症遭遇第一次艰难抉择   2013年4月份，父亲在一次体检中发现右肾有5cm左右的占位，当时感觉如同晴天霹雳，心里默默祈祷希望只是个良性的瘤。慌乱的我通过朋友介绍直接去了上海某三甲医院，这次检查发现父亲除了右肾5cm的占位，左肾还有一个1cm左右的阴影。医生当时并不确定左肾结节的性质，说不排除以后左肾发展成为小肾癌的可能性。医生建议右肾做保肾手术，考虑到如果将来左边出问题，至少能保留些肾功能。其实我们原本还预约了其他医院打算去看看，但心急如焚的我们还是选择了立即手术，术后病理确诊为肾透明细胞癌III级。 在后来的治疗过程中我们也看了不少别的医生，都认为当时左肾的阴影只是个囊肿，不会发展成肿瘤，当时手术选择根治术更好（毕竟肿瘤也比较大，一般大于4cm是要选根治术的）。所以，建议病友们在最初发现占位时，还是要多跑几家医院咨询，综合医生的诊断和建议做选择，肿瘤的生长不是一两天的事，手术也绝不差那几天，这是我的反思。   发现肺转移却遭遇病理诊断失误   父亲术后半年身体恢复的不错（加上我们当时并未告知真相，觉得不忍心，他也没什么心理负担），正当我觉得好日子要来临的时候，突然噩耗传来，术后6个月复查显示左肺两个小结节（术后3个月复查左肺并无结节）。经过一系列炎症化验排查无果，医生建议观察三个月决定是否可以安排肺部手术。三个月转瞬即至，2014年4月左右，父亲做了PET-CT后发现肺部的其中一个结节已经从0.8cm长到了1.4cm，另一个没有变，其他全身未见转移，医生说可以做肺部微创手术，但要快点做，如果结节再长大就不能做微创了！ 慌张的我再一次听从了医生的建议，想着微创应该创伤不大，最多就是把那个小结节切除掉，对身体伤害应该不大，正好也能看看结节的病理。那天的手术等了很长时间后，终于等来了主刀医生的电话，他说术前他觉得肺部结节应该是转移结节，但术中病理为原位腺癌，他在手术中和病理科主任打电话再三确认，病理科主任说肯定是原位腺癌，于是把左肺上叶做了整叶切除。当时听到这个消息又惊又喜，不敢相信，因为原位癌比转移癌好太多了。然而，真的这么幸运吗?几天后，接到医生电话，说非常抱歉，病理科的术中病理有误，最终的病理是透明细胞癌，根据病史，倾向于转移。 我至今仍然清晰地记得自己的惊愕、愤怒，还有自责。我觉得是不是自己选择错了医院，才让我爸受那样的苦，白白切了一个左肺上叶（是个大叶）。两次手术后，觉得父亲身体比之前差了不少，十分心痛。 这样一段经历之后，我开始反思，一路走来我一直听从医生的建议，从未怀疑过，结果却是这样让人难以接受。至此，我开始了漫漫的学习之路，开始去与癌共舞等论坛看前辈的帖子，开始进病友群寻求有经验的病友的意见和建议，开始关注咚咚肿瘤科读所有和肾癌有关的科普文章，开始通过咚咚肿瘤科、好大夫等APP咨询医生。我明白作为病人或者家属，不能单单只依靠医生，还是要自己对各种治疗或药物有清楚的了解，知道可选择的治疗方案，并且最终要靠自己选择最适合的方案。   靶向治疗的一次次无奈之选   接下来遇到的难题就是关于靶向药的治疗，因为手术把转移灶切除了，无可参照物，当时咨询了不少专家医生，给出的建议以用多吉美居多。后给父亲用上多吉美，出现了手足反应等各种副反应，好在都属可控范围。但不料多吉美用到一个多月时，突然出现严重肝损，挂了半个多月的盐水才使肝功能勉强恢复到正常，之后大约在肺部术后三个月出现了大量胸水，确认胸膜转移（我想这跟当时肺部的创伤性手术不无关系），再恢复吃多吉美，胸水并没有控制住，判断多吉美本身无效或已耐药。 在这期间，我也有远程咨询过纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生，当时已经从与癌共舞的论坛上了解到了PD-1单抗，在咨询治疗建议的时候也问到了是否可以考虑PD-1等免疫治疗？当时医生回复：他认为多吉美无效并不代表其他靶向药都无效，建议我可以试试培唑帕尼、阿昔替尼等。因为那个时候还是2015年初，PD-1才刚兴起，所以医生的建议比较保守，建议先行靶向治疗，如果靶向药都耐药了，可以考虑以参加临床试验的方式用PD-1。我听从了美国医生的建议，开始了几种靶向药治疗的尝试。 多吉美之后，治疗方案改为依维莫司，同时胸腔注射干扰素+恩度控制胸水，这个新方案用了三个礼拜左右胸水就控制下来了，之后每两月复查时胸膜的靶病灶还是有变大，但是医生认为增幅小于20%也属有效。于是依维莫司继续单用了10个月左右，后再次出现胸水，判断已耐药。接下来，胸腔改为注射贝伐珠单抗，靶向药改服培唑帕尼，贝伐珠单抗的效果很好，注射一次后胸水缩减到几乎没有，共注射贝伐珠单抗两次。靶向药培唑帕尼用了1个月的时候复查胸膜结节有缩小，提示有效，但两个半月复查结节又变大，再次耐药。 最初医生说因为肾癌的靶向药都是抗血管生成的，不需要做基因检测，但是父亲连续用了几个靶向效果都不好，就去做了几个主要的基因检测，结果未发现任何基因突变：CKIT EXON9, CKIT EXON11, CKIT EXON13, CKIT EXON17, PDGFRA EXON12, PDGFRA EXON18未发现已知突变; HER2阴性（基因无扩增）；ALK基因断裂阴性（提示ALK与其他基因没有融合）；ROS1基因断裂阴性（提示ROS1与其他基因没有融合）；BRAF CODE 600（未发现V600E突变）。   发现骨转移后考虑放手一搏上PD-1   2015年11月，背部疼痛发现骨转，做PET-CT提示左侧胸膜、T4椎体、左侧第3、4后肋多发转移。右肺多发小结节（FDG代谢未见明显异常，建议CT随访排除转移性病兆）；双侧肾上腺增厚伴FDG代谢增高（转移病兆不能排除）。 靶向药培唑帕尼改为阿昔替尼，加用骨转针唑来膦酸，后改为denosumab（开始时骨转针1月1次，一年后平均2-3月1次，已满2年）。其实这个时候我已经考虑用PD-1了，也尽全力在了解和学习同类型病友的使用方案，虽然当时用的人还比较少，国内医生也不建议上，但鉴于各种靶向效果不佳，我还是决定放手一搏。当时我联系过了在美国参加K药联合阿昔替尼的临床试验的木桑大哥，他热心地给了我详细的用药建议和指导，包括放疗后上K的经验，他的用药成功也给了我较大的信心（这里要特别感谢木桑大哥，在父亲整个治疗的过程中给了我很多很好的建议以及美国医生用药的经验）。当时CT显示父亲的椎体压迫比较严重，如果不赶紧做放射治疗，极有可能会瘫痪（中间有咨询北肿的医生，说到虽然肾癌对放化疗都不敏感，但骨转后骨转的地方用放疗还是会有效果的），所以父亲先进行了20天左右的放射治疗，然后休息了十天开始上PD1，因为当时O药已经批准了肾癌的适应症，我们最终选择了PD-1的O药。 使用PD-1四个月效果令人振奋   正式开始用PD-1是2016年1月，我们是按照2.4mg/公斤（当时研究了一下2mg/kg和3mg/kg的临床试验，感觉数据上差不太多），两周一次的方式。 最初是PD-1联合阿昔替尼，联用了4个月。父亲第一次使用PD-1后就出现了胸水，当时胸水大概400ml，我记得之前群里有病友使用过程中也遇到这种情况，后来胸水是自身吸收掉了，所以我也没有特别慌，想着再观察下，先不抽胸水。打了第二针后，胸水少了大概100~200ml，第三针后就只剩一点，第四针后就完全没有了，或许胸水也是PD-1的免疫反应之类的，但当时没有依靠外部药物治疗，通过自身吸收掉了，也算有惊无险。 其次，我爸打了第二针PD-1之后血液里的一些指标下降的特别快（比如CRP从85.6降到7.7，血沉从135降到56），后CRP/血沉/CA125持续下降至正常，有人说CRP和血沉只是炎性指标，但我感觉对我爸是敏感的，CA125虽然不是肾癌的指标，但是可以反映胸膜上的情况的，总之当时很惊喜，我们感觉PD-1肯定是有效果的！ 另一个比较好的情况就是，这前几针一直没有出现什么副作用，发烧、皮疹都没有，体感也挺好、饮食也正常，之前背上骨转的地方骨痛是很厉害的，用各种止痛药但是都不敏感，使用PD-1后骨痛感逐渐变轻，到后面完全没有疼痛了！用药四个月后进行第一次复查，胸膜上的结节变小了，右肺上的几个小结节也消失了，骨转的位置压迫也好了一点。考虑到之前几种靶向药治疗效果都不佳，我认为这几个月的效果应该是来自PD-1，且阿西替尼致使父亲血压很高，几种降血压的药联合使用勉强控制。综合考虑，到第五个月的时候开始单用PD1，之后PD1单用至今。 此处补充一点，父亲在使用PD-1一年多后，才开始出现皮疹，身上腿上都有，算不上很严重，用了些激素药膏，一直到现在都存在，时轻时重，所以说每个人每个阶段的副反应可能都不一样。 肺部曲霉菌感染与病情基本CR的悲喜交加   […]