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晚期肝癌多吉美无效,他如何做到完全缓解!

作者:小D|2017年08月18日| 浏览:642

今年7月肝癌唯一批准靶向药——多吉美(索拉菲尼)进入医保,医保后价格下降到203元(0.2g/片),医保报销幅度大约80%,这是个太好的消息,给了患者加倍的信心抗癌。

价格的下降让更多的肝癌患者可以接触到索拉菲尼,但同时大部分(索拉菲尼缓解率2%-3%)患者也面临着一个多吉美无效(原发耐药)或后续耐药(继发耐药)的现实,而索拉菲尼耐药后或许才是真正的挑战开始。

今天我们为大家分享的是一篇发表在《The American Journal of GASTROENTEROLOGY》上的晚期肝癌案例分析,作者为台湾荣民总医院医生。患者是一位62岁的转移性肝癌男性,乙肝且有酒精肝硬化,使用索拉菲尼反应较差,但后续使用索拉菲尼联用PD-1抑制剂Keytruda后出现令人鼓舞的效果。

 

在肝细胞癌中,通过阻断PD-1通路获得巨大缓解的案例早已报道,但是PD-1联合索拉菲尼的证据还非常有限。

 

肝癌转移患者真实治疗记

  • 患者

    62岁,男性

  • 既往病史

    乙肝-酒精-相关性肝硬化,肝硬化评分C10(10分以上评为C级,预后最差),因腹部不适1个月入院

  • 实验室检查结果

    AST/ALT=144/10U/L,总胆红素3.1mg/dl,白蛋白2.1g/dl,乙型肝炎病毒DNA浓度测定613份,AFP:871 ng/ml

  • 影像学检查:

    CT显示肺转移结节,并且在双叶肝脏上都有超过10个肿瘤,肝部肿瘤出现典型增强,最大肿瘤直径为12.2*11cm,位于肝S5-8段。(下图a)

  • 诊断:

    肝细胞癌(HCC),肝癌临床BCLC分期为D期(终末期)

  • 治疗:

    最初,医生给予患者恩替卡韦治疗乙肝,并使用索拉非尼400mg一日两次治疗肝癌,然而用药2周后患者的AFP从871上升到1400ng/dl

治疗方案改变——联合疗法

 

经过全面评估并得到患者知情同意后,医生开始使用联合疗法。在第一天使用PD-1抑制剂Keytruda 2mg/kg,索拉非尼200mg一日两次,每三周一个循环。

在此之后患者AFP显著下降,从1400降至7ng/ml。随访CT显示肿瘤显著减少,后续PET-CT扫描证实完全缓解,没有肿瘤活动(图1)。患者的ECOG体能评分从2分(卧床时间一半以上)到0分(健康人),肝硬化评分从C10到A6(6分以下为A级,预后最好),截止发稿时,患者仍维持此方案治疗。

a和b为确诊前的对比增强,CT显示肝肿瘤的丰富血管增强(虚线)

 c和d为联合治疗7个月后的PET-CT,显示肿瘤明显缩小且没有肿瘤活动

不良反应方面,患者表现出由索拉非尼引起的可耐受的甲沟炎和黏膜炎,但最初联合治疗的2个月,患者出现的轻微发热、心神不安、食欲较差可能与肿瘤坏死有关。

为避免肿瘤破裂,从第三个循环开始开始Keytruda改为每四周一次。AFP逐渐降到正常,意味着肿瘤负荷降低,患者的症状也逐渐改善。(下图)

索拉非尼和Keytruda联合治疗后的AFP变化,

联合治疗2个月后,AFP趋于正常

据报道,肝细胞癌肿瘤或瘤内炎性细胞的PD-L1表达更加强烈。早期临床试验也验证了另一种抗PD-1单抗Opdivo在不同病因的晚期肝细胞癌中效果出色,客观缓解率达到19%。因此Keytruda的II期临床试验以及Opdivo对比索拉菲尼的III期临床试验都在进行。

此次PD-1联合索拉菲尼原理基于索拉非尼的免疫调节作用。在小鼠模型中,索拉非尼减少了免疫抑制性调节T细胞和骨髓源性抑制细胞,并且索拉非尼还下调了效应中T细胞PD-L1的表达从而增强了抗肿瘤免疫反应。

PD-1通路抑制为肝细胞癌提供了新的治疗选择。索拉非尼通过免疫调节能够增强PD-1抑制剂杀灭肿瘤的效率。此次是第一例成功的联合治疗,后续还需要进一步研究来确认他们的协同效应。

小编的话

 

国内的肝癌患者众多,使用索拉菲尼耐药几乎是每个肝癌患者都会面对的情况。在并无其它药物获批的情况下,民间尝试的方案并不在少数,如乐伐替尼、瑞戈非尼、PD-1、乐伐替尼与PD-1联用,射频消融等等,值得一提的是,虽然目前并无大规模数据证实以上方案能明确患者受益,但少数患者受益的情况时有发生。

此次索拉菲尼联合PD-1的案例报道实属珍贵,希望能迎来更大规模的验证。

文献资料

         1.San-Chi Chen, et al. The American Journal of Gastroenterology, Volume 112| April, 2017

2.Cheng et al, Lancet Oncol2009,10:25-34

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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