肿瘤的靶向治疗在现在仍然占据非常主流的位置，很多时候我们进行基因测序就是想明确是否有靶向治疗的机会。但对于存在KRAS等基因突变的患者，使用下游的MEK抑制剂等阻断往往效果令人失望。 但希望总是有的—— 研究发现，细胞周期蛋白（CDK4/6）和MEK信号通路有一定关联，这两个信号通路通常共同发生变化，为此研究者想到了将同时阻断两个信号通路的药物一起来用。 今天的主角是针对CDK4/6通路的帕博西尼和MEK通路的曲美替尼。癌度带大家一起来目睹它们的神奇力量。 一、实证，多种实体肿瘤组合用药有奇效 胰腺癌、胆管癌患者经常会发现存在CDKN2A基因变异，但使用针对性的靶向药物帕博西尼时，几乎没有什么有意义的治疗应答率。胆管癌往往10周之内就出现进展，而胰腺癌则是16周就出现进展。 既然发现MEK信号通路与CDK4/6信号通路有相互关联。那么咱们就联合用药来看看。这一研究入组了9名恶性肿瘤患者。 患者的中位年龄为65岁，主要为6名胰腺癌，大肠腺癌、胃肠道间质瘤和横纹肌肉瘤各1名。所有这些患者中，激活CDK4/6信号通路的变异为CDKN2A或CDKN2B基因突变。而激活MEK信号通路的基因突变包含BRAF基因和KRAS基因，其中7个患者存在KRAS基因激活突变。 其中还有5个患者有TP53基因突变，鉴于这个基因的无药可以用，暂时不管它。 患者整体的用药剂量如下（比批准的用药剂量要低），治疗耐受性良好，未出现严重不良事件： 帕博西尼每天一次，每次75毫克。用药三周后，停药一周。 曲美替尼每天1毫克。 图1 CDK和MEK两种基因靶向药物治疗多种实体瘤的疗效情况 如上图所示，通过将帕博西尼和曲美替尼联合使用，这9个晚期实体瘤患者有2个病灶显著缩小，达到了部分缓解。这两个达到部分缓解的胰腺癌患者的无进展生存期达到了9.2个月和17.5个月。另外3个患者达到了大于6个月的病情稳定。因此这一用药组合的让5个患者受益，疾病控制率达56%。 胰腺癌被称之为众癌之王，KRAS突变概率较高，无药可用。在这一研究里的6个胰腺癌患者，有33%达到了临床部分缓解。最为重要的是一个胰腺癌可以达到17.5个月的病情无进展，这简直是奇迹。 在这些患者中，有三个患者还使用了其他药物。一个胰腺癌患者使用贝伐单抗以及曲美替尼联合帕博西尼的治疗。另外两名BRAF基因V600E的患者另外接受了达拉非尼的治疗。一名胃肠道间质瘤使用达拉非尼联合曲美替尼治疗无效之后（获益6个月），再次加上帕博西尼后无进展生存期延长了一年。 图2 曲美替尼联合帕博西尼治疗胰腺癌疗效惊人 上图是一个86岁的女性胰腺癌患者，她最初接受了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗，病情进展之后使用曲美替尼联合帕博西尼的治疗。 这个患者之所以这样用药是因为基因检测发现有KRAS基因Q61H突变、CDKN2A/B基因缺失突变。这种用药组合显示了疗效，肿瘤病灶缩小29%，维持临床缓解状态达到了9个月。 这个案例让我们也开始能接受或建议胰腺癌患者可以进行基因检测，来明确可能的突变是否能用帕博西尼和曲美替尼的靶向药物组合。 二、启示，靶向药物有效，但我们可以要求更多一点 这一个包含数量不多的临床研究真是让人振奋，尤其是这种用药组合竟然解决了胰腺癌。也回答了大家疑惑的问题，胰腺癌患者基因检测有什么意义？ 图3 晚期实体肿瘤CDK和MEK两条信号通路打击示意图 如上图所示，由于肿瘤信号通路的复杂和关联，针对一条通路的一个基因进行打击往往无益处。在这一研究里，同时具有CDK4/6和MEK信号通路改变的晚期肿瘤，有很大部分患者可以收益于曲美替尼联合帕博西尼的治疗。尽管这个研究样本数少，但结果是证实了的。尤其是对晚期基因突变散乱的胰腺癌患者。 其次我们知道靶向药物治疗期间，穿插化疗来延缓耐药的作用。如果使用帕博西尼联合曲美替尼治疗部分胰腺癌等有效果，在治疗期间穿插化疗，是否可以让患者获益更好，这个问题也值得思考。 当然如果有明确的结论，对广大患者来说会非常有帮助。 参考文献： Shumei Kato，et al.,Concomitant MEK and Cyclin Gene Alterations: Implications for Response to Targeted Therapeutics, Clin Cancer Res. 2021 Jan 20
胰腺癌是大家心目中公认的癌王，因为绝大多数胰腺癌患者发现的时候已经是中晚期，而丧失手术机会的中晚期胰腺癌患者，中位的总生存期不足1年。 最近二三十年来，靶向治疗、免疫治疗风生水起，极大改善了众多难治性实体瘤的治疗效果。不过，绝大多数时候，靶向治疗和免疫治疗，在晚期胰腺癌中，似乎并不发挥作用。因此，不少病友错误地以为，胰腺癌就没有靶向药、就不适合免疫治疗。 事实并非如此。 2019年，《新英格兰医学》杂志公布过针对BRCA突变的胰腺癌患者靶向治疗的三期临床试验数据。154名晚期胰腺癌、一线化疗后未出现疾病进展的患者，3:2分组，92人接受奥拉帕利巩固，62人接受安慰剂对照。 结果显示：靶向药奥拉帕利巩固组，中位无疾病进展生存时间明显更长，从3.8个月翻倍到了7.4个月，而且中位总生存时间达到了18.9个月，超过了1年半（历史数据不足1年）。 不过，BRCA突变的阳性率，在胰腺癌中并不算高，上述三期临床试验中，一共筛选了3315名胰腺癌患者，发现了247名BRCA突变阳性的患者，阳性率为7.5%。 那么，除了BRCA突变之外，胰腺癌患者能否从其它致癌突变对应的靶向药中获益呢？ 近期一项多中心回顾性研究，给出了肯定的答案。 事实上大约25%的胰腺癌患者，通过全面的基因检测，可以发现目前已经有针对性药物上市的基因突变——这些药物只是尚未在胰腺癌中经过正规的临床试验检验，真实的疗效有待进一步证实。不过，这个世界上总存在一小部分其他标准治疗已经失败、自己愿意主动尝试这类“借别的癌种里的成功经验，来治疗自己的毛病”的敢吃螃蟹者。 美国的一帮科学家发起了一项名为“了解你的肿瘤”的临床试验计划，鼓励并支持其他治疗失败、通过基因检测发现驱动突变的志愿者，尝试在其他癌种里已经成熟的针对性靶向药。 这项计划一共入组了1856名晚期胰腺癌患者，1082名患者成功进行了深度基因检测，其中282名（28%）患者发现了在其他癌种里已经有成熟的、针对性靶向药的驱动突变。 截止到目前，1082名患者中有667名患者的详细治疗情况和随访情况被获得，其中包括189名患者携带有靶向药对应的基因突变。这189名患者中，有46名患者勇敢地尝试了在其他癌种里已经上市、在胰腺癌中却尚无临床试验数据的靶向药，另外143名患者只接受了常规治疗、没有去尝试这些超出药品说明书的治疗药物。 结果显示：46名勇敢尝试靶向药的患者，中位总生存期明显延长，从1.32年翻倍到了2.58年。 而那些有驱动基因突变并未用药的患者，和那些没有驱动基因突变的患者，中位生存期没有差异。 下图的三条生存曲线把三类患者的最终结局展现的淋漓尽致： ○ 最上方的红线代表那些基因检测找到了驱动突变并使用了针对性靶向药的患者； ○ 中间的绿线代表那些基因检测找到了驱动突变却没敢使用针对性靶向药的患者； ○ 最下方的蓝线代表那些基因检测压根没有找到驱动突变因此也没有办法使用靶向药的患者。 红线代表的勇敢者生存期翻倍，而中间绿线代表的患者明明有机会可以改善治疗的疗效却白白错过了大好的机会，最终中间绿线和底下蓝线代表的患者，生存期与历史数据接近。 很多患者一定很好奇，28%的胰腺癌患者都找到了有靶向药可用的驱动基因突变，这些突变到底是哪些基因突变？下面的长图里给出了明确的答案：主要是BRCA突变、ALK融合、CDK4/6扩增、AKT2突变、ATM突变、BRAF突变、STK11突变以及dMMR相关的突变等。 BRCA突变的阳性率为5%左右，杂七杂八的突变加在一起的突变阳性率在25%-30%——但是，胰腺癌中最常见的致癌突变是KRAS。 KRAS突变，在胰腺癌中占80%以上。虽然现在已经有不少KRAS抑制剂，如BGB-283、AMG-510等，进入了临床试验，但是这些药物单药治疗KRAS突变的胰腺癌疗效不佳。十几年前，EGFR抑制剂特罗凯曾经被批准用于晚期胰腺癌，但是疗效也很一般。那么，针对KRAS突变的胰腺癌，到底有没有解决方案呢？ 近期，《癌细胞》上公布了一项振奋人心的结果： 通过同时阻断EGFR和CRAF（BRAF的兄弟）可以让晚期胰腺癌患者肿瘤完全缓解。同时服用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯等）和CRAF抑制剂，可以让部分晚期胰腺癌患者实现肿瘤完全缓解，并且长期生存。 当然，截至目前上述研究只是体外小鼠试验的数据，CRAF抑制剂尚处于研发的早期。但上述研究依然给广大胰腺癌病友，带来了振奋人心的曙光。 参考文献： [1]. OverallSurvival in Patients With Pancreatic Cancer Receiving Matched TherapiesFollowing Molecular Profiling: A Retrospective Analysis of the Know Your TumorRegistry Trial. Lancet Oncol. 2020 […]
就在近几年，精准医疗大行其道，彻底改变了肿瘤的治疗格局。要用药，先检测，找出突变基因，对症下药。 其过程也不复杂：交钱送检，等待结果，匹配药物…… 这其中，获益最大的要数肺癌患者这个群体。在靶向药已经成井喷发展，免疫药也开始扎堆上市的背景下，大部分患者都能从基因检测里获得帮助，无论是阴性结果，还是阳性结果，都能得到匹配的治疗方案。 但除肺癌以外，其他治疗手段匮乏的癌种能不能从基因检测中获益，在医疗领域始终存在争议！ 花费高额的检测费用，对这类患者进行基因检测，是不是一种医疗资源的浪费？ 为了回答这个问题，老美的一个顶级医疗机构，也是全球知名的癌症中心——美国MD安德森癌症中心，特意挑选了“癌王”胰腺癌来做研究。 要知道，胰腺癌起病隐匿，发现即晚期，药少难治，5年生存率低，即使早期发现，手术后复发风险也很高……其凶险程度，他认第二，没癌种敢认第一。 老美用最难搞的胰腺癌来做研究，其意图非常明显了，一旦方案可行，其他癌种可能同样适用。 （一） 这些顶尖学者们是这样研究的： 美国MD安德森癌症中心开展了一项名为“了解您的肿瘤”（KYT）的大型临床观察研究，就是想看看基因检测，对胰腺癌的治疗到底有没有帮助。 研究启动后，共有1082位胰腺癌患者提供了肿瘤组织样本，并得到了个性化报告。在可供分析的677位患者中，189名患者具有可供治疗的活性突变。也就是说，胰腺癌当中，有近1/4比例的患者，具有活性突变。 由于每位患者入组KYT计划的时间不同，因此，主要结局指标中位总生存期被定义为从首次诊断为疾病晚期至死亡的时间。 结果显示：在具有活性突变的患者中，与未接受匹配治疗的患者（n=143）相比，接受匹配治疗（n=46）的患者的中位总生存期明显更长，2.58年 vs 1.51年，死亡风险下降52%； 与没有活性突变的患者（n=488）相比，接受匹配治疗的患者（n=46）的总生存期也明显更长，2.58年 vs 1.32年，死亡风险下降66%。 基因检测后，对于具有活性突变且接受了匹配治疗的患者生存获益非常明显，总生存期提高了超过一年时间。排除了所有干扰因素以外，研究者们同样获得了一致的结果。 另外，对于那些具有活性突变，但又没有接受匹配治疗的患者，与没有活性突变的患者疗效相当。这也说明，有活性突变，又不接受匹配治疗，那还不如不检测，纯属浪费钱。 当然，这其中有很多影响因素，有些是患者状态特别差，不能接受进一步治疗；有的患者是主动拒绝匹配方案，不当“小白鼠”；有的患者是经济问题，只能放弃…… 所以，在接受基因检测前，一定要仔细评估，不要浪费检测费。 （二） 看来，基因检测的确是能够帮助到胰腺癌患者的，但有人会疑问，胰腺癌大部分为KRAS与TP53突变，这是无药可用的。可能存在的BRCA突变也就占6%，所谓的“1/4活性突变”是怎么来的？又是怎么治的？ 首先，BRCA1/2基因自不必说，还有MSI-H、NTRK等广谱抗癌指导基因，另外，还有DDR相关基因，与其他癌种常见的靶基因，都是潜在的活性突变，零零散散加一起就25%左右了。 ● MSI-H：表示微卫星不稳定，MSI-H代表肿瘤DNA序列高度不稳定，各种乱码。对于这种情况，FDA已经批准了K药用于所有MSI-H的实体瘤治疗。也就是说，胰腺癌MSI-H阳性的病人，可以接受K药治疗。 ● NTRK：NTRK基因融合突变，可以出现在多种癌种。目前，FDA已经批准恩曲替尼与拉罗替尼用于NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。换而言之，胰腺癌NTRK融合阳性的患者，可以接受恩曲替尼与拉罗替尼治疗。 ● DDR：指DNA损伤修复基因，DDR基因并不是一个基因，而且一类基因的统称，是DNA损伤修复的通路上的相关基因【包括BRCA1，BRCA2，PALB2，ATM，ATR，ATRX，BAP1，BARD1，BRIP1，CHEK1，CHEK2，RAD50，RAD51，RAD51B，FANCA，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCL……】有研究表明，这类基因突变，可能对PARP抑制剂敏感。 为方便胰腺癌患者更直观的理解活性突变，这里直接把研究当中不同基因突变的所匹配的疗法总结归纳一下：（患者基础状态、治疗线数不同，仅供参考） （三） 总的说来，这个研究类似一个“篮子试验”，都是选择患者突变的基因靶点，匹配相应的药物。这个神奇的KYT试验精髓就在于：在多线治疗的前提下，抛开适应症限制，不考虑患者的用药是否获批胰腺癌适应症。 令人意外的是，居然获得来一个不错的结果，相比不进行匹配治疗的患者，总生存期延长了超过1年时间！ 这是迄今最大样本量的研究胰腺癌测序意义的临床研究，也符合真实世界的实际情况。研究证明，胰腺癌患者接受基因检测，对其治疗是有帮助的，但前提是，先做好评估，如患者状态、临床依从性、经济实力等，不要浪费检测费！ 其他的难治癌种，要不要做基因检测，也可以参考一下这个研究结果，当然，我们期待分癌种都进行此类研究，让结论更充分！ 参考文章： [1]. Overall Survival in Patients WithPancreatic Cancer Receiving […]
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