再次看到“临床招募”这块咚咚肿瘤科的金字招牌，想必大家都能明白今天的主题：推荐优秀临床药物，帮助咚友免费入组临床试验。 不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 对明确了获益机会的患者而言，临床实验可能是最佳的治疗方案。特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多情况下使用试验用药已经等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，我们正在开展符合条件的患者免费参与下述各个药物的临床试验组，符合相应条件报名后即可入组，免费使用相关临床药物。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。根据下方临床招募信息，各位咚友可以添加文章下方咚咚临床招募助手进行咨询，了解入组条件及进行临床报名。 肺癌 第三代EGFR抑制剂艾氟替尼：也就是我们称呼的AST2818，它对易瑞沙/特罗凯/凯美纳耐药后T790M突变的肺癌患者疗效优越，被称为“国产版9291”（国产新药艾氟替尼：中国骄傲，惊艳世界舞台，控制率95%创新高！）。 VEGF单抗IBI305（抗肿瘤内血管异常生成）、国产PD-1抗体BGB-A317、MET抑制剂等药物都是本次咚咚招募平台储备的肺癌临床项目，可针对不同的肺癌突变情况选择。 NK/T淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤 NK/T淋巴瘤侵袭性高、预后极差。一直以来，NK/T淋巴瘤的治疗特别是晚期复发病例是淋巴瘤领域的难点及挑战之一，到目前都没有解决。NCCN指南对于这一类治疗的推荐，都是以基于门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶的多样联合的治疗策略，但两年生存率在40~50%，效果并不理想。从目前短期疗效上看，PD-1抗体是复发难治的NK/T淋巴瘤非常有希望的一个药物，只不过病例太少，缺乏数据支持，是偶然还是必然，仍需大规模人群的临床试验和长期观察。 霍奇金淋巴瘤刚刚被发现的时候，是使用手术治疗，治愈率是0，因为淋巴瘤是全身系统性疾病，是没法切干净的。2016年5月17日，FDA加速批准了PD-1抗体Opdivo用于接受了自体造血干细胞移植及移植后用了Adcetris (brentuximab vedotin)但出现疾病进展的cHL患者。此次加速批准是基于两个临床试验的合并分析：在95名cHL患者中，有效率（ORR）高达65%，包括7人肿瘤完全消失，完全缓解率7%；55人肿瘤大部分消失，部分缓解率58%。 淋巴瘤对免疫治疗的响应程度高于其他癌种，对于没有明确治疗方案的淋巴瘤患者而言，可以考虑参与临床试验使用PD-L1抑制剂（PD-1再开新天地，下一站罕见淋巴瘤！）。 SKY抑制剂：存在SKY特定突变的淋巴瘤患者可以参与该临床试验，服用对应靶点的临床药物。 肺癌、淋巴瘤、肉瘤等患者在首页“伙伴”中联系“小青”。 肝癌 PD-1抑制剂Keyturda：大名鼎鼎的“抗癌神药”PD-1抑制剂Keytruda同样对肝癌有非常优越的疗效，是肝癌近年来最重要的治疗药物之一； 除Keyturda外，国产PD-1抑制剂同样在临床数据中对肝癌有优异表现，在本次更新的临床药物中纳入了针对肝癌患者的国产PD-1抑制剂。患者可根据入组条件，选择不同的PD-1抑制剂实验组进行免疫治疗； VEGF抑制剂雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是近年来除贝伐单抗外最成功的血管抑制剂，血管抑制剂对肝癌的治疗作用非常重要，对于肝癌而言，雷莫芦单抗的临床数据更优于贝伐单抗。 肝癌、胆管癌、胰腺癌等患者在首页“伙伴”中联系“小红”。 甲状腺癌 索凡替尼：VEGFR/FGFR抑制剂，这部分靶点是甲状腺癌最常见的靶点之一，而索凡替尼也是近年来甲状腺癌领域最重要的靶向药物之一。 食管癌、胃食管交界癌，胃癌 PD-1/PD-L1抑制剂：作为广谱抗癌药，PD-1/PD-L1抑制剂对食管癌、胃癌均具有优越的疗效。在PD-1/PD-L1抑制剂对食管癌、胃癌的临床试验中，特定患者的无进展生存期及总生存期均大幅提升。可根据不同的入组条件确定参与临床项目。 VEGFR抑制剂：血管抑制剂是食管癌、胃癌重要的治疗方式。雷莫芦单抗是近年来除贝伐单抗外最成功的血管抑制剂，对于食管癌及胃癌而言，雷莫芦单抗的临床数据更优于贝伐单抗。 PARP抑制剂：PARP也是食管癌、胃癌的重要靶点，可用于维持治疗及防止病情复发。 头颈鳞癌 PD-L1抑制剂：BAVENCIO(Avelumab)是辉瑞和德国默克联合研发的PD-L1抗体药物。既往没有接受针对晚期SCCHN的治疗，适合接受以根治为目的的CRT治疗。 乳腺癌 HER2抑制剂：HER2/PR/ER是乳腺癌患者最重要的三个指标，而其中又以HER2靶点最为常见与重要。对于存在HER2突变的乳腺癌患者，使用HER2抑制剂能大幅延长疾病进展，增高生存期。 CDK4/6抑制剂：CDK4/6突变是近年来乳腺癌靶向治疗取得的最重要突变，此项目针对早期复发风险高的乳腺癌。 卵巢癌 PARP抑制剂：BRCA是卵巢癌最重要的突变靶点，而针对它的靶向药也成为了治疗卵巢癌的“抗癌神药”。对国内BRCA突变患者而言，上市的PARP抑制剂奥拉帕利经济负担较重，参与临床试验是较好的选择（BRCA突变：解决癌症“定时炸弹”，国产新药正当时！）。 膀胱癌 MetAP2抑制剂：可以用于灌注后防止膀胱癌的复发。 […]
PD-1治疗为小部分晚期癌症患者带来治愈希望的同时，也令更多PD-1治疗无效的患者望洋兴叹——有什么办法可以增加PD-1的有效率，让单药治疗无效的患者变得有效呢？ 榴莲医生曾经在FM中介绍过，目前已经得到大规模临床试验证实和获批的增效方法是联合化疗，或者联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗。 而正在举行的2018年ASCO（美国临床肿瘤学年会）报道了几个最新的助力PD-1治疗增效的新伙伴，使得PD-1的明星帮帮团队伍进一步壮大，并有望在今后为更多患者造福。 AM0010这个新药学名很拗口，pegilodecakin……希望研制这个药物的AEMO Biosciences公司能给其取一个更更容易读出的名字。简单说吧，AM0010是一个重组的长效IL-10（白介素-10）。IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子，能刺激免疫系统中一种被称为CD8+ T细胞的特殊白细胞的存活、扩增和杀伤潜力。CD8+ T细胞可以识别并杀死癌细胞，并且肿瘤内CD8+ T细胞的存活和扩增有望改善患者的预后和生存率。将IL-10与PEG（聚乙二醇）相连，ARMO公司增加IL-10的大小以延长其在患者体内的循环时间，从而最大化增强IL-10活化CD8+ T细胞的能力。 肠癌患者用药前后对比：CD8+ T细胞明显增加 今年的ASCO大会上，AM0010带来了在晚期转移性胰腺癌，转移性肾癌和非小细胞肺癌3个试验结果。 肾细胞癌 RCC 在单药AM0010的I期临床试验中，33例经过多线治疗失败的晚期肾癌患者使用AM0010后没有任何自身免疫不良事件，其具有良好的耐受性，其中2名患者获得部分响应，5名患者实现疾病控制。 在AM0010联合PD-1抗体的Ib期临床试验中，38位转移性肾细胞癌患者接受O药（n = 29，3mg / kg，每2周一次）或K药（n = 9，2mg / kg，每3周一次）与AM0010（10µg/kg，每日皮下注射）联合使用。几乎所有患者的疾病风险都处于中等或较低水平，并且至少使用了一种抗血管生成靶向药治疗。这群患者都曾经接受过多线治疗失败。两组的疗效都很好。值得注意的副作用包括，两名患者的细胞因子释放综合征和免疫介导的噬血淋巴组织细胞增生症——两名患者均从副作用中康复并达到肿瘤部分缓解。 在此研究中建立了一项强大的生物标志物研究，即评估T细胞克隆性。AM0010表现出强大的扩增，先前无法检测到的T细胞在治疗后出现大量克隆，这与治疗有效相关。 按免疫RECIST标准，有14个部分缓解（41％），包括3个完全缓解（9％），平均有效率为50%。 按RECIST标准，平均有效率为53％，疾病控制率为81％。 AM0010+K药的中位无进展生存期为16.7个月。AM0010+O药的中位随访时间为13.8个月，目前中位无进展生存期还未达到。1年生存率为89％。 虽然这只是一个Ib期的小样本临床试验，但这个结果非常令人兴奋。目前FDA批准的转移性肾细胞癌的二线治疗只有10-30％的有效率（阿昔替尼4-19％，O药5-25％，卡博替尼6-21％，仑伐替尼+依维莫司7-30％）。如果这个试验的平均有效率在II/ III期研究中持续，AM0010联合PD-1抗体的治疗方案可能成为肾癌二线治疗的主要冲击者。 然而两个尚未得到解答的问题是，这种组合是否会取代O药加Y药的一线治疗地位，以及这个组合是否适合已接受过O药加Y药治疗的患者。 非小细胞肺癌 NSCLC 该研究招募了34名非小细胞肺癌患者，也是接受AM0010（10-20µg/kg，每日皮下注射，推荐剂量是10µg/kg），其中5名患者联合K药（2 mg / kg，每3周一次），29名患者联合O药（3mg / kg，每2周一次）。 K药组的中位年龄为74岁（范围为56-80岁），四男一女，所有患者的ECOG评分为1。其中两名患者为鳞癌，另外三名为非鳞状细胞癌，4名患者接受了PD-L1检测，PD-L1水平都<1％。 29名接受O药治疗的患者中位年龄为62岁（范围40-84岁），其中男性14人，女性15人。8名患者的ECOG评分为0，其他21名为1分。24名患者为非鳞状细胞癌，4名为鳞癌，1人病理类型未知。 AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%。中位随访时间24.7个月（范围9.1-39.1），差不多两年。在27例可评价患者中，有11例部分缓解，另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月，中位无进展生存期为11个月。AM0010联合O药的中位总生存期和中位无进展生存期尚未达到。 本次试验希望有更多PD-L1阴性的患者参与试验。在可评估平均有效率的20名患者中，12名（60％）PD-L1表达<1％（阴性），3名表达1％-49％（低），5名表达≥50％（高）。12名PD-L1阴性患者中有4名患者部分缓解。此外，5名PD-L1高表达患者中的4名和3名PD-L1-低表达患者中的1名患者对治疗有效。在中低TMB（≤243个突变）的8名患者中，5名患者部分缓解。在TMB高（>243个突变）的2例患者中，1例部分缓解。在6名干扰素相关mRNA表达谱（GEP）阴性的患者亚组中，2名患者部分缓解。8例肝转移患者中有5例有部分缓解 安全性数据来自于29例可评估患者。3/4级治疗相关不良事件包括贫血（n = 5），血小板减少（n = 5），疲劳（n = 5），发热（n […]
最近一年，多个权威研究结果显示：PD-1的抗癌效果，跟肿瘤患者的肠道菌群和抗生素使用密切相关。有研究认为抗生素会降低PD-1疗效，而有的研究却认为抗生素可能提高疗效。 看到这些报道，不少病友可能有些懵，也经常在后台留言咨询：PD-1使用之前和期间，我们到底能不能用抗生素？ 今天，我们全面总结一下相关的研究进展，给大家一个参考。 PD-1期间使用大剂量广谱抗生素，生存期减半 在使用PD-1过程中，如果使用大剂量的广谱抗生素，PD-1的疗效会大打折扣，癌症患者的生存期会显著降低。 这一现象，已经被世界各地的多个研究团队发现，并初步阐释了可能的原因——大剂量广谱抗生素的使用，可能改变了肠道菌群的构成和数量，影响了抗癌天然免疫反应。 肺癌、肾癌和膀胱癌：生存期减半 2017年11月，权威的学术期刊《Science》发布了让人震惊的研究成果：肺癌/肾癌/膀胱癌患者在PD-1抗体治疗期间，如果使用过广谱抗生素，PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣，生存期几乎减半（11.5月 VS 20.6个月）。 研究设计： 一共研究了249位患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的临床数据，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类，目的是对抗各种个感染，比如口腔、尿路或者肺部感染。 研究结果： 经过长期跟踪随访，研究人员比较了这69位用过抗生素和180位没用过的患者的临床数据，发现：用过抗生素的患者的中位生存期只有11.5个月，而没有用过抗生素的患者的生存期高达20.6个月，几乎差了一倍，具体如下，红色是用过抗生素的患者的生存曲线： 肾癌和肺癌：生存期只剩1/3 2018年3月，一项由法国国立卫生研究院、纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心、加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现：肾细胞癌和非小细胞肺癌患者，在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了广谱抗生素，患者的生存期明显缩短。 在这个研究中，121名肾癌患者中的16名（13%）和239名非小细胞肺癌患者中的48名（20%）接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，用来治疗尿路感染或肺炎。 对于肾癌患者来说，使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险（75% vs. 22%），缩短的无疾病进展生存期（1.9个月 vs. 7.4个月），以及缩短的总生存期（17.3个月 vs. 30.6个月）。 对于非小细胞肺癌患者来说，抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险（52% vs. 43%），但明显缩短了无疾病进展生存期（1.9 个月vs. 3.8个月）和总生存期（7.9个月 vs. 24.6个月）。 所以，通过以上研究，大概可以认为：PD-1治疗期间，使用广谱抗生素，比如β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，可能会明显降低PD-1的疗效，明显缩短生存期。 但是，并不是所有的抗生素都会降低PD-1疗效。最新的一些研究发现，针对特定的肿瘤，比如肠癌和胰腺癌，特定的抗生素（比如甲硝唑）或许可以提高PD-1的疗效。 针对难治胰腺癌，甲硝唑可能会提高PD-1的效果 注意，这仅仅是可能，目前只有小鼠的研究数据，没有临床数据，仅供参考。 胰腺癌：小鼠实验中，PD-1联合抗生素提高三倍有效率 胰腺癌作为万癌之王，确实非常难治，单药PD-1抗体对胰腺癌的效果也不好，除非患者是MSI-H类型。 2018年3月，来自纽约大学医学院的科学家们发现：胰腺肿瘤中含有高于正常人胰腺近千倍的细菌，主要包括一些放线菌、变形菌和梭杆菌等。这些细菌通过肠道进入胰腺，然后大量繁殖，通过“挟持”巨噬细胞来抑制免疫系统，导致免疫系统不能正常的发现和清除胰腺肿瘤细胞。也就是说，这些细菌可能是保护胰腺癌细胞不被免疫系统发现和攻击的帮凶。 左边为正常胰腺组织，右边为胰腺癌组织，红色为细菌 紧接着，科学家们通过抗生素除掉这些细菌，发现胰腺肿瘤的生长变慢了，免疫系统也好像重新活跃起来。更重要的是，科学家们通过联合抗生素的手段，可以将PD-1的有效率提高近三倍。 接下来，研究人员打算招募30位胰腺导管癌的患者参加临床试验，观察PD-1联合环丙沙星+甲硝唑，是否能够促进PD-1药物的抗肿瘤作用。 再次强调，这仅仅是小鼠的研究数据，还没有人体数据，仅供参考。 […]
2015年秋天，一位来自迈阿密的44岁房产经理人Doron Broman被确诊为胰腺癌而且已经发生肝脏转移。 当得知自己只有几个月的生命后，Broman经过在网上查找的讯息，决定前往位于波士顿的Dana-Farber癌症中心治疗。Dana-Farber的医生推荐了FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）这种最强的化疗药物组合来治疗Broman的胰腺癌。 就这样，Broman从迈阿密到波士顿每两周飞一个来回进行化疗。让所有人惊奇的是，在非常短的时间里，Broman胰腺上的肿瘤以及肝脏上的转移瘤迅速缩小。 连Dana-Farber的医生都觉得是奇迹：“这是一个无与伦比的治疗效果。在几个周期的化疗后，肿瘤几乎完全消失了。这让我们不禁去想他的肿瘤有着什么样的分子改变，能让他对FOLFIRINOX化疗方案如此敏感。” 于是肿瘤专家们开始寻找这个肿瘤DNA代码里不寻常的分子改变或突变，尤其是当某个病人对一种其他人都不甚敏感或完全不敏感的抗癌药物有着超强响应的时候。我们把这类患者称作“特殊响应者”。在精准医疗时代，对“特殊响应者”的肿瘤进行DNA测序或许可以查明哪些特殊的突变使得患者的肿瘤对某些药物异常敏感。 经Broman同意，肿瘤专家们为他的肿瘤活检样本进行了全外显子测序，并且在他肿瘤的DNA中找到了一个在BRCA2基因里的有害突变。当女性遗传获得BRCA2致病突变（即胚系突变），会增加其乳腺癌和卵巢癌的患癌风险。但是，Broman并不是通过遗传得来这个BRCA2基因突变——这个突变只是在他的人生中随机发生在胰腺细胞中的一个随机事件（即体细胞突变）。 BRCA2突变会扰乱了细胞修复DNA损伤的能力，而这个干扰可以导致细胞的自我毁灭。具有BRCA2突变的肿瘤细胞对铂类化疗异常敏感，因为铂类化疗药物正是用来造成细胞DNA损伤从而杀死癌细胞的。而Broman的FOLFIRINOX化疗方案中正好有奥沙利铂，这或许可以解释为什么Broman的肿瘤可以如此成功的被化疗击退。 在经过了13个周期的FOLFIRINOX方案化疗以后，Broman经历了脱发，外周神经感觉异常等铂类化疗的不良反应，除此之外，Broman一切都很好。随后Broman的医生团队决定用奥拉帕利——一种叫做PARP抑制剂，用来阻止DNA损伤修复的靶向药来替换Broman的治疗方案。 医生介绍：“奥拉帕尼已经被批准用于治疗BRCA2胚系突变的卵巢癌。但是目前还没有研究数据来说明奥拉帕尼在BRCA2体细胞突变的肿瘤中能有多好的疗效。” 所以，Broman停止了化疗，开始每天口服奥拉帕利。他自述奥拉帕利对他没有任何不良反应。经过了6个月的奥拉帕利治疗，CT影像和磁共振影像都没有看到肿瘤复发的痕迹，血液中胰腺癌的肿瘤标志物也在正常范围。医生的计划是让Broman一直服用奥拉帕利，只要它能够控制肿瘤，反正副作用很小。 Broman表示：“我感到非常幸运。我的情况比我预想的要好得多。我的头发长回来了，我感觉非常好，我很健康，每天走12英里，一周走6天。我的朋友们都无法相信这是真的。” Broman最近还去了欧洲旅行，还去了他出生的地方以色列。 医生们说，Broman的例子证明了患者可以从精准医学的研究中，通过检测靶向患者肿瘤的分子特征，获得明显受益甚至“完全治愈”。 参考资料： www.dana-farber.org/insight
胰腺癌，是万癌之王。除了手术、放化疗等传统治疗，目前没有任何靶向药或者免疫治疗药物，获得批准，正式用于治疗这个病。 但是，希望总还是要有的。最近读几篇研究论文，被下面两项研究深深打动：虽然概率低，但是不抛弃、不放弃，靶向治疗和免疫治疗，也是有可能用于治疗晚期胰腺癌的，而且疗效喜人！ TRK突变：1%阳性率，100%控制率 2017年的美国临床肿瘤学会议上，最大的黑马就是TRK抑制剂LOXO-101（大名：Larotrectinib）。这个药物，横跨近20种癌症，主要有TRK融合突变，均可见到超高的疗效，有效率达到76%。详见：13种癌、老幼通吃、有效率76%: 新药Larotrectinib显身手；明星抗癌药LOXO-101即将上市，针对17种肿瘤，有效率76%！ 近日，另外一个TRK抑制剂（同时也是新一代ALK抑制剂、ROS-1抑制剂）Entrectinib公布了临床试验的数据。该药物用于治疗有TRK融合突变的消化道肿瘤，安全、高效。其中，令人眼前一亮的是，这个小规模临床研究中，还费劲千辛万苦，入组了3名晚期胰腺癌患者：其中2名患者携带TPR-NTRK融合突变，1名患者是SCL-ROS1融合突变。总之，均为TRK或者ROS-1融合突变，都是entrectinib作用的靶点突变。 有靶点，按理用靶向药，应该有疗效。结果显示：果然，事情真的如此。其中2名患者肿瘤明显缩小，超过30%，达到了客观缓解的程度；另外1名病友，疾病稳定，稳定器已经保持了1年以上——治疗的有效率为67%，控制率为100%。 TRK融合突变、ALK融合突变、ROS-1融合突变，全部加起来，阳性率也不过1%。但是，不抛弃，不放弃，百分之一的可能性也要付出100%的努力，或许奇迹就在不远处等你。 胰腺癌用PD-1：先测MSI或TMB 盲试单药PD-1抗体或PD-L1抗体的晚期胰腺癌患者，没有见过一个病友起效的，一个都没有！ 但是，并不是说晚期胰腺癌100%不能用PD-1抑制剂。近期较真的埃默里大学的科学家，仔细分析了胰腺癌患者中特别适合接受PD-1抑制剂治疗的患者的比例和相关情况。 他们检测了833例晚期胰腺癌的病理组织，发现其中7例患者（0.8%）属于MSI，也就是微卫星不稳定。7名患者，均为Lynch综合征患者。7人中，有5人有足够的组织标本，进行了深入的基因测序分析，发现均为肿瘤突变负荷TMB很高的患者，均大于50个突变/Mb（一般认为大于20个突变/Mb，就是TMB高，可以接受PD-1抑制剂治疗），突变负荷的平均数是62.3个突变/Mb。 7名患者中，有4人在其他治疗失败后，接受过PD-1抑制剂治疗（单独使用或者和其他药物联合使用）：1名患者肿瘤完全消失、2名患者肿瘤明显缩小、1名患者肿瘤稳定。100%的肿瘤控制率。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/entrectinib-effective-in-pancreatic-cancer-subgroup
最近，来咚咚肿瘤科咨询萝卜医生的胰腺癌患者，又多了起来。几圈交流下来，发现病友们对胰腺癌的诊治，还是充满了悲观，甚至有点绝望。 诚然，胰腺癌是万癌之王，恶性程度非常高，可用的治疗手段不多，生存期不长。但是，为了给广大的病友们一点点希望的光芒，今天汇总几个正在全球各地开展临床试验，初步数据喜人的胰腺癌新药。 信心和希望是无价的，战胜癌症的第一步，就是要树立宝贵的自信：不抛弃，不放弃；癌细胞，你等着，大爷不怕你！ 肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin：联合化疗，疾控率92% 晚期胰腺癌患者，接受Napabucasin 240mg 每天2次联合标准化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗。一共入组71名患者，其中49名患者未接受过任何治疗，22名患者已经接受过其他治疗。 60名患者疗效可评价：1名患者肿瘤完全消失、26名患者肿瘤明显缩小，总的有效率为44%；此外还有28名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为92%！中位总生存时间尚未达到，大于10.4个月。 目前，比较新药Napabucasin联合标准方案化疗，和单纯的标准方案化疗，治疗晚期胰腺癌的国际多中心、3期临床试验正在招募志愿者。 参考链接：http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4148 透明质酸酶类似物PEGPH20：透明质酸高表达者，获益明显 一项279名晚期胰腺癌参与的临床试验，1：1分组，一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）；另一组只接受化疗药。231位患者疗效可评估，其中84位患者透明质酸高表达。在这84位志愿者中，PEGPH20联合化疗，相比于单独的化疗，优势明显：有效率是46% vs 34%，中位无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月。常见副作用是：外周水肿、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、肌肉疼痛等。 免疫治疗新药AM0010：联合化疗，疾控率74% 21位复发难治的晚期胰腺癌患者，接受AM0010联合奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗。19位患者疗效可评价，均为多线治疗失败的晚期胰腺癌病友：2名患者肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。 PARP抑制剂：BRCA突变的胰腺癌 目前已经有3个PARP抑制剂上市，奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼，在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌中，疗效很好。奥拉帕尼有消息今年可以上市，尼拉帕尼也在国内做卵巢癌的招募项目，不要求BRCA突变，可以在APP找咚咚助手小紫咨询。 大规模样本基因检测提示，BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见，5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此，将PARP抑制剂单独或者联合其他药物，用于晚期胰腺癌患者的治疗，一直是近年来研究的热点。 有小规模数据提示了一定的有效性，但是仍有待进一步检验——不过，由于PARP抑制剂已经上市；对于基因检测明确有BRCA突变的病友，在其他规范治疗失败后，或许可以一试。 美国约翰霍普金斯大学的Michael Goggins教授曾报道一例BRCA突变的晚期胰腺癌患者，接受奥拉帕尼联合化疗治疗后，肿瘤明显缩小，并且疗效保持了4年多，后来患者遗憾地死于意外（并不是死于胰腺癌）。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-2/pancreatic-ductal-carcinoma-slow-progress-for-a-hardtotreat-cancer [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4106 [3]Olaparib in combination with irinotecan, cisplatin, and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer. […]
导读Intro PEGPH20是一个全新机制的抗癌药：破坏致密肿瘤组织中的透明质酸（HA）,使化疗药更容易进入肿瘤。PEGPH20联合化疗针对HA高表达的胰腺癌：有效率46% VS 34%（单用化疗组），无进展生存期9.2个月 VS 5.2个月，中位生存期11.7个月 VS 7.8个月。 在所有癌症中，胰腺癌被称为万癌之王。即使在所有癌症中，它也属于一种恶性程度高、诊断和治疗都很困难的肿瘤。由于胰腺的位置原因，大部分患者发现就是晚期，肿瘤发生了转移，5年生存率在3%-5%。 这几年，肿瘤免疫治疗非常火爆，尤其是PD-1/PD-L1抗体药物，给一些晚期癌症患者带来了治愈的希望，被称为“抗癌神药”。 但对胰腺癌，抗癌神药也不太灵。除了MSI-H类型的胰腺癌患者可能受益于PD-1/PD-L1抗体药物治疗，有效率能达到30%-50%以外，其余患者有效率均较低……问题是，MSI-H类型的患者占所有胰腺癌患者的比例太低，可能5%都不到。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 晚期胰腺癌患者迫切需要新的治疗手段。 肿瘤医学的进步在2017年迎来了飞跃式的发展，这个势头延续到了2018年。即使是“万癌之王”，也有新药可以对付它！ PEGHPH20，一个针对胰腺癌的给力新药。 二期临床中，它有着优异的表现：相比于直接化疗，PEGPH20联合化疗药，有效率更高，可以显著提高患者的无进展生存期，有望提高总生存期。 PEGPH20？这么复杂的代号，到底是种什么药？ 要解释PEGHPH20，还要先从胰腺癌的治疗难度说起。 胰腺癌之所以难治，一个重要的原因是胰腺癌组织中布满了结缔组织、纤维化等等，这些东西就像一堵堵致密的篱笆墙，把癌细胞“完美“地保护起来了。这些铜墙铁壁，就像故宫的城墙，将入侵的化疗药、免疫细胞都阻挡在外边，让整个胰腺癌肿瘤王朝固若金汤。组成这些篱笆墙的重要成分，就是透明质酸（HA）。PEGPH20其实就是一种经过现代工艺改良以后的透明质酸酶，能够将透明质酸HA一点点水解掉。 PEGPH20就像一个推土机，直接 “强拆”胰腺癌周围的铜墙铁壁，之后化疗药和免疫细胞就可以长驱直入，直捣黄龙。所以，PEGPH20和化疗或者免疫治疗联合使用，有利于促进化疗药或者免疫细胞，更好地到达胰腺癌的中心区域，发挥抗癌疗效。 PEGPH20针对胰腺癌，显著延长部分患者生存期 最近的《JCO》杂志更新并且详细分析了PEGPH20联合化疗针对胰腺癌的临床数据，我们具体分析一下。 临床设计： 招募279名初治的晚期胰腺癌患者患者，分成两组：一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨），PAG组；另一组是对照组，只接受化疗药，AG组。经过第一阶段的试验，PEGPH20的剂量确定为3ug/kg。 临床数据： 无进展生存期（PFS）方面。 在可评估的231位患者中，PEGPH20+化疗组的PFS为6个月，而单用化疗组的PFS为5.3个月，差别并不大。不过，在84位HA高表达的患者中：使用PEGPH20+化疗的有效率为46% vs 34%（单用化疗组），无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月（单用化疗组）。所以， HA高表达的患者可能更容易从PEGPH20治疗中获益。 总生存期（OS）方面。在第二阶段的临床试验中：PEGPH20+化疗组的OS为11.7个月，而单用化疗组的OS仅为9.7个月，联合治疗组的生存期显著延长。尤其对于HA高表达的患者，联合治疗组的OS为11.7个月 VS 单药组7.8个月，延长了接近4个月。 副作用： 使用PEGPH20治疗容易发生血栓栓塞的副作用，使用依诺肝素治疗后可控。所有等级的治疗相关副作用包括：外周水肿（PAG 63%vs AG 26%）、肌肉痉挛（PAG 14%vsAG 10%）、中性粒细胞减少（34%vs 19%）、肌肉疼痛（26%vs 7%）。所以，联合治疗组的副作用依然略大，不过总体可控。 所以，这个二期临床试验数据提示：HA高表达的胰腺癌患者更容易从PEGPH20治疗中获益，无进展生存期足足提高了4个月，总生存期也有提高的趋势，具体还需要大型的三期临床来验证。而且，HA高表达的患者大概占所有胰腺癌患者的30%，很值得期待。目前，PEGPH20正在进行编号为HALO 301全球III期临床试验，期待更新的临床数据。 […]
长期以来，合并远处转移，尤其是多发转移的实体瘤患者，均被认定为晚期癌症，是不可根治、不可治愈、不可手术治疗的。 然而，这个观念，近年来不断受到挑战，尤其是随着“转化治疗”（conversion therapy）的兴起，越来越多的医学家尝试通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、局部微创治疗，让全身肿瘤缩小，让全身的病灶减少，让病人的症状改善，从而创造手术等根治性治疗的机会。目前，转化治疗，在晚期肠癌等实体瘤中，已经积累了一定的成功经验。 而今天，本文要分享的是一例，晚期胰腺癌，万癌之王，经过成功的转化治疗，长期生存的正能量故事。 一个73岁的老年男性，因为腹痛就诊。这个老爷子，伴随着一身的基础病：糖尿病、高血压、高血脂以及前庭施旺细胞瘤（注：一种良性肿瘤）。腹部CT检查提示：胆囊增大、胰腺肿物与肝总动脉、肠系膜上动脉、门静脉分界不清。患者的腹痛是由于肿瘤压迫导致的急性胆囊炎。因此，本着先处理急症的原则，医院先安排了腹腔镜下胆囊切除术。随后，该患者被转诊到了著名的日本东北大学附属医院。 一系列检查发现：患者所有的肿瘤标志物（包括CEA、CA19-9等）都是正常的、没有肝转移。但是由于肿瘤很大，且与多条重要的大血管分界不清，直接手术的难度非常大。因此，专家团队给出的治疗意见是：先打化疗，然后做远端胰腺切除术+肠系膜上动脉切除+人工血管形成术。化疗方案安排的是：吉西他滨+替吉奥。2程化疗后，肿瘤保持稳定，不大也不小，直径约2cm左右。 随后，超常规的手术就紧锣密鼓的安排起来了：手术前3天，先进行肝总动脉和胃左动脉的弹簧圈栓塞（逐步锻炼肝脏、胃对缺血的适应力）。3天后，进行了开腹手术：远端胰腺切除术+肠系膜上动脉切除+人工血管形成术。术中发现肝脏表面已有一个3毫米的转移灶，术中冰冻提示：转移性腺癌。胰腺癌合并肝转移了，手术做不下来，止止血，关腹——这种转移灶，实在是太小了，术前的检查没有发现，病人比预想地要严重，手术开进去，做不下去了。这种事情，其实是不少见的，国内外，你看，都不能避免。 接下来，病人又接受了3个疗程的吉西他滨+替吉奥的化疗。化疗结束后，完善了CT、MRI以及PET等多种影像学检查，未见新发的转移灶。于是，专家们建议再尝试一次手术。在高度怀疑胰腺癌半年之后，手术终于顺利做了下来，这个手术足足做了429分钟，近8个小时，术中出了1150毫升的血。术后病理确诊：高分化胰腺癌，分期是T1N1M1，IV期。 术后患者一度出现了较为严重的胃排空障碍，经过积极治疗后好转，病人住院3个月后顺利出院。此后，患者隔日口服替吉奥巩固治疗，为期半年。半年后，彻底停药，定期复查。目前，老爷子已经79岁高龄，确诊胰腺癌后5年，依然健康生活着——祝福老爷子，长命百岁！ 晚期胰腺癌，尤其是合并肝转移的胰腺癌，近年来也是转化治疗积极探索的对象。术前的化疗、放疗、局部微创治疗（肝脏的射频、介入等）可以将一部分不可手术的患者，转化为可手术的患者，从而获得长期生存。这方面，包括复旦大学附属肿瘤医院在内的国内几所顶尖肿瘤专科医院，已经积累了较为丰富的经验。 参考文献： [1]A long-term survival case treated with conversion surgery following chemotherapy after diagnostic metastasectomy for pancreatic cancer with synchronous liver metastasis. Surgical Case Reports20173:132
自从2014年9月在欧美和日本，陆陆续续上市以来，PD-1抑制剂所向披靡。目前已经被批准用于十多种晚期癌症，同时逐步挺进根治性手术、根治性放化疗后的辅助治疗领域。然而，有那么几个实体瘤，是PD-1抑制剂进展颇为不顺的：胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌。 除非是MSI-H（TMB高）的胰腺癌，单独使用PD-1抑制剂几乎无效； 而PD-1抑制剂用于前列腺癌，几乎没有大宗的数据报道，而且越来越多的研究指向，应该将PD-1抑制剂联合其他调节肿瘤免疫微环境的药物（比如有报道称卡博替尼，XL184，可以阻断髓源性免疫抑制细胞）一起用； 至于乳腺癌，70%是激素受体阳性的，15%是HER2扩增的，基本都有很好的内分泌治疗、靶向治疗，对PD-1抑制剂是不敏感的，剩下的15%左右的三阴性乳腺癌，有部分数据提示，PD-1抑制剂联合化疗会是一个出路，但是临床试验数据阴阴阳阳、时好时坏…… 但是，医学就是这样曲曲折折中进步的。最近几天，全球最著名的乳腺癌学术会议（美国圣安东尼奥乳腺癌大会）正在如火如荼地召开，会上宣布了一个积极的阳性结果。 这是一项入组HER2阳性的、对赫赛汀或T-DM1治疗耐药的晚期乳腺癌患者的Ib/II期临床试验。从2015年2月到2017年4月，研究者共筛查了146位初步符合条件的患者，其中68位（53.5%）患者PD-L1阳性。最终一共入组了58位患者：6位PD-L1阳性的患者在Ib期临床试验，40位PD-L1阳性的患者和12位PD-L1阴性的患者在II期临床试验部分。Ib期临床试验部分，患者接受PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗；II期临床试验部分，所有患者接受K药联合赫赛汀治疗。 中位随访了13.6个月，依然有3位患者还在继续接受治疗，46位患者已经停止治疗。患者的平均年龄为50.5岁，56.9%的患者雌激素受体阴性，入组的时候所有的患者接受过多种化疗和赫赛汀治疗已经耐药。 全部58位患者，治疗的有效率（肿瘤缩小超过30%）为15.2%，其中46位PD-L1阳性患者的疾病控制率为24%。 在Ib期部分，也就是单独使用K药，PD-L1阳性的患者，有效率为17%，其中1位患者疾病完全缓解。 在II期临床试验部分，PD-L1阳性的病友，有效率为15%，其中包括1位患者完全缓解，5位患者部分缓解，7位患者疾病稳定。PD-L1阴性的患者，没有1例患者疾病客观缓解，只有2位患者疾病稳定。 此外，研究者发现肿瘤组织中浸润性淋巴细胞（TIL）的多少，直接影响了疗效。肿瘤组织中浸润淋巴细胞TIL比例大于5%的病友（这部分病友其实就是我们所谓的热肿瘤病友，这部分病友占41%），治疗的有效率为39%，疾病控制率为47%；而TIL比例低于5%的病友，治疗的有效率只有5%，疾病控制率也只有5%——相差近8-9倍！ 全体PD-L1阳性的患者，中位疾病控制的时间为11.1个月。截止到目前，有5位患者疗效一直保持，其中的3位患者疗效保持的时间已经超过了2年。PD-L1阳性的患者，1年无疾病进展生存率为13%；而PD-L1阴性的患者，1年无疾病进展生存率为0%。PD-L1阳性的患者，1年总生存率为65%；而PD-L1阴性的患者，1年总生存率为12%——这一组数字，再次证实了PD-L1染色对于接受PD-1抑制剂治疗患者的区分作用。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumabtrastuzumab-active-in-her2positive-breast-cancer [2]Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer: results from the PANACEA study (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014). Presented at: 2017 San […]
精氨酸是不少癌症繁殖、生长和转移所必需的氨基酸。而且，不少癌细胞由于要做的坏事实在是太多了，因此没有多余的精力和时间，自己来合成精氨酸——严肃点，其实是由于不少癌细胞缺乏一种合成精氨酸所必须的、非常重要的酶，精氨酰琥珀酸合成酶（ASS）。而正常的细胞，不缺乏这种酶，自己能合成精氨酸。 既然这样，科学家们就推理了：如果有一种药物能把身体里，尤其是肿瘤周围的精氨酸都分解掉、消耗掉。那么，对正常细胞影响不大；而对癌细胞影响就很大，它们不能自己合成精氨酸，迟早会凋亡、坏死的——ADI-PEG20，就是这样一个新型抗癌药。其本质就是一个聚乙二醇化的、改良以后的精氨酸脱亚胺酶，可以将精氨酸分解和消耗掉。目前，ADI-PEG20用于多种肿瘤，都显示出了不俗的疗效。 ADI-PEG20联合多西他赛：肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌，均有效 一项探索最佳剂量安排的I期临床试验，招募了18名其他治疗失败的晚期癌症患者；接受ADI-PEG20（每周 4.5~36 mg/m2）联合多西他赛（75 mg/m2）治疗。 接受治疗后，半数患者血浆中精氨酸水平下降一半以上。14名患者疗效可评价，其中包括4位患者部分缓解（1名非小细胞肺癌患者、1名头颈部鳞癌患者、2名前列腺癌患者），7名患者疾病稳定——总的疾病控制率为85%。其中，入组的6名非小细胞肺癌患者，4名患者有临床获益（疾病缓解或者稳定）。 ADI-PEG20联合化疗治疗ASS缺陷的胸部肿瘤：有效率78% 入组了9名（5名胸膜间皮瘤、4名非小细胞肺癌）ASS缺陷的其他治疗失败的晚期胸部肿瘤患者。接受ADI-PEG20（18~36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2）治疗。 9名患者，7人肿瘤明显缩小，其中包括3名间皮瘤患者，4名非小细胞肺癌患者，客观有效率78%。副作用轻微。目前ADI-PEG20（36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2），作为后续研究的标准剂量，正在扩大规模，招募更多的ASS缺陷的胸部肿瘤志愿者。 ADI-PEG20联合化疗治疗胰腺癌：疗效喜人 入组了18名晚期胰腺癌患者，接受ADI-PEG20（18或36 mg/m2）联合吉西他滨（1000 mg/m2）+白蛋白紫杉醇（125 mg/m2）治疗。经过剂量摸索，发现ADI-PEG20（36 mg/m2）是最佳剂量。 接受最佳剂量治疗的11名晚期胰腺癌患者，有效率为45.5%，中位总生存时间为11.3个月。全部18名患者，有效率为39%，疾病控制率为94%。 参考文献： [1]Phase I trial of arginine deprivation therapy with ADI-PEG 20 plus docetaxel in patients with advanced malignant solid tumors. Clin Cancer Res. […]
几乎所有的肿瘤病友，都或多或少接触过、听说过那些得了癌症依然长期生存的正能量的故事。萝卜医生甚至还见过晚期癌症患者，未接受任何西医、中医治疗（因为太穷，放弃治疗），自动康复的极端案例。 但是，这样的幸运儿毕竟是少数。对于胰腺癌、肝癌、胃癌等恶性程度非常高的肿瘤，整体的5年生存率都低于30%，甚至是20%。 但是，即便是“万癌之王”——胰腺癌，也有极少数患者（低于5%，甚至有的统计是低于1%）可以超长期生存——自诊断癌症以后，生存超过10年甚至更久。 凭啥，绝大多数病友一两年内就去世了，中位生存期只有八九个月；而另外极少数病人却可以生存超过10年，根本的区别是什么？这是一个困扰广大病友和学术界多年的难题。“那些超级幸运儿”，难道是因为祖上积德？难道是因为他们接受了某种独到的治疗？难道是因为菩萨显灵？……近日，世界顶尖学术杂志Nature发表了一篇重磅研究论文，部分揭开了谜底。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年，且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的胰腺癌志愿者；另外又找了68位与这82位“超长生存者”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友，这68位普通病友的中位总生存期只有9.6个月（这差不多也是整体人群中，胰腺癌患者的中位生存期水平）。然后，他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别，他们发现了如下几点： 1： “超长生存者”肿瘤组织中包含更多的细胞毒性T细胞（相比于普通病友多3倍）、成熟的巨噬细胞；更少的CD4+ T细胞。同时这些细胞毒性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力（相比于普通病友多12倍），而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果，初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度，可能与患者的生存期有关系。 2：要有免疫反应的前提，就是要有合适的抗原；近年来，相关的研究提示，肿瘤基因突变导致的异常蛋白，最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原。这类抗原就是所谓的新生抗原（neoantigen）。因此，科学家又对这两组病人（“超长生存者”VS普通对照病人）的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现：的确，超长生存者具有更多的新生抗原。此外，他们还发现，决定一个患者生存期长短的因素，不仅仅是新生抗原的数量多少，更重要的是质量的优劣。 3：深入分析提示，那些由于基因随机突变，产生了一个异常的蛋白质，这个异常的蛋白上某些片段，长的和细菌、真菌、病毒等入侵微生物的蛋白质上的特定片段很像的话，这类新生抗原质量很高——道理很简单，人体的免疫系统在与大自然亲密接触的过程中，每天都要遇到各种各样的病原微生物，空气里、喝的水里、以及肠道里，到处都是各种细菌、真菌、病毒，正式由于有免疫系统的存在，我们绝大多数人还保持着健康，身体里天然就储备了不少能对付这些入侵者的免疫细胞和免疫反应机制。如果一个癌细胞由于“失误”，偶然突变出了一个蛋白质，长的和细菌、真菌、病毒上的蛋白质非常像，那免疫系统很有可能就把这些癌细胞当成了入侵的微生物，发动猛烈的抗癌免疫攻击。这群科学家为此还专门开发了一套预测方法，看某个癌细胞上的基因突变，到底能不能产生一个类似于入侵微生物上的抗原。他们用这个办法，又独立分析了另外几百个病人，发现肿瘤病友的癌细胞上携带的“类似于微生物”的新生抗原越多，生存期越长。 4：最后，这群科学家，还发现了一个有趣的现象：部分胰腺癌患者身体里有能攻击CA125这个蛋白质上相应抗原的免疫细胞——27%的超长生存者，体内都有至少一种能对抗CA125的免疫细胞，而普通病友中，这个比例只有6%；未来进一步优化，或许可以用于抗癌。 抗癌免疫反应的强弱，极大程度上影响了患者的生存期；而新生抗原的质量，比新生抗原的数量更重要；针对一些共享的癌症相关抗原，设计特异性的肿瘤疫苗或者经过基因改造后的个性化的免疫细胞，或许是未来抗癌的重要手段。 参考文献： [1]Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. doi:10.1038/nature24462 [2]Verdegaal, E. M. E. et al. Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions. Nature 536, 91–95 (2016).
胰腺癌，是常见肿瘤中恶性程度最高的。晚期胰腺癌，即使经过积极治疗，中位生存期也不足1年。 一直以来，PD-1抗体单药使用，对胰腺癌疗效并不好。除了极个别微卫星不稳定（MSI）的幸运儿，很少遇到或者听说哪位胰腺癌的病友，单独使用PD-1抗体有确切的疗效的：这是因为，胰腺癌的肿瘤组织中充满了结缔组织，像一堵篱笆墙，把各种能抗癌的免疫细胞都挡在了墙外；同时肿瘤组织的核心圈里，还有不少已经叛变的免疫细胞，比如助纣为虐的M2型巨噬细胞等。 MSI阳性的胰腺癌，所占比例是非常少的。根据全美排名第一的癌症医院，MD安德森癌症中心的统计，MSI阳性的胰腺癌仅占所有胰腺癌的1.2%。况且并不是所有MSI阳性的胰腺癌患者，接受PD-1抗体单药治疗一定会有疗效——因此，那些盲试PD-1抗体的晚期胰腺癌病友，其实有效率低于1%，但3-4级的副作用发生率却高于10%，实在是不要想不开……这买卖，不划算！ 但是，胰腺癌的免疫治疗，也不是一点进展都没有。咚咚肿瘤科曾经报道，IDO抑制剂联合化疗，用于晚期胰腺癌，有效率约为37%（当然这里面，或许化疗的作用是主要的）。具体详见：谁说胰腺癌治疗没有新进展？快看这里！ 那么，有没有单独用免疫治疗药物，不带化疗药，治疗胰腺癌还有确切疗效的数据呢。以前一直没有，最近O药的生产厂商，施贵宝公司宣布了一个最新的数据：PD-1抗体O药联合CSF1R抑制剂，治疗标准化疗失败的晚期胰腺癌，有一定的疗效。 CSF1R抑制剂，可以将胰腺癌核心圈中的“坏的”免疫细胞清除掉，从而促进PD-1抗体发挥功能。 一项小规模的一期临床试验入组了31位患者，均为MSI阴性的晚期胰腺癌患者。入组的患者均为2种甚至更多种常规治疗失败的难治性晚期胰腺癌患者，接受PD-1抗体联合新药CSF1R抑制剂治疗后，3名患者肿瘤明显缩小，2名患者疾病较长时间稳定——治疗有效率为10%，临床获益率为16%。其中有一名患者在出现了假进展，继续治疗后肿瘤缩小。 不过，这两药联合，副作用还是不容小觑的。在一项纳入众多肿瘤类型的、包含205名患者的安全性分析中，我们可以看到，这两个药物联合使用，49%的患者出现了3-4级的副作用，其中主要表现为：肝酶和胰酶的升高、皮疹、瘙痒、乏力等。5%的患者由于无法耐受副作用而停止治疗，1.5%的患者死于药物的副作用！ 目前，该联合方案还在进一步优化和招募更多的患者，让我们拭目以待。还有众多的其他公司的CSF1R抑制剂正在研发当中，既然这个组合能让一部分胰腺癌患者有效，我们相信未来一定能优化出疗效最好，副作用最小的药物。 参考文献： [1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11078 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2016.34.4_suppl.tps465
胰腺癌，是万癌之王，绝大多数发现就是局部晚期甚至晚期，生存期极短；而胰腺的肉瘤，发生率很低，恶性程度不输胰腺腺癌。有一种胰腺恶性肿瘤，是腺癌和肉瘤的混合癌，非常罕见，预后极差。 但是，即使是这样的肿瘤，积极治疗，依然有小部分病友可以获得长期生存。 今天，笔者就分享一个充满正能量的真实案例，由首都医科大学地坛医院提供。 一位44岁的女性患者，由于持续的上腹部不适和进行性加重的黄疸入院。入院时，肝功能很差：谷丙转氨酶和谷草转氨酶，接近四五百；而总胆红素为184.2mmol/L；肿瘤标志物CA19-9>1200kU/L，超出了测量的上限。B超和MRI等影像学提示：肝内外胆管扩张，胆总管和胰头部肿块，大小约3cm。 从上述症状、实验室检查以及影像学，均提示患者是一个局部晚期的胰腺肿瘤患者。由于患者肝功能较差，胆红素很高，不适合立刻手术。因此，首选做了一个鼻胆管引流，将胆汁引流出来，达到快速可靠的降黄的效果。 温馨提醒：不少胰腺及其周围有肿瘤、有肿大淋巴结或者血肿的患者，都会出现梗阻性的黄疸，胆红素一旦高于100尤其是高于200的时候，就应该积极考虑各种形式的胆管穿刺引流，否则单纯依赖药物降黄，效果是很差的，持续不降低的胆红素极易导致肝功能衰竭，导致肝性脑病，导致昏迷…… 经过一段时间的保肝、降黄及对症支持治疗后，患者的一般情况有所改善。2013年5月，患者接受了胰十二指肠切除术。术中可见一个3厘米左右的肿瘤，肿瘤内可见鱼肉样的组织，也可以见骨性的硬块。这是一般的胰腺癌，较少见到的，下图是手术切下来的标本，箭头指的地方就是肿瘤： 那么，这奇奇怪怪的肿瘤到底是什么呢？ 术后病理揭晓了答案：这是一个混合性的癌肉瘤，既有中分化的腺癌成分，也有骨肉瘤的成分。肿瘤已经侵犯了周围的脂肪组织，同时发现了胰腺周围有淋巴结转移。术后的病理分期是T3N1M0。 患者术后2周就出院了，恢复的不错；4周后就拔除了引流胆汁的T管。然后开始接受术后的巩固化疗，8个疗程的吉西他滨+雷替曲塞。术后21个月，患者的CA19-9也恢复了正常。术后31个月，患者最近一次复查，没有任何复发转移的迹象。 胰腺的癌肉瘤非常少见，一般都发生在老年人，文献报道的20多例类似的案例，平均生存期只有9个月。但是，这个案例中的患者，经过周密的术前准备、成功的手术、术后强化的双药化疗，已经健康地生活了近3年，堪称成功治疗的典范。 虽然靶向药、免疫治疗药物日新月异，取得了重大的突破。但是，对于部分可手术或者可根治性同步放化疗的患者，我们一再强调：广大病友不要迷信、迷恋新药，还是要把握住宝贵的手术/同步放化疗的机会——因此，截止到目前，绝大多数肿瘤，也只有根治性的手术/同步放化疗，才能取得相对较高的治愈率。 参考文献： [1]Pancreatic carcinosarcoma with rare long-term survival: Case report and review of the literature. Medicine. [2]Zhu WY, Liu TG, Zhu H. Long-term recurrence-free survival in a patient with pancreatic carcinosarcoma: a case report with a literature review. Med Oncol 2012;29:140–3
不少病友都注意到了一个问题：不少肿瘤里，国外指南推荐的用药剂量，都比国内真正通行的剂量要大。部分在欧美就医的病友反应，国外化疗给的比较狠，副作用有点扛不住。 的确，国外的指南是根据欧美人种的平均体重、体能状态、抗压能力来设计，临床疗效和副作用大小也是在以欧美人种为主导的人群中的临床试验来测定的。而中国人是否一定能扛得住那么狠的方案，有时的确是一个值得深思的问题。 比如，不可手术切除的局部晚期胰腺癌、晚期胰腺癌。根据欧美的众多临床试验，三药联合方案，是目前有效率最高（30%左右）、生存期最长（9-11个月左右）的方案，也就是FOLFIRINOX方案：奥沙利铂+氟尿嘧啶/亚叶酸钙+伊立替康。 NCCN指南，一直推荐该方案作为体能状态良好的、不可切除的胰腺癌的首选治疗方案。 但是，这个方案的副作用是比较大的。根据一项发表在NEJM杂志上的大型三期临床试验的数据，该方案较为严重的3-4级副作用的发生率如下：中性粒细胞减少（45.7%）、乏力（23.6%）、呕吐（14.5%）、腹泻（12.7%）、感觉神经障碍（9%）。也正因此，该方案在国内并不流行；部分接受该方案治疗的病友，普遍反映副作用扛不住，被迫需要减量。 近期，浙江大学附属第二医院的梁廷波教授就开展了一项改良的FOLFIRINOX方案治疗胰腺癌的临床试验。改良版的核心就是，减低剂量：奥沙利铂减低15%，伊立替康减低25%，把氟尿嘧啶一开始的附加量去掉——经过改良以后，具体的做法是：先输奥沙利铂68mg/m2，2小时；然后输入亚叶酸钙400mg/m2，2小时（于此同时，输伊立替康134mg/m2，1.5小时）；最后输5-Fu，2400 mg/m2，连着输46个小时。 他们入组了62例不可手术的胰腺癌患者，平均年龄是62岁，体能评分0-1分，79%的患者有肝转移，11.3%的患者已经接受过其他方案化疗，87.1%的患者入组是CA19-9是升高的。 61位患者接受了改良版的FOLFIRINOX方案治疗，有效率为32.5%，疾病控制率为60%，中位总生存时间为10.3个月——基本可以媲美原方案的疗效。 副作用方面，3-4级较严重的不良反应情况如下：中性粒细胞减少（29%）、血小板减少（4.8%）、贫血（4.8%）、肝酶升高（14.5%）。由于预防性使用三联止吐方案，未发生1例3-4级的呕吐。同时，未发生3-4级的感觉神经障碍、乏力和腹泻——相比于原方案，副作用大幅度下降。 未来，这个改良版FOLFIRINOX用于胰腺癌的临床试验，还将进一步扩大规模，进一步优化和改良，打造最适合中国人的抗癌方案。 参考文献： [1]Modified-FOLFIRINOX in metastatic pancreatic cancer: A prospective study in Chinese population. Cancer Lett. 2017 Oct 10;406:22-26. [2]FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25.
胰腺癌是万癌之王，绝大多数患者确诊的时候已经是局部晚期甚至晚期；晚期胰腺癌的中位生存时间大约只有6-8个月，至今没有太好的、已经上市的治疗方案。 插播一段闲话。经常有病友对这些恶性度极高的晚期肿瘤的中位生存时间如此之短，表示不理解或者不相信，理由是身边或者微信群里就遇到过不少病友活的远远比这个数字长。 这里统一解释一下，主要的原因是一种选择偏倚：因为能在微信、QQ或者论坛里活跃的病友或者病友家属，都是相对活的更长而且经济条件更好的病友。 活的非常短的病友，奔波辗转几个医院几位专家，还没来得及理清楚头绪和心情，病人已经急转直下，不太可能活跃于各大病友社区；此外，中国地大物博，还有很多中西部地区、农村地区的病友，得了恶性度很高的晚期癌症，压根得不到最佳治疗，这类人群也有更大的概率，压根不会出现在网络社群里。 因此，大家在各类顶尖医院的病房或者各大线上病友组织里遇到的病友，似乎都是生存得比这个中位数/平均数更久一些的病友。 当然，胰腺癌也不是完全都没有新药，还是有一些比较有前景的候选人的。比如咚咚肿瘤科已经介绍过多个： 介绍3个新靶向药：不只治胰腺癌控制率92%：新型抗癌药Napabucasin挑战多种难治肿瘤！ 胰腺癌新药PEGPH20：生存时间延长77% 今天，笔者再带来一个好消息：晚期胰腺癌，相比于单独使用吉西他滨化疗，吉西他滨联合靶向药Nimotuzumab，疗效大增。 这是一个IIb期临床试验，入组的是未接受任何治疗的、不可手术切除的局部晚期或晚期胰腺癌患者。分成两组，一组接受吉西他滨化疗，一组接受吉西他滨联合EGFR抗体Nimotuzumab治疗。 一共入组了192名患者，其中186名疗效可评价。 入组患者的基本特征如下：70%以上都是全身转移的、70%左右是KRAS突变的、50%以上患者EGFR表达是阴性的（这个试验要探索的是EGFR单抗是不是能改善疗效，结果入组的病人一半以上是EGFR阴性的，这一点十分有趣）。 疗效方面，靶向药的加入，将中位生存期从6.0个月延长到了8.6个月；1年生存率从19%提高到了34%——生存率的提高，对于EGFR表达阳性以及KRAS基因野生型的病友更好。 EGFR表达阳性的病友中，EGFR单抗的加入，可以将1年生存率从8.3%提高到36.4%，提高4倍；KRAS野生型的病友，EGFR单抗的加入，可以将年生存率从15.8%提高到53.8%，接近4倍——因此，我们似乎可以得到如下的结论，对于KRAS野生型且EGFR表达阳性晚期胰腺癌，使用EGFR单抗联合化疗，是一种明智的选择，可以大幅度提高生存率。 当然，上述实验只是一个IIb期临床试验。未来对人群进行一定的筛选（比如仅入组EGFR阳性、或者仅入组KRAS野生型）、并扩大规模做多中心的三期临床试验，将进一步验证EGFR单抗在晚期胰腺癌中的意义。 参考文献： Gemcitabine combined with the monoclonal antibody nimotuzumab is an active first-line regimen in KRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter, randomized phase IIb study.
说到胰腺癌，多少人“闻之变色”——无可争议的“癌中之王”，恶性程度很高，5年生存率不足5%，平均生存期仅为6个月。手术难度大，复发率高，胰腺癌的生物学特性也决定了对放化疗敏感度极低，也没有合适的靶点来“迎合”靶向治疗。在这些传统的肿瘤治疗手段以外，我们另辟蹊径地发现，海扶刀在与“王”的“决斗”中，有着不容小觑的力量。 “海扶刀”又称“超声聚焦刀”，是“高强度聚焦超声肿瘤治疗系统(High-intensity focused ultrasound)”的译称。就像太阳光可通过凸透镜聚焦一样，超声波也可以聚焦，并可以安全地穿透身体。海扶刀就是利用超声波的这些特性，将低能量超声波聚焦到体内，在“焦点区”(肿瘤位置)形成65℃～100℃瞬间高温;同时发挥超声波的固有特性–空化效应和机械效应等，导致肿瘤细胞出现凝固性坏死。坏死组织可逐渐被吸收或变成瘢痕。在此过程中，无需切开皮肤或者穿刺到患者体内，对靶区外的组织损伤也较小，是一项“无创手术”。 “海扶”为何能“烧死”癌细胞 点面结合，精准打击 首先，胰腺深藏于体内，也因此造成了手术的难度之大，以及放疗的困难，而超声在“穿越”身体时并不会对人体带来伤害，所以，它可以毫无压力地“直达病灶”。 其次，大多数胰腺肿瘤血供不丰富，因此通过周围血流带走的“热量损失”较少，有利于热累积，这对于海扶的威力，更是“锦上添花”。 我们都知道，胰腺癌另一个恐怖之处，是可以让人“痛不欲生”，海扶刀在治疗胰腺的同时，超声束能热封闭其后方的腹腔神经丛，有明显的止痛作用。 有图有真相之 一个胰腺肿瘤的在HIFU治疗中的“前世今生” (a) HIFU治疗前胰腺尾部肿瘤超声呈低回声表现; (b) 术中超声实时图像显示：HIFU治疗后肿瘤内部出现团块状强回声变化; (c). 术前增强CT显示胰腺尾部恶性肿瘤的占位性病变 (d). HIFU术后1月增强CT显示胰尾病灶的体积无明显改变 (e). 术前PET-CT显示胰尾病灶SUVmax 为7.5g/mL (f). HIFU术后3个月PET-CT检查显示胰尾病灶SUVmax明显降低(全部影像均来自同一个病例)。 注释：专业术语SUVmax、Recist评价标准我们不做过多解释了，请大家看 最右图，PET-CT上面，亮黄色的是胰腺肿瘤，海扶刀过之处，肿瘤中心已经被削去…箭头所指的方向就是被削去的肿瘤哟。 需要注意的是：海扶刀为超声波，是一种机械波，无放射性损伤，对肿瘤大小无选择性，对所有靶细胞敏感，最大可达数十厘米，治疗后，不良反应较少，偶有吸收性低热等。海扶刀可以多次治疗，若3个月内接受放疗的患者，海扶刀治疗则需谨慎。 消灭肿瘤，为何要选这把“刀” 无创治疗：大大地减少住院天数，显著缩短机体恢复所需时间; 提高免疫：被烧死的肿瘤被机体代谢吸收，促进自身免疫反应; 实时治疗：超声实时引导下进行治疗，有效保证治疗的安全性; 适形治疗：根据肿瘤形状实时调整超声波位置，实现精准打击; 绿色治疗：保留患者原本的器官和组织，不影响后续综合治疗。 术前术后的准备和护理 为减少肠道气体干扰对胰腺肿瘤及腹膜后淋巴结超声显像的影响，海扶术前应进行必要的肠道准备，主要包括：海扶治疗前2-3天以半流质、流质饮食为主，海扶治疗前1天进食流质食物，下午起开始禁食，只饮水，并口服导泻药物。手术前晚24:00至术前，禁食禁饮，并尽量减少讲话及吞咽气体。如有脱水症状，及时予以静脉补液。 胰腺肿瘤海扶治疗术后至次日清晨，可恢复少量饮水，待次日血尿淀粉酶结果正常后，可从米粥开始逐渐恢复正常饮食。 海扶刀并不仅仅用于胰腺癌的治疗，目前在我国，海扶刀主要治疗适应症还包括部分肝癌、胃癌、腹膜后肿瘤、子宫肌瘤、前列腺癌、骨肉瘤和其它腹盆腔无法手术的肿瘤，对于延长患者生存期，提高生活质量均有较为显著的作用。
聚乙二醇化的白介素10，AM0010，竟然成了冉冉升起的抗癌明星。对于这样的结果，笔者简直是惊掉了下巴。 白介素10（IL-10），是一个至今作用机制不太清晰的简单而又复杂的细胞因子。一方面，IL-10可以促进抗癌的T细胞增殖和活化，同时又可以促进免疫抑制的、促癌的Th2型免疫细胞的生长。 因此，一直以来，大家都不觉得这个分子可以抗癌。但ARMO公司做到了“虽千万人吾往矣”，硬着头皮开发了一个长效的IL-10制剂，也就是给IL-10加了一个聚乙二醇修饰，可以让这个小分子的半衰期明显延长，在体内慢慢释放，一点点发挥作用。 这个药物，在今年的欧洲肿瘤学大会（ESMO）上，大放异彩，连续公布了多项临床试验的结果。 AM0010联合PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌：控制率84.6% 34位平均接受过2套方案且均治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者入组了这项II期临床试验，接受AM0010（10mg/kg或者20mg/kg，每天1次，皮下注射）+PD-1抗体（K药5人，O药29人）治疗。 结果显示：该联合方案安全性不错，3-4级副作用主要是：骨髓抑制、乏力、皮疹、恶心、高血糖以及1例肺炎。疗效方面：一共有26位患者已经接受了至少1次肿瘤疗效评价，10位患者有效，有效率为38.5%；12为患者疾病稳定，加在一起，疾病控制率为84.6%。 其中，对于PD-L1表达超过50%的5位患者，4位客观有效，1位疾病稳定；另外有4位PD-L1表达在1%-50%的弱阳性患者，2位有效，1位稳定——从中，我们再次发现PD-L1表达越高的肺癌，对免疫治疗的反应越好。 AM0010联合化疗用于难治性胰腺癌：2名病友完全缓解 入组了21名至少接受过2套治疗方案，均告失败的晚期胰腺癌患者，这类患者的平均生存期只有5个月左右。本次给予的治疗方案是AM0010联合FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶）化疗。 3-4级的副作用主要是化疗相关的骨髓抑制：血小板减低（52%）、贫血（40%）、中性粒细胞减少（36%）——肿瘤科医生处理骨髓抑制是最有经验的了，血小板低就打升血小板的针（特比奥、巨合粒等），贫血就输血、补充铁剂、打EPO等，中性粒细胞低就打升白针（瑞白、惠尔血、吉赛欣等），因此绝大多数病人骨髓抑制都在2-5天内得到妥善的处理后缓解。 疗效方面：19位患者疗效可评价，多线治疗失败的晚期胰腺癌病友，2名患者完全缓解、肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。 AM0010联合PD-1抗体治疗晚期肾癌：控制率81% 29名晚期肾癌患者入组，接受PD-1抗体联合AMO0010治疗，26名患者疗效可评价：9名患者部分缓解（有效率35%），12名患者疾病稳定（加在一起，疾病控制率为81%），中位总生存时间尚未达到。绝大多数病友肿瘤组织中可观察到抗癌T细胞的扩增和活化。
胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，由于早期缺乏特异性的临床表现，大多数患者在确诊时已为中、晚期，失去了最佳的手术机会。 近年来，胰腺癌的发病率呈逐渐上升趋势，死亡率在所有恶性肿瘤中位列第四至第五位。据估算，2010年我国胰腺癌新发病例数为68 182例，其中男性40 394例，女性27 788例。胰腺癌发病率为5.19/10万(男性6.00/10万，女性4.33/10万)，城市地区胰腺癌发病率(4.40/10万)高于农村地区(3.36/10万);东部地区 (4.39/10万) 高于中部(3.63/10 万) 和西部地区 (3.60/10 万)。据估算，胰腺癌发病率在44岁之前均处于较低水平，自45岁以后快速上升，且男性高于女性，城市高于农村。 当胰腺恶性肿瘤直径超过2 cm时，多数已发生局部侵袭或血行转移，此时手术切除并不能“根除”肿瘤;同时，胰腺癌细胞对放、化疗均不敏感，故除早期手术切除以外，目前仍缺乏其他有效的治疗手段。因此，胰腺癌的早期发现和早期诊断对于提高患者生存率极为重要。 常用的影像学诊断技术，如体表超声、CT 和MRI等，已被广泛应用于消化系统肿瘤的诊断。但是，直径不到2 cm的胰腺肿瘤，却可能成为“漏网之鱼”——因为胰腺的位置特殊，“深藏”在腹膜后。而超声内镜，则能够通过消化道进入人体内部，近距离探查胰腺病变。超声内镜(Endoscopic ultrasound，EUS)检查技术可在胃或十二指肠内以最近的距离对胰腺进行探查，避免了胃肠道内的气体对超声探查的干扰，可提供胰腺实质的高分辨率超声影像，被认为是目前诊断胰腺肿瘤最灵敏的方法。超声弹性成像技术、造影增强谐波成像技术及EUS引导下细针穿刺技术(EUS-FNA)的应用极大提高了超声内镜对胰腺肿瘤的诊断与鉴别诊断能力。 宾得(Pantax)纵轴超声内镜(A和B)和超声主机、内镜主机(C) 不少患者在就诊时常问道：我要看的胰腺上的毛病，为什么让我做“胃镜”呢?其实，这个“胃镜”并不一般，它在普通的内镜头端加了一个微型超声探头，可以在胃肠道内做“B超”，这个探头可以离病灶更近。对于消化道、肝胆胰、腹膜后和纵隔的疾病都能仔细检查。 20世纪80年代，美国首次报道应用超声与普通内镜相结合的检查方法在动物实验中取得成功，超声内镜的出现使内镜技术实现了飞跃性的发展。经过20多年的努力, 超声内镜的技术越来越成熟, 特别是纵轴超声内镜，其应用范围也不断扩大，主要用于胰腺肿瘤的诊断与穿刺、肝胆系统及壶腹部肿瘤的诊断、消化道的黏膜下病变的鉴别诊断以及腹膜后及纵隔占位的鉴别诊断与穿刺等。 胰腺癌是如何发生的 胰腺癌的发生与多种基因突变引起的遗传易感性提高有关。我们在临床上发现，约5%～10%的胰腺癌患者具有家族遗传病史。如家族中有胰腺癌患者,那么其一级亲属的发病风险是一般人群的3倍，并会随着一级亲属患病人数的增加而升高。因此，建议这部分人群要对这位“癌中之王”多加重视，遵照医嘱定期做好体检工作。 还有研究表明，烟草等外源性致癌物可以造成体内胰腺组织DNA损伤，促进癌基因激活与抑癌基因失活，导致胰腺癌发生。 烟草 胰腺癌发病除了受遗传因素的影响外还可能与环境因素有关。研究表明在诱发胰腺癌的诸多危险因素中，吸烟是目前唯一公认的危险因素，与非吸烟者相比，吸烟者胰腺癌发病风险为前者的2.5～3.6倍，并且与吸烟量有关;饮酒在胰腺癌发病中的直接作用尚存在争议，但过量饮酒可以诱发慢性胰腺炎而致癌;大量高脂、高胆固醇饮食导致的过度肥胖可能增加胰腺癌发病的危险，体重指数可能与胰腺癌发病呈正相关。 疾病因素 慢性胰腺炎 研究认为由酒精、胆石症和遗传因素等病因引起的慢性胰腺炎是胰腺癌发病的危险因素。在一项调查研究中，218例慢性胰腺炎患者中，有9例最终患上胰腺癌。一项荟萃分析发现，慢性胰腺炎患者患上胰腺癌的概率增加了20倍。 糖尿病 糖尿病是胰腺癌的早期临床症状，约60%～81%的胰腺癌患者表现为糖耐量降低或发生糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病及晚发性糖尿病可能与胰腺癌的发病存在一定的联系,但糖尿病能否成为胰腺癌发病的危险因素尚存在争议。 胆囊炎其他疾病 胰腺癌发病还与胆囊炎、幽门杆菌感染、免疫缺陷、胆囊切除、胃切除及阑尾切除等疾病和治疗史有关,具体机制尚不清楚。研究发现，原发性硬化性胆管炎患者的胰腺癌发病风险比一般人群高14倍。 胰腺癌“三大症状” 腹痛 腹痛是胰腺癌的常见或首发症状，典型的胰腺癌腹痛为：疼痛位于中上腹深处，常为持续性进行性加剧的钝痛或钻痛，夜间或仰卧位以及脊柱伸展时疼痛加剧，腹痛剧烈者常伴有持续性腰背部剧痛。 黄疸 黄疸是胰头癌的突出症状，约90%的胰头癌患者会出现黄疸，约半数患者以黄疸为首发症状。 体重减轻 短期内体重减轻虽非胰腺癌的特异性表现，但其发生概率甚至略高于腹痛和黄疸。如发生不明原因的消瘦，应及时前往医院进行有针对性的检查。 消化道症状 胰腺癌患者最常见的消化道症状是食欲不振和消化不良，患者常有恶心、呕吐和腹胀，晚期可有脂肪泻。 总之，腹痛、黄疸和体重减轻是胰腺癌最常见的3大主要症状。但早期胰腺癌一般无特异性症状，往往出现这些症状时，已是疾病晚期。 “火眼金睛”识别早期胰腺癌 直径2 cm以下、无论是否已发生淋巴结转移或胰外浸润，均被定义为小胰腺癌。而临床上常用的影像学诊断技术，如体表超声、CT和MRI等，对“小胰腺癌”漏诊率最高可达30%。超声内镜凭借其近距离、个体化探查胰腺的优势，特别是纵轴超声内镜，具备高清、精细放大功能，可检出直径不超过5 mm的胰腺异常回声，因而可极大提高胰腺小肿瘤的诊断率。 “小胰腺癌”在超声内镜下长什么样?小胰腺癌在超声内镜声像图上多呈低回声改变，内部回声不均匀，边界不规则或呈“蟹爪样”改变。曾有研究表明，对怀疑胰腺小肿瘤的患者进行增强CT和超声内镜检查，结果发现超声内镜诊断胰腺小肿瘤的灵敏度达94.4%，而增强CT的检出率仅有50%。 对于呈等回声表现或者边界不清的小胰腺癌，其发现和鉴别诊断则更加困难。纵轴超声内镜谐波增强造影成像利用超声造影剂的血池显像原理，根据肿瘤与胰腺实质内血管分布的不同，在注入造影剂后，观察可疑病灶与周围胰腺实质增强模式与增强程度的不同，从而确定病变的定位与性质。胰腺癌属于乏血供肿瘤，增强程度通常远弱于周边胰腺实质。因此，纵轴超声内镜谐波增强造影成像可以有效地鉴别胰腺癌与胰腺其他病变，从而提高胰腺癌的早期诊断率。 获取癌细胞的“导航系统” 晚期胰腺癌因侵犯周围血管、组织或器官，或出现远处转移而丧失了手术切除的机会，以联合放化疗为主的综合治疗是局部晚期及转移性胰腺癌主要的治疗手段，而胰腺癌的细胞学性质，则是放化疗的主要依据。因此，对于晚期胰腺癌患者只有获取肿瘤组织活检的病理学结果才能进行放化疗，超声内镜，则是获取肿瘤组织病理学活检的“导航”之一。 超声内镜引导下的细针抽吸/活检是在纵轴超声内镜的引导下将穿刺细针或切割针通过内镜活检钳道穿刺入目标组织，以获取目标的细胞和组织用于病理学诊断。 不同于体表超声引导下和CT引导下的穿刺，在超声内镜下，探头与病灶的距离拉得更近。不仅可以穿刺体表超声不能显示的病灶，而且穿刺针穿过的正常组织和器官少，大大减少了对周边器官的损伤，并发症也相应减少。此外,由于EUS较高的超声频率，其分辨率明显优于体表超声，拥有熟练的操作技术就可以对直径小于5 mm的病变进行穿刺，这是目前其他影像技术引导下经皮穿刺难以做到的。此外，纵轴超声内镜还可以对胰腺癌肝转移灶、周边转移淋巴结进行穿刺，从而提高穿刺的总体阳性率。 什么情况下需要超声内镜 经腹部超声、CT、MRI或PET-CT等检查发现胰腺占位性病变或者可疑胰腺病变者，需进行胰腺的超声内镜。 虽然影像学检查未发现胰腺明显占位者，但提示胰腺有异常，如胰管扩张、胰腺饱满、密度异常等，需进一步进行超声内镜明确病灶; 肿瘤标志物CA199、CA50、CA242或CA72-4指标超过正常值5倍以上，或者动态观察持续增高者，需进一步进行超声内镜诊断; 糖尿病患者出现腹痛、腰背痛、消瘦、黄疸等症状，可进行超声内镜对胰腺进行排查。 另外，一级亲属患胰腺癌者、慢性胰腺炎病史者、有20年以上烟龄者、不明原因消瘦者等，在医生的建议和指导下进行适当的检查。 排除超声内镜检查的禁忌症(妊娠、严重心肺疾病、血管炎、造影剂过敏，以及其他原因不能耐受超声内镜检查者)。
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