中国是一个肝癌大国，每年新发病例数约41.0万人，死亡病例数约39.1万人，可占全球的一半[1-3]。肝癌在我国恶性肿瘤发病率中居第4位，病死率居肿瘤致死病因的第2位[4]。其恶性程度高，进展迅速，预后差，死亡率接近于发病率，患者5年生存率仅12.1%[2]，严重威胁着我国人民的生命和健康。 原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA），其中肝细胞癌占85%~90%，本文主要讨论的是肝细胞癌。 肝癌的分期对于治疗方案的选择以及预后评估至关重要。 中国肝癌分期方案（China liver cancer staging, CNLC）将肝癌分为：Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。 肝癌起病隐匿，早诊率低，约70%的患者在初诊时已为中晚期[5]。因此，提高进展期肝癌患者的治疗获益，是改善肝癌预后的关键。 图1. 中国肝癌临床分期与治疗路线图[6] 晚期肝癌的治疗手段以药物治疗和TACE为主。 在2017年之前，药物治疗只有索拉非尼和化疗。近年来，随着多种新的靶向、免疫治疗药物的出现，晚期肝癌药物治疗也迎来了不断突破，但依旧存在诸多困难和挑战。由于晚期患者基数庞大，药物治疗的选择仍较为有限；且相当一部分患者因全身情况差、肝功能差、肿瘤负荷重等多种原因，不适合或无法耐受现有化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂。 随着我国独立自主研发的小分子免疫调节剂淫羊藿素软胶囊的问世，将有效填补这部分患者未被满足的临床需求，延长其生存获益。 图2. 近年批准的HCC内科药物 1 进展期肝细胞癌的介入治疗 █ 单纯TACE术后肿瘤复发率较高，在此背景下，TACTICS研究探索了TACE联合索拉非尼用于无法手术切除HCC患者的有效性，联合治疗组的mOS较单纯TACE组延长了5.4个月（36.2个月 vs 30.8个月），mPFS 获显著改善，为22.8个月 vs 13.5个月[7]。 █ 仑伐替尼联合TACE一线治疗晚期HCC的Ⅲ期研究LAUNCH的中期分析也取得了阳性结果，mOS 17.8个月 vs 11.5个月，mPFS 10.6个月 vs 6.4个月，ORR 54.1% vs 25.0%，差异有统计学意义[8]。 █ 由于TACE在具有较大肿瘤负荷的患者中疗效较差，一项Ⅲ期研究纳入最大肿瘤直径≥7cm的晚期HCC患者，对比了FOLFOX-HAIC与TACE的疗效，结果发现FOLFOX-HAIC组的mOS（23.1个月 vs 16.1个月）与mPFS（9.6个月 vs 5.4个月）均显著优于TACE组[9]。另一项III期临床研究显示，在伴有微血管侵犯的HCC患者中，FOLFOX-HAIC辅助治疗还能够显著改善患者的mDFS （20.3个月 vs 10.0个月）[10]。 █ 对于TACE治疗失败的局部晚期HCC患者，来自法国的SARAH Ⅲ期研究探索了钇-90树脂微球选择性内放疗（SIRT） vs 索拉非尼对这部分患者的疗效，但结果显示，SIRT与索拉非尼组间的总体生存期无显著差异，mOS 8.0个月 vs 9.9个月[11]。 […]
2023年1月，FDA批准了多款肿瘤治疗方法与药物，包括用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的tucatinib (Tukysa)、zanubrutinib (Brukinsa)、pembrolizumab (Keytruda)、pirtobrutinib (Jaypirca)和elacestrant (Orserdu)。 fda还批准了3种孤儿药，用于治疗黑色素瘤、皮肤癌和胶质母细胞瘤(GBM)患者。此外，FDA授予了3个快速通道称号和2个突破性称号。 下面我们回顾一下FDA自2023年1月以来的审批。 1.FDA授予OverC™MCDBT用于检测早期癌症的突破性称号 2023年1月3日，fda授予了OverC™MCDBT突破性设备认证，用于早期检测年龄在50-75岁成年患者的食管癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌的检测。THUNDER (NCT04820868)对照研究结果显示，MCDBT的特异性为98.9%，敏感性为69.1%。 2.BT8009获得晚期尿路上皮癌快速通道指定 2023年1月4日，FDA还授予了BT8009 (BTC)快速通道指定，作为先前治疗过局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人单药治疗。 3.FDA授予JBI-802孤儿药称号，用于SCLC和AML 2023年1月5日，双重表观遗传调节剂JBI-802被授予孤儿药称号，用于治疗小细胞肺癌和急性髓系白血病患者。该药物的作用是实现对转录调节因子CoREST的最佳抑制，CoREST调节负责神经内分泌肿瘤的细胞谱系的发展。 4.FDA接受BLA并授予Glofitamab在R/R LBCL中的优先审查 2023年1月6日，FDA接受了另一项BLA，并批准了研究性CD20xCD3 t细胞结合双特异性抗体glofitamab (RG6026)用于治疗二线或以上全身治疗后复发或难治性大b细胞淋巴瘤的成人患者的优先审查。该决定基于关键的1/2期NP30179研究(NCT03075696)的结果，该研究显示glofitamab达到了40%的完全缓解。 5.FDA授予Azeliragon用于治疗胶质母细胞瘤的孤儿药称号 FDA于2023年1月9日批准了另一种孤儿药，即用于GBM患者的azeliragon(原TTP488)，这是一种每天一次的晚期糖基化终产物(RAGE)受体的小分子拮抗剂，可抑制RAGE与GBM环境中某些配体的相互作用。通过阻止这种相互作用，azeliragon可以抑制GBM并克服对有效治疗的耐药性。 6.FDA授予新型TKK1治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌快速通道称号 2023年1月10日，FDA授予HPK1抑制剂CFI-402257快速通道，用于治疗既往CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病进展的雌激素受体(ER)阳性/ her2阴性晚期乳腺癌成年患者。CFI-402257既可作为单药治疗，也可与氟维司坦联合使用，目前正作为一期剂量确认研究(NCT05251714)进行评估。 7.FDA批准HBM1020用于晚期实体瘤的IND申请 2023年1月12日，FDA批准了HBM1020临床试验的研究性新药(IND)申请，作为晚期实体瘤患者的治疗选择。这是首款针对B7H7的全人单克隆抗体，B7H7是一种新发现的新型免疫调节分子，属于B7家族，可调节t细胞反应。 8.FDA批准Tucatinib联合曲妥珠单抗治疗RAS野生型HER2+ mCRC FDA于2023年1月19日批准tucatinib (Tukysa)联合曲妥珠单抗(Herceptin)用于RAS野生型、her2阳性、不可切除或转移性结直肠癌的成人患者，这些患者在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗后进展。此次批准来基于2期MOUNTAINEER研究(NCT03043313)的结果，该疗法确认的客观缓解率为38.1% (95% CI, 27.7%-49.3%)，中位缓解持续时间为12.4个月(95% CI, 8.5-20.5)。 9.FDA批准Zanubrutinib用于成年CLL/SLL患者 同样在2023年1月19日，FDA批准了Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂zanubrutinib (Brukinsa)用于成年慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞白血病(SLL)患者。这是基于2期3期随机研究的数据，这些研究分别比较了ALPINE研究(NCT03734016)和SEQUOIA研究(NCT03336333)中treatment-naïve CLL患者的zanubrutinib vs ibrutinib (Imbruvica)和zanubrutinib vs苯达莫司汀和rituximab。 10.FDA授予LNS8801用于转移性皮肤黑色素瘤的孤儿药称号 LNS8801于2023年1月19日被授予孤儿药称号，用于治疗转移性皮肤黑色素瘤患者。临床前模型已经表明，该药物可以在多种肿瘤类型中引发强大的抗肿瘤活性，快速缩小肿瘤，并诱导免疫记忆。 11.FDA授予DB-1303用于晚期her2过表达子宫内膜癌的快速通道称号 2023年1月20日，FDA授予DB-1303快速通道称号，用于治疗HER2过表达的晚期、复发或转移性子宫内膜癌患者，这些患者在接受标准全身治疗或在接受标准全身治疗后进展。 12.FDA批准新型CAR – t细胞治疗侵袭性b细胞淋巴瘤的研究 FDA于2023年1月24日批准了另一项双特异性自体CAR – t细胞疗法IMPT-314的研究，用于治疗侵袭性b细胞淋巴瘤(包括弥漫性大b细胞淋巴瘤)患者。该疗法是2023年初开始的1/2期研究，靶向b细胞抗原CD19和CD20，。 […]
乳腺癌内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 2023年1月27日，FDA批准elacestrant（艾拉司群，Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备，用于筛选接受艾拉司群治疗的乳腺癌患者。 这项批准是基于EMERALD (NCT03778931)试验，主要研究结果发表于JCO。 无惧突变与耐药， PFS显著延长！ 01 EMERALD 研究（NCT03778931）是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照III期临床试验，共纳入了478例ER+、HER2-晚期或转移性绝经后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突变。试验要求患者在既往接受过一线或二线内分泌治疗（包含CDK4/6抑制剂）后出现疾病进展。符合条件的患者最多接受过一线化疗。患者被随机分组（1∶1），分别接受艾拉司群 345 mg口服，每日1次（n=239）或研究者选择的内分泌治疗（n=239），包括氟维司群（n=166）或芳香化酶抑制剂（n=73）。试验根据ESR1突变状态（检出vs.未检出）、既往接受氟维司群治疗（是vs.否）和内脏转移（是vs.否）对进行分层。ESR1突变状态通过使用Guardant360 CDx检测法的ctDNA确定，并且仅限于配体结合域的ESR1错义突变。 主要疗效终点是无进展生存期(PFS)。在意向性治疗(ITT)人群和ESR1突变患者亚组中观察到PFS有显著统计学差异。 在228例(48%)有ESR1突变的患者中，elacestrant组和氟维司群或芳香化酶抑制剂组的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月(HR=0.55 ，95% CI: 0.39-0.77，双侧p值=0.0005)。 对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS进行的探索性分析显示，HR为0.86 (95% CI: 0.63-1.19)，表明ITT人群的改善主要归因于ESR1突变人群的结果。 最常见的不良事件(≥10%)包括实验室指标异常，包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST升高、甘油三酯升高、疲劳、血红蛋白降低、呕吐、ALT升高、钠降低、肌酐升高、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。 推荐的艾拉司群剂量为每日1次，随食物口服345 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中，首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。 且无论是总人群还是ESR1突变人群，艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性。 小爱解读 ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗，但随着疾病进展，肿瘤会对此疗法产生抗性，同时也会累积许多突变，造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生，最难以治疗的获得耐药性机制之一。 与现有标准治疗相比，艾拉司群对总体病患或肿瘤带有ESR1突变的病患而言，都显示了具统计意义上显著的疗效。艾拉司群将成为二线和三线治疗中重要的口服内分泌单药治疗药物。 且相较于注射剂型的SERD氟维司群，首个口服SERD艾拉司群的成功上市，带来的便捷性大大提升无疑使患者能更好地坚持治疗，获得更好的治疗效果和生活质量。 + + + + 关于艾拉司群 02 艾拉司群是首个可以口服的SERD药物，这种小分子通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 早在2018 年，艾拉司群就获得了FDA的快速通道指定。2021年10月20日，艾拉司群针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。2022年8月12日，生物制药公司Menarini Group宣布FDA已接受其药物艾拉司群的新药申请，并获得优先审评资格。 尽管在2022年，许多制药公司在口服SERD靶向药研究上遇到了阻碍，但艾拉司群的成功获批给了大家一针强心剂，表明在ER+乳腺癌治疗领域，仍有新的有效靶向疗法的可能性。 期待有更多更具效果的口服SERD靶向药延续艾拉司群的“开门红”，造福乳腺癌患者~
恶性肿瘤患者在化疗过程中经常会出现恶心、呕吐的症状，这既增加了患者的痛苦，大大降低了生活质量，使患者对化疗产生抵触和畏惧的情绪，对化疗的实施和疗效产生影响，又影响了食物营养的摄入，严重时甚至会导致脱水、电解质紊乱、体重减轻。 化疗相关性恶心呕吐（CINV）发生频率及程度取决于患者个体差异和化疗方案，根据化疗药物的种类、剂量、用法及途径而有所不同。 化疗相关性恶心呕吐分类 预期性呕吐：发生于曾接受化疗的患者，在下一次化疗前即出现恶心呕吐，其发生常与既往化疗不愉快的体验相关。 急性呕吐：化疗后数分钟至数小时内发生，高峰通常持续 5～6 h，常在 24 h 内缓解。 延迟性呕吐：在化疗 24 h 后发生，常发生于接受顺铂、环磷酰胺和蒽环类药物治疗的患者。 暴发性呕吐：指在预防性处理之后仍然出现的呕吐，并且需要给予止吐药物「解救治疗」的恶心呕吐反应。 难治性呕吐：指在既往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在后续化疗周期中仍然出现的呕吐。 止吐药物的分级 目前将化疗药物的致吐风险分为4级，即高致吐风险（HEC，≥90%）、中致吐风险（MEC，30%~90%）、低致吐风险（10%~30%）和极低致吐风险（<10%）。 止吐药物的分类和机理 化疗相关性恶心呕吐（CINV）的预防方案 静脉用药止吐方案 口服用药止吐方案 常用止吐药物使用简介和注意事项 1）5-HT3受体拮抗剂 化疗可使5-HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来，与消化道粘膜的迷走神经末梢的5-HT3受体结合，进而刺激呕吐中枢引起呕吐。5HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜的5-HT3受体相结合而发挥止吐作用。各种司琼类药物具有类似的止吐作用和安全性，可以互换。口服和静脉用药的疗效和安全性相似。常见的不良反应包括轻度的头痛，短暂无症状的转氨酶升高和便秘。增加5-HT3受体拮抗剂用药剂量不会增加疗效，但可能增加不良反应，甚至发生严重的不良反应（QT间期延长）。 昂丹司琼（Ondansetron），半衰期约为3小时，口服后血药浓度达峰时间为1.5小时。主要在肝脏代谢，44%~60%代谢产物经肾脏排泄。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，昂丹司琼推荐剂量为第1天口服16~24mg或静脉用816mg，第2~3天8 ng bid或16mgqd口服或816mg静脉用。解救性治疗推荐剂量为16ng口服或静脉注射，每天1次。昂丹司琼静脉用量不应超过16mg。大剂量昂丹司琼可能会引起QT间期延长。鉴于其心脏风险，FDA于2012年12月发出警告，并停用其单一注射的32mg剂型。 格拉司琼（Granisetron），为高选择性5-HT’3受体拮抗剂，半衰期约为9小时，但个体差异较大。大部分药物在肝脏由肝微粒体酶P4503A代谢，12%的原形药物及47%代谢产物从尿中排出，其余以代谢物形式从粪便排出。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，格拉司琼国外推荐剂量为第1~3天口服2mg每天1次或lmg每天2次，或静脉用1mg或0.0lmg/kg。解救性治疗同上。而国内常用的剂量是静脉用3mg，每天1次。格拉司琼透皮贴剂是格拉司琼预防化疗相关呕吐的新剂型，其作用持续长达5天。格拉司琼34.3mg/52cm2（贴片），每24小时释放3.1mg药物。化疗前24~48小时将透皮贴片贴于清洁、干燥、完整健康上臂皮肤上，根据化疗给药方案可保留7天。 多拉司琼（Dolasetron），其活性代谢产物在肝脏中经CYP2D6和CYP3A进一步代谢，而后随尿液和粪便排出，半衰期约为8小时。在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中，多拉司琼推荐剂量为100mg口服每天1次。然而，多拉司琼引起的心律失常风险较高（包括尖端扭转室速），FDA已于2012年12月发出警告，停止将多拉司琼用于化疗所致的呕吐治疗。 托烷司琼（Tropisetron），清除半衰期为7~8小时，70%以代谢物形式从尿中排泄。有未控制高血压的患者应用托烷司琼应谨慎，应避免应用10mg以上的剂量以免引起血压进一步升高的危险。托烷司琼目前缺乏大型临床证据证明其临床有效性，其预防化疗所致恶心呕吐的证据和推荐级不高。推荐剂量：只在第1天静脉用或口服5mg。 帕洛诺司琼（Palonosetron），半衰期约40小时，50%在肝内代谢，代谢物生物活性极低，约80%在6天内由肾脏代谢。在预防急性呕吐方面单独应用帕洛诺司琼效果等同于多拉司琼，而优于昂丹司琼。而在化疗结束后24120小时的观察中，化疗前接受0.25mg帕洛诺司琼的患者，与昂丹司琼和多拉司琼相比，迟发性呕吐的发生率分别降低19%和15%。成人于化疗前约30分钟静脉注射0.25mg，第1天应用。最常见的不良反应与第一代5-HT3受体拮抗剂类似。 雷莫司琼（Ramosetron），清除呈双相性降低，半衰期约为5小时，给药后24小时内尿中原形药物排泄率为给药量的16%~22%。雷莫司琼有口腔内崩解片0.lmg和注射剂0.3mg（2m）两种剂型。成人口腔内崩解给药0.1mg，静脉注射给药0.3mg，每天1次，另外可根据年龄、症状不同适当增减用量效果不明显时，可以追加给药相同剂量，但日用量不可超过0.6mg。偶可引起休克过敏样症状（发生率不明确）以及癫痫样发作。 阿扎司琼（Azasetron）清除呈双相性降低，半衰期约为4.3小时，约64.3%原形药于24小时内由尿液排出。成人常用量为10mg静脉注射，每天1次。老年及肾功不全者，应慎用或减量。因缺乏儿童用药安全性研究，故儿童禁用。 2）糖皮质激素 地塞米松（Dexamethasone）是长效糖皮质激素，生物半衰期190分钟，组织半衰期3日，65%的药物在24小时内由肾脏排出。地塞米松口服或静脉注射用药。预防高度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂三药联合，于化疗用药当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松与NK-1受体拮抗剂两药联合，连续用药3天。预防中度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5HT3受体拮抗剂两药联合，于化疗当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松连续用药2天。预防低度致吐性化疗的呕吐，地塞米松于化疗当天用药。 如果化疗方案或化疗预处理方案已包含皮质类固醇，地塞米松的用量需要调整或不额外加用。由于NK-1受体拮抗剂是CYPA4的抑制剂，而地塞米松是CYPA4的底物，因此与NK-1受体拮抗剂联合用药时，地塞米松也需要减量。用地塞米松有严重不良反应风险的患者，长期用药应慎重考虑。 3）NK-1受体拮抗剂 阿瑞匹坦（Aprepitant）为NK-1受体拮抗剂，与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗P物质。P物质为一种位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽，通过NK-1受体介导发挥作用，与呕吐、抑郁、疼痛和哮喘等多种炎症免疫反应相关。福沙匹坦二甲葡胺是 阿瑞匹坦口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞匹坦。 阿瑞匹坦可有效预防迟发性呕吐。研究证明在应用顺铂后的5天内，联合应用阿瑞匹坦、昂丹司琼和地塞米松比应用昂丹司琼和地塞米松降低20%的呕吐发生率。阿瑞匹坦80mg在多天化疗或患者恶心呕吐控制不佳等情况下可重复给药。 阿瑞匹坦口服后4小时即可达血药峰浓度，可通过血脑屏障，主要在肝内代谢，可能与细胞色素CYP3A4和CYP1A2有关，半衰期为9~13小时。 阿瑞匹坦是CYP3A4的抑制剂，阿瑞匹坦与主要或部分经CYP3A4代谢的化疗药物合用时应谨慎。 4）多巴胺受体阻滞药 甲氧氯普胺（Metoclopramide，胃复安，灭吐灵） 系多巴胺受体阻断药，通过抑制中枢催吐化学感受区（CYZ）的多巴胺受体而提高CTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。起效时间口服0.5~1小时，静脉注射1~3分钟，作用持续时间1~2小时，半衰期4~6小时，经肾脏排泄。 在预防低度催吐化疗药物所致呕吐和解救性治疗中，甲氧氯普胺的推荐剂量是每天10~40mg口服或静脉用，或必要时每4~6小时1次，应用3~4天。 不良反应罕见张力障碍，可有静坐不宁腿综合征。对接受低度催吐风险化疗方案的患者，可在化疗第1天单独使用该类药物。因此在使用时一定要严格注意剂量问题，大剂量使用时可导致死亡。当药物剂量过量时，应使用抗组胺药或者抗胆碱药进行治疗，注意的是山莨菪碱由于不易通过血脑屏障，不宜用于甲氯氧普胺用药过量的抢救。 5）精神类药物 精神类药物可考虑用于不能耐受阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松或呕吐控制不佳的患者，但不推荐单独使用。 氟哌啶醇（Haloperidol） 丁酰苯类抗精神药阻断脑内多巴胺受体发挥作用，主要为抗精神病抗焦虑作用，也有较强的镇吐作用，用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗，口服1~2mg每4~6小时1次，主要不良反应为锥体外系反应。 奧氮平（Olanzapine） 非典型抗精神病药，对多种受体有亲和力，包括5HT2受体5HT3受体5-HT6受体、多巴胺受体（D1、D2、D3、D4、D3、D）肾上腺素和组胺H1受体。用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗，口服2.5~5mg，1日2次。 劳拉西泮（Lorazepam） 又称氯羟安定，属抗焦虑药，是中效的苯二氮卓类镇静催眠药。在预防低中高度催吐化疗药物所致呕吐及解救性治疗中，0.5~2mg口服或静脉用或每4~6小时舌下含服。 呕吐时如何饮食？ 1. 给予清淡易消化的高营养、高维生素的食物； 2. 勿食辛辣、油炸、高脂肪、过咸、过甜、过冷、过热、有強烈气味的食物，忌酒及含咖啡因的饮料，少食含色氨酸丰富的食物，例如香蕉、核桃和茄子等。 […]
近些年来，对于肿瘤的治疗手段逐渐由放化疗的“无差别杀伤”扩展成靶向药物、免疫治疗的“精确制导”。而早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者，化疗之父提出的设想，即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”（Magic Bullet），随着抗体技术与化学连接的发展，也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。 ADC是什么？ ADC即抗体偶联药物，顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分：抗体（Antibody）、连接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通过偶联技术将三者进行组合。 抗体：抗体是子弹的制导系统，抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介，目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件：与靶点具有较高亲和力；较长的半衰期；最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导，另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导，达到抗体本身拥有的抑癌作用。 连接子：连接子是抗体与毒素连接的桥梁，既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞，又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类，可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞，即旁观者效应（bystander effect）；后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合，让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势，分别在ADC中有着不同的应用。 毒素：毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物，根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外，一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发，如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。 因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用，ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效，还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用，同时具备了特异性与高效性，减少不良反应的发生。 抗癌的弹药库-盘点全球已上市的ADC药物 ADC药物凭借其良好的发展前景，各国药企都在加速ADC的研发。截至目前，全球已有14款ADC药物陆续上市。 1.Mylotarg （Gemtuzumab Ozogamicin） Mylotarg由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC。为了满足当时大量的急性粒细胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg仅凭借3个II期临床试验结果就被FDA于2000年5月17日被加速批准上市。然而作为第一个匆忙上市的ADC，后续的大型III期临床试验却发现了该药可能增加患者的死亡率，存在巨大的隐患。遂于2010年6月辉瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并没有结束，在之后长达7年的时间里，各国研究者并没有放弃Mylotarg。后续一系列的临床试验结果发现，在降低药物剂量的同时，明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML，也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者，是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris （brentuximab vedotin） Adcetris由武田制药和Seattle Genetics联合开发，于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla （Adptrastuzumab emtansine） Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa （Inotuzumab Ozogamicin） Besponsa由辉瑞研发，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病，其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市，同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL，为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti （Moxetumomab pasudotox） Lumoxiti由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病，进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy （Polatuzumab Vedotin） Polivy由罗氏研发，是靶向CD76β的MMAE偶联药物，抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点，连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市，用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev （Enfortumab Vedotin） Padcev由Seagen与武田制药研发，于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达，通过介导上皮间质转化，降低细胞的黏附作用，增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu （Trastuzumab Deruxtecan） Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy （Sacituzumab Govitecan） Trodelvy由吉利德研发，于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌，约占所有乳腺癌中的20%，其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体，其通过水解连接子（pH 敏感连接子）CL2A 与拓扑异构酶 […]
在化疗治疗过程中，很多患者朋友都会问到： 化疗需要多长时间？间隔期是多少？可不可以推迟几天去做下一次化疗？…… 甚至有人以「化疗对身体影响太大」为由，自行决定在家「调理」一两个月之后再去做下一次化疗。这样做，合适吗？ 让我们从几个方面来分析一下。 1. 化疗周期怎么算？ 2. 为什么一个周期是 21 天？ 3. 两个周期之间，为什么要挺一段时间？ 4. 推迟化疗会造成什么影响？ 5. 如何评估化疗有没有效果？ 6. 化疗间歇期的注意事项。 一、化疗周期怎么算？ 化疗周期是根据药物半衰期以及肿瘤倍增时间来制订的，从注射化疗药物的第 1 天算起，到 第 21 天或第 28 天，即 3~4 周称为一个周期。 在一个周期中，不是每天都用化疗药，通常是第 1~2 周用药，第 3~4 周休息。 这样做的目的是，让身体通过短时间的休息调整，恢复或重建机体免疫功能，使得各脏器功能得到充分调理。通常情况下，医生会建议在这期间摄入一些提高免疫功能的药物或营养品。 但有的化疗药物抑制骨髓的时间较迟，恢复较慢，因此，个别方案需要 6 周算一个周期。 二、为什么一个周期是 21 天？ 目前，化疗周期多数设定为 21 天（3周），这是有科学依据的，是根据化疗药物毒副作用的持续时间、人体恢复时间及肿瘤倍增时间而设定的。 通常情况下： 第1周 一般会用于化疗给药； 第2周 化疗药物的毒性反应会达到顶点，也是最需要我们严密监测的时间段； 第3周 人体开始对化疗的损伤进行修复和补充。 而多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常发生在化疗后 1~3 周，约持续 2~4 周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，所以在化疗后，可检测白细胞和血小板的数量，来判断是否发生了骨髓抑制。 发现了骨髓抑制后，为了能按时进行下一次化疗，临床上会为病人打升白针、口服升白药，或者通过食补，为下一次化疗做准备。 三、两个周期间，为何要暂停？ […]
在化疗治疗过程中，很多患者朋友都会问到： 化疗需要多长时间？间隔期是多少？可不可以推迟几天去做下一次化疗？…… 甚至有人以「化疗对身体影响太大」为由，自行决定在家「调理」一两个月之后再去做下一次化疗。这样做，合适吗？ 让我们从几个方面来分析一下。 1. 化疗周期怎么算？ 2. 为什么一个周期是 21 天？ 3. 两个周期之间，为什么要挺一段时间？ 4. 推迟化疗会造成什么影响？ 5. 如何评估化疗有没有效果？ 6. 化疗间歇期的注意事项。 一、化疗周期怎么算？ 化疗周期是根据药物半衰期以及肿瘤倍增时间来制订的，从注射化疗药物的第 1 天算起，到 第 21 天或第 28 天，即 3~4 周称为一个周期。 在一个周期中，不是每天都用化疗药，通常是第 1~2 周用药，第 3~4 周休息。 这样做的目的是，让身体通过短时间的休息调整，恢复或重建机体免疫功能，使得各脏器功能得到充分调理。通常情况下，医生会建议在这期间摄入一些提高免疫功能的药物或营养品。 但有的化疗药物抑制骨髓的时间较迟，恢复较慢，因此，个别方案需要 6 周算一个周期。 二、为什么一个周期是 21 天？ 目前，化疗周期多数设定为 21 天（3周），这是有科学依据的，是根据化疗药物毒副作用的持续时间、人体恢复时间及肿瘤倍增时间而设定的。 通常情况下： 第1周 一般会用于化疗给药； 第2周 化疗药物的毒性反应会达到顶点，也是最需要我们严密监测的时间段； 第3周 人体开始对化疗的损伤进行修复和补充。 而多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常发生在化疗后 1~3 周，约持续 2~4 周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，所以在化疗后，可检测白细胞和血小板的数量，来判断是否发生了骨髓抑制。 发现了骨髓抑制后，为了能按时进行下一次化疗，临床上会为病人打升白针、口服升白药，或者通过食补，为下一次化疗做准备。 三、两个周期间，为何要暂停？ […]
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