血栓

近些年来，新的癌症治疗药物层出不穷，但价格往往也高不可攀。但有些时候，一些很便宜的常用药就可以大幅提高癌症患者的生存率，比如价格不到100元的抗凝药依诺肝素。   在最近澳大利亚墨尔本大学的一项研究中，高血栓风险的胃肠癌或肺癌患者，在开始全身治疗的同时使用依诺肝素抗凝，可将6个月时的死亡率从26%降低到13%，足足减少了一半，而且出血风险没有显著增加[1]。   作为参考，另外128名参加试验的低血栓风险患者，6个月死亡率为7%。   抗凝治疗降低血栓高风险胃肠癌和肺癌患者死亡风险 癌症的治疗并非只是杀死癌细胞那么简单，更重要的是保证患者的存活。在癌症的治疗中，化疗、免疫治疗等很多疗法都会增加患者的血栓风险。统计显示，癌症患者发生深静脉血栓栓塞的风险是常人的2~20倍，经常发生在癌症诊断后的3~6个月期间[2]。 而血栓也是导致癌症患者死亡的主要原因之一。 美国一项对门诊化疗患者的调查中，血栓和感染各造成了9.2%的死亡案例，仅次于肿瘤本身，并列第二[3]。其中5名死于血栓的患者，甚至肿瘤都还没有发生转移。在乳腺癌等一些治疗效果较好的癌症中，血栓造成的死亡比例还会更高[4]。 幸运的是对于血栓的治疗和预防，我们已经有了不少药物可用，如利伐沙班、依诺肝素等等。那在癌症治疗中预防性使用这些药物，能否有效降低癌症患者的死亡率？ 本次研究一共纳入了328名胃肠癌或肺癌患者，其中128人被评估为血栓低风险，仅做观察；另外200名血栓高风险患者则被随机分配，在开始癌种治疗的同时接受依诺肝素或安慰剂治疗，持续90~180天。 在研究期间，依诺肝素组100名患者中有8人发生血栓栓塞，其中6人都未积极进行依诺肝素治疗。而安慰剂组100名患者和低风险组128名患者中，分别有23人和10人发生血栓栓塞。依诺肝素治疗让血栓高风险患者的血栓栓塞风险降低了65%。 依诺肝素治疗大幅降低血栓风险 血栓风险降低的同时，依诺肝素治疗也大幅降低了血栓高风险患者的死亡率。6个月时，依诺肝素组患者死亡率为13%，而安慰剂组达到了26%，是依诺肝素组的两倍。作为参考，低风险组患者的6个月死亡率为7%。 依诺肝素组患者死亡风险仅有安慰剂组一半 而在抗凝治疗容易导致的出血风险上，三组患者并没有显著差异。研究中依诺肝素组、安慰剂组和低风险组大出血的发生率分别为1%、2%和2%，临床相关非重大出现的发生率分别为16%、9%和9%。依诺肝素治疗并没有导致更多的大出血。 目前，研究人员计划在将来进行更大规模的研究，纳入更多的癌症种类和更多的抗凝药物，进一步验证抗凝治疗对癌症患者的益处。 不过在一篇评论文章中[5]，克利夫兰诊所的Alok A. Khorana博士强调，当前的首要问题并不是如何评估患者的血栓风险，或者使用哪种抗凝药物，而是有什么在阻止癌症患者接受血栓预防治疗？特别是许多指南都推荐癌症患者预防性使用抗凝药物[6]。 参考文献： [1]. Alexander M, Harris S, Underhill C, et al. Risk-directed ambulatory thromboprophylaxis in lung and gastrointestinal cancers: the TARGET-TP randomized clinical trial[J]. JAMA oncology, 2023. [2]. Kourlaba G, Relakis J, Mylonas C, et […]

酸甜苦辣咸五味里，甜应该说是受众最广的，全世界小孩子恐怕找不出几个不爱吃糖的。但出于对健康的考虑，越来越多的食品饮料开始使用代糖作为甜味剂。 然而代糖就一定健康吗？ 不久前，一种天然代糖赤藓糖醇就被发现可能促进血栓形成，让心血管风险翻倍[1]。 最近又有研究发现人工合成的代糖三氯蔗糖也不安全[2]。英国Francis Crick研究所的研究人员发现，三氯蔗糖具有免疫抑制功能，能抑制T细胞活性，在小鼠癌症模型中促进肿瘤生长。 而且，研究中小鼠血液里的三氯蔗糖浓度只有1μM，这一浓度完全可以在人类中达到，癌症患者可能最好要避免摄入三氯蔗糖。 三氯蔗糖 三氯蔗糖是一种人工合成的甜味剂，甜度在蔗糖的600倍左右。而且在各种代糖中，三氯蔗糖的甜味是跟蔗糖最接近，最自然的一种。 据说三氯蔗糖的诞生还要归功于印度人的不靠谱，一位在英国读研的印度学生将导师说的test（测试）听成了taste（品尝），这才发现三氯蔗糖非常甜。 在人体中，三氯蔗糖的吸收率较低，但并非完全不会吸收。研究显示，在摄入250mg三氯蔗糖后90~120分钟时，血浆中的三氯蔗糖浓度能达到1μM[3]。而目前WHO和欧盟推荐的三氯蔗糖每日摄入限值为15mg/kg，美国更严一些，是5mg/kg，按80kg体重计算分别相当于1200mg和400mg。 为了模拟三氯蔗糖对人体的影响，研究人员向小鼠的饮用水中添加0.72mg/mL（相当于WHO和欧盟标准）或0.17mg/mL（相当于美国标准）的三氯蔗糖。在最高剂量下，小鼠血浆中的三氯蔗糖浓度也达到了1μM左右。 不同饮用水三氯蔗糖浓度下，小鼠血浆中的三氯蔗糖浓度 研究显示，相比于另外两种甜味剂安赛蜜和糖精钠，三氯蔗糖的摄入虽然对巨噬细胞的激活和扩增没有任何影响，但会显著降低小鼠体内T细胞的数量和增值速度，尤其是CD4+的TH1细胞和CD8+的效应T细胞。 进一步的研究发现，三氯蔗糖会影响细胞膜中的脂质堆积和膜流动性，抑制T细胞对TCR刺激的响应和TCR依赖性的T细胞增殖。T细胞的TCR反应恰恰是T细胞应对肿瘤和感染所必须的，那三氯蔗糖对T细胞的抑制是否会影响T细胞的抗癌和抗感染功能？ 研究人员又给植入淋巴瘤的小鼠饮用含三氯蔗糖的水。在美国标准下，小鼠的肿瘤特异性T细胞活性有所下降，但不明显。而欧盟标准的三氯蔗糖摄入会显著减弱T细胞功能，降低抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长。在植入胰腺癌的小鼠中也发现了类似的现象。 欧盟标准的三氯蔗糖显著促进肿瘤生长 与肿瘤类似，摄入欧盟标准的三氯蔗糖也会影响抗感染免疫。在感染李斯特菌后，摄入欧盟标准三氯蔗糖的小鼠也出现了T细胞数量的降低，肝脏中的细菌负荷明显增加。但在自发性1型糖尿病小鼠模型中，三氯蔗糖可以延迟糖尿病的发展，或许可以被用来治疗自身免疫性疾病。 对于这一结果，论文作者Karen Vousden强调：“目前还需要更多的研究，测试三氯蔗糖对小鼠的这些影响是否可以在人类身上复现。如果这些初步发现能在人类身上得到证实，它可能成为限制自身免疫性疾病的一种方法。” 但对于需要免疫力去抗癌的癌症患者来说，可能最好还是要避免大量食用以三氯蔗糖作为甜味剂的食品和饮料。 参考文献： [1]. Witkowski M, Nemet I, Alamri H, et al. The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk[J]. Nature Medicine, 2023: 1-9. [2]. Zani F, Blagih J, Gruber T, et al. The dietary sweetener sucralose […]

最近，英国的阿斯利康新冠疫苗因为罕见的血栓副作用而引发关注，每100万剂疫苗接种者中大约有4个发生血栓。其实，癌症患者更要注意血栓问题，特别是接受PD-1或PD-L1抑制剂进行免疫治疗的患者。 最近发布在国际顶级期刊《Blood》杂志的一项研究表明，肿瘤病人在使用免疫检查点抑制剂后存在不低的血栓风险，高达13%的患者会出现静脉血栓，还有约2%的患者会出现动脉血栓。 肿瘤患者是血栓高危人群 人体的血液需要通畅流动，才能将氧气输送到各个部位，并带走细胞代谢废物。如果因为种种原因，比如血流缓慢、血液粘性增大，血管内皮损伤、或者血小板被激活，血管会出现血栓沉积，影响身体各个组织器官的血液供应；如果血栓脱落，堵塞血管，还可能危及生命。 图1 血栓可造成对血管、肺、心脏和脑部的伤害 肿瘤患者的血栓形成风险比一般人高，主要是两个方面的原因: 1. 肿瘤患者往往年龄偏大，体质较弱；肿瘤在生长或转移时会释放很多因子，这些因素经常会增加血栓形成风险。 2. 肿瘤治疗时采用的手术、化疗、放疗或靶向药物等治疗手段也可能会加速血栓的形成。 近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂飞速发展，成为抗癌“生力军”。通过单药或联合化疗与放疗，免疫治疗可显著改善患者的生存期。但是，由于接受免疫治疗之前患者往往接受过其他治疗，且多数情况下是晚期患者，因此使用免疫治疗的肿瘤患者发生血栓的风险也比较高，但究竟有多高？ 不容小觑：患者免疫治疗后静脉血栓风险高达13% 这是来自维也纳总医院的一项临床研究，涵盖了2015年至2018年期间使用PD-1或PD-L1抑制剂免疫治疗的672名患者，平均随访时间是8.5个月。 图2 肿瘤免疫治疗后静脉血栓(蓝线)和动脉血栓(红线)发生概率 结果表明，肿瘤患者免疫治疗后发生静脉血栓的风险较高，高达12.9%；出现动脉血栓的风险是1.8%。出现血栓的风险与肿瘤的类型无关，与使用何种免疫检查点抑制剂也没有关系。 图3 免疫治疗后血栓形成与肿瘤类型和治疗药物无关 一旦发生血栓，患者往往会中断治疗或延迟治疗，病情可能会加速恶化，预后较差。在使用抗凝药物期间，也可能会出现复发性血栓，或者有较高的出血风险。这些因素都会影响患者的整体治疗，从而降低患者免疫治疗的获益率。 图4 患者接受免疫治疗三个月内出现静脉血栓影响生存期 不过，目前这一研究只能证明免疫治疗与血栓风险的相关性，并未得出免疫治疗导致了血栓的因果关系。要弄清楚这个问题，还需要进一步研究。 提防血栓，及时干预 综上所述，使用 PD-1或PD-L1抑制剂时，大约有13%的患者会出现静脉血栓，严重的话会引起肺栓塞；还有大约2%的患者会出现动脉血栓，可能会导致心脏病发作、中风等，严重危及患者生命。在治疗期间，要随时注意身体的异常情况，提防血栓发生。有相关症状时要第一时间使用对症药物进行处理。 动脉血栓常见症状：肢体远端的缺血导致肤色苍白、发凉、疼痛、麻木、感觉障碍等。 静脉血栓常见症状：肢体肿胀、乏力；皮肤温度升高、皮色发红；长时间站或坐后有明显加重的情况。 预防血栓的最有效方式是动起来，在体力允许的范围内，适当多走动，不要成天卧床或者坐着。 肿瘤患者在进行积极治疗的同时，对身体的不适需要警觉。早期发现和干预不良反应，把副作用降低在可控范围内，力争达到最好的治疗效果。 参考文献 Florian Moik et al. Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterial thromboembolism in immune checkpoint inhibitor therapy, Blood. 2021;137(12):1669-1678  

癌症静脉血栓栓塞疾病的治疗性抗凝方案建议发生重大变化。

知晓原因，才能预防！

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这些轻微症状不注意，很可能发展成重病……

消化系统、止咳化痰、止疼类、肝功能以及肾脏保护等等方面

低分子肝素皮下注射VS口服直接抗凝剂，哪个效果好？

手脚水肿导致患者活动受限，严重影响患者的生活质量

这个杀手非常冷：肿瘤合并血栓的临床难题

新发现：近一半的癌症病人，都可以用阿哌沙班来防止血栓

血栓防治，一文理清

PD-1抑制剂在治疗非小细胞肺癌方面的功效已经得到国际社会的广泛认可（未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！），但是PD-1治疗带来的相应副作用也不容我们忽视。 Kei Kunimasa等人本月报道了帕博利珠单抗（K药）治疗非小细胞肺癌时引发的一种全新副作用——急性血栓形成，这种可能迅速危急生命的不良反应必须引起我们的重视[1]。 患者是一名48岁的中年女性，没有吸烟史和家族史，因左颈部淋巴结肿大和左肩部疼痛就诊，CT检查显示肺部存在肿块，同时侵犯了主动脉和多个纵隔淋巴结。对左颈部淋巴结的活检提示为腺癌，在增强脑部MRI和PET-CT检查后，患者被确诊为临床Ⅳ期肺癌（cT3N3M1c）伴多发性脑部转移。 患者肿瘤中未检测到EGFR突变、ALK和ROS1融合基因，而PD-L1免疫组化则显示肿瘤PD-L1比例评分（TPS）＞90%。此外，患者的全血计数、凝血因子V测定、纤维蛋白原水平和凝血酶原时间均正常，没有使用PD-1的禁忌症。按照肺癌NCCN指南，PD-L1＞50%就应该考虑将PD-1作为一线治疗，既然身体状况良好，那就准备开始用药治疗咯。 帕博利珠单抗治疗按照每三周200mg的方案进行。在首次治疗7天后，患者感到左腿疼痛和麻木，下肢静脉超声显示深静脉血栓形成，而这在PD-1治疗前是不存在的。此外，增强胸部CT显示，病人同时出现了肺动脉血栓（图中黄色箭头），血清D-二聚体水平也由原来的6.9提高到33.5μg/ml。 所幸发现及时，患者立刻使用肝素进行抗凝治疗，在病情得到控制后改用艾乐妥口服治疗，同时恢复PD-1的使用。可喜的是，PD-1和艾乐妥的联合应用也没有影响疗效，而且病人的急性血栓再也没有复发。 本次报道，是急性血栓形成首次作为PD-1治疗引起的irAE（免疫相关不良事件）出现在人们眼前，其可能与PD-1抗体刺激T细胞炎症反应有关，丰富了irAE的类型，而早期发现和治疗在急性血栓形成的控制方面至关重要。   参考文献： [1] Kunimasa, K., et al., Pembrolizumab-induced acute thrombosis: A case report. Medicine (Baltimore), 2018. 97(20): p. e10772.