赛沃替尼

MET基因是一种原癌基因，编码上皮间充质转化因子（c-Met），是肝细胞生长因子（HGF）的受体。在生理条件下，MET信号通路参与胚胎发育和组织再生等活动，而在肿瘤中，MET通路的激活可以诱导肿瘤的发生、侵袭和转移，非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等多种肿瘤中都常见MET通路的异常激活。   肿瘤中的MET通路变异可以是原发的，即MET变异就是导致细胞癌变的主要原因；也可以是继发的，如EGFR抑制剂、ALK抑制剂治疗过程中都有可能出现MET突变或扩增，导致肿瘤耐药。   而MET信号通路的变异类型也有很多，常见的有MET基因扩增、exon14突变、MET基因重排/融合、MET蛋白过表达、HGF过量分泌等等。不同类型的MET信号通路变异，也会影响MET抑制剂的治疗效果。   国内上市的MET抑制剂 目前在国内上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼四种。 赛沃替尼   赛沃替尼（曾用名沃利替尼）是阿斯利康和和黄医药联合研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂，也是国内首个上市的MET抑制剂，于2021年6月获批用于MET外显子14（MET ex14）跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 在此前的II期临床研究中，61名MET ex14跳变的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者接受赛沃替尼治疗，30人客观缓解，整体ORR 49.2%，中位OS和中位PFS分别为12.5个月和6.9个月。有脑转移的患者中位PFS达到7.0个月[1]。 谷美替尼   谷美替尼是海和药物研发的强效高选择性口服小分子MET抑制剂，2023年3月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究GLORY中，79名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者总体ORR 66%，中位OS 17.3个月，中位PFS 8.5个月[2]。其中13位脑转移患者ORR 85%，5名脑转移灶被选为靶病灶的患者均获得颅内缓解。 伯瑞替尼   伯瑞替尼是鞍石生物研发的高选择性MET抑制剂，2023年11月获批用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在II期研究KUNPENG中，52位接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者，整体ORR 75%，中位OS 20.7个月，中位PFS 14.1个月[3]。其中脑转移患者、肝转移患者和高龄患者（75岁以上）的ORR分别为100%、66.7%和85.7%。 特泊替尼   特泊替尼是全球首个上市的MET抑制剂，2020年3月在日本获批，2021年2月又被FDA批准用于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2023年12月在中国获批。 在II期研究VISION中，313名接受治疗的MET ex14跳变NSCLC患者整体ORR 51.4%，中位缓解持续18.0个月。初治患者和经治患者的中位PFS分别为12.6个月和11.0个月[5]。   国外上市的MET抑制剂 除上述四种已在国内上市的MET抑制剂外，在国外还有一种已上市的MET抑制剂——卡马替尼。 卡马替尼   卡马替尼是FDA批准的首个MET抑制剂，2020年5月获批于Met ex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 在卡马替尼的II期研究中，MET ex14跳变的初治NSCLC患者ORR 68%，中位缓解持续12.6个月；经治患者ORR 41%，中位缓解持续9.7个月[4]。 而对于MET扩增患者，卡马替尼的治疗效果和拷贝数有关。拷贝数低于10的患者ORR只有7%~12%，而拷贝数为10或更高的患者ORR可达40%（初治）或29%（经治）。   在研MET抑制剂 […]

奥希替尼耐药，终于有了稳定可靠的治疗方案了！   对肺癌患者来说，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，从第一代到第三代靶向药物，给无数患者带来了治疗的希望。   EGFR靶向药的特点之一是有效率高，一般70%以上，同时副作用小，患者生活质量很高，基本跟正常人一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药奥希替尼，中位生存期高达33.1月，接近三年。   要知道，在没有靶向药的化疗时代，晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右，跟靶向药简直天壤之别。   但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，EGFR靶向药总有一天会耐药。所以，多数使用靶向药的肺癌患者，都会担心：靶向药耐药后，到底该怎么办？尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办？   这个问题研究者们始终在探索，在今年的ESMO2022年会中，我们终于迎来了一个令人振奋的消息：对部分奥希替尼耐药的患者，我们有了靠谱的解决方案了！   而这个解决方案就要从EGFR耐药后的继发突变说起。   在奥希替尼的一线使用中，平均20个月左右，部分患者就会开始出现耐药。而耐药的原因非常复杂：MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。   其中，出现MET突变往往意味着患者的预后不佳，根据临床研究显示，奥希替尼耐药后出现MET突变的概率大概在15%-30%之间。但随着MET抑制剂的出现，随着奥希替尼+MET抑制剂的联用方案的登场，奥希替尼耐药终于迎来了首个稳定有效的治疗方案！ 近期，在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果，利用奥希替尼联合赛沃替尼（一款MET抑制剂）治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。 结果显示：69例三代药耐药后出现MET扩增患者，接受奥希替尼+赛沃替尼治疗，有效率为30%；36例一代药耐药后未出现T790M突变，出现MET扩增患者，有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况： 此外，更加重磅的消息来自今年的ESMO大会。法国的Julien Mazieres教授首次公布了奥希替尼+特泊替尼（MET抑制剂）联合用于一线奥希替尼耐药后MET扩增的非小细胞肺癌患者患者临床研究的初步结果，同样证实了奥希替尼联合MET抑制剂能为患者们带来重要的缓解。 这个临床研究的名字叫做INSIGHT2研究。截至2022年4月26日，在425例预筛选患者中，研究者们共发现139例MET突变的患者（即MET突变率为32.7%）。其中有100例患者接受治疗，随机分为奥希替尼+特泊替尼的联合组和特泊替尼单药组。 临床结果显示，奥希替尼+特泊替尼的联合治疗对这部分患者产生了快速应答和长期缓解，大部分患者在6周内应答，一半缓解者应答持续时间超过6个月，最高ORR达到了54.5%。 EGFR耐药一直是压在所有患者心头的一块大石头，如今我们终于迎来了奥希替尼耐药后首个稳定有效的靠谱方案。 当然，关于奥希替尼耐药后的更多治疗研究我们的科研工作者们也在不断探索，包括EAI045 、TQB3804、CH7233163、BLU-945等药物，一直都在不断优化和尝试。 期待尽快有更多更新的药物上市，帮助EGFR耐药患者摆脱困境！  

十四、重组人血管内皮抑制素（针剂：15mg（3ml）/瓶）   适应证：本品联合长春瑞滨/顺铂（NP）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。   用药注意事项：   1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。 2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素： （1）出现相关心脏毒性反应时，如≥3级或≤2级且毒性反应持续存在。 （2）≥3级皮肤过敏反应。   3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于Ⅳ期研究结果，发生率分别为：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、过敏反应（0.2%）。 4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。   十五、安罗替尼 （胶囊：8mg、10mg、12mg）   适应证： 1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。   用药注意事项：   1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。 4.推荐剂量为每次12mg，每天一次，早餐前口服，连续服药2周，停药1周，即3周为一个疗程。使用过程中要密切监测不良反应，并根据不良反应程度，在医师指导下调整剂量。 5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压，如噻嗪类利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等（鉴于药物相互作用，对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂）。 6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。   十六、依维莫司（片剂：2.5mg、5mg、10mg） 适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。   用药注意事项：   1.本品的推荐剂量为10mg，每天一次口服给药，在每天同一时间服用。 2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 4.在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。 5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 6.对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。 7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%～86%，4%～9%的患者报告了3～4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。 8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-糖蛋白抑制剂。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂应将依维莫司剂量降低大约50%；如需使用强CYP3A4诱导剂的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5～15ng/ml。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1～4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。   十七、普拉替尼 （胶囊：100mg）   适应证：既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。   用药注意事项：   1.治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。 2.推荐剂量为每天400mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。应在每天相同的时间服用，空腹状态下口服，即服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食。 3.如果漏服，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。 4.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至300mg，每天一次。（2）第二次减量至200mg，每天一次。（3）第三次减量至100mg，每天一次。如果患者不耐受100mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。 5.最常见的不良反应（发生率≥25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3～4级实验室检查结果异常（发生率≥2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。 […]

靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗中占据重要地位。 近年来，除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外，间质上皮转化因子（MET）14外显子（MET ex14）跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。 作为NSCLC第四常见的基因突变类型，MET ex14跳跃突变常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET ex14跳跃突变的治疗前景也日渐明朗，另一方面这类药物的不良事件（AE）管理也变得日趋重要。 MET-TKI药物概述 目前，国内外可用于靶向MET ex14跳跃性突变治疗的相关药物主要有４个，即克唑替尼，卡马替尼，特泊替尼和赛沃替尼，其中克唑替尼属于Ia型小分子抑制剂，而卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼Ib型小分子抑制剂。后者的抑制作用对比前者更强，脱靶率更低[1, 2]（图1）。 图1 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI临床研究与疗效评价 1.特泊替尼 VISION研究[3, 4]表明，在纳入疗效分析的99名患者中，46%的患者获得客观缓解（95%CI 36%-57%），疗效持续时间约1年（中位时间 11.1个月）。 基于获益人群性队列（n=275）的数据的数据分析显示,人群的独立审查的客观缓解率（ORR）为 49.1%（95%CI 43.0%-55.2%），疗效持续时间为时间为13.8个月（95%CI 9.9-19.4）。 2.卡马替尼： GEOMETRY mono-1研究[5, 6]结果表明，在纳入分析的128名患者中，既往接受过一线或二线治疗的患者ORR为41%（95%CI 29%-53%），而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%（95%CI 30%-67%）和68% （95%CI 48%-84%）。 后续披露的研究结果显示，既往接受过一线或二线治疗的患者（n=100）独立审查ORR为44.0%（95% CI 34.1%-54.3%），而初治的患者（n=60）ORR则为66.7% （95%CI 53.3%-78.3%）。 3.赛沃替尼 NCT02897479研究[7]结果显示，纳入疗效分析的患者（n=70）的ORR为42.9%（95%CI 31.1%-55.3%）。 4.克唑替尼 PROFILE 1001研究[8, 9]结果显示,纳入疗效分析的患者（n = 65）的ORR为 32%（95%CI 21%-45%）。 表1：MET ex14跳跃突变主要靶向药临床研究一览 特泊替尼 卡马替尼 赛沃替尼 克唑替尼 临床研究 VISIONPhase […]

当地时间3月30日~4月2日，2022年欧洲肺癌大会（ELCC）即将在线上拉开帷幕。目前官网已经公布摘要，多项中国学者牵头开展的研究将公布更新结果。找药宝典在前天为大家整理了相关免疫研究，今天一起围观靶向治疗吧！ 2MO -赛沃替尼在METex14+的NSCLC 患者中的最终 OS 结果和亚组分析 背景 赛沃替尼（Savolitinib） 是一种高度选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂，在患有 MET 外显子 14 跳跃突变 (METex14+) 的肺肉瘤样癌 (PSC) 和其他非小细胞肺癌患者 (pts) 中显示出有希望的活性和可耐受的安全性。 方法 在开放标签的 2 期研究中，符合条件的患者接受口服 savolitinib 600 mg（体重≥50 kg）或 400 mg（<50 kg），QD，21 天一个周期。通过先前的全身治疗（是与否）、NSCLC 亚型（PSC 与其他 NSCLC）和脑转移进行亚组分析。 结果 在入组并分配到治疗 (FAS) 的 70 名患者中，25 名被诊断为 PSC，45 名被诊断为其他 NSCLC。数据截止日期为 2021 年 6 月 28 日，8 名患者仍在接受治疗，14 名（20%）患者接受超过 18 个月的治疗。FAS […]

2021年，在“精准医疗”理念的指导下，在肺癌领域有多个针对罕见靶点的新药正式获批进入临床，惠及了治疗手段相对有限的罕见突变患者。此外，越来越多针对EGFR等已经相对成熟肺癌靶点的新药/新适应证上市，为临床医生和患者带来了更多选择。 2021年中国和美国获批的重磅肺癌靶向治疗新药/新适应证有哪些？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 普拉替尼 2021年3月23日，基石药业的RET抑制剂普拉替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为了中国首个获批的RET抑制剂。既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 我国NSCLC患者RET基因融合的发生率约为1.4%~2.5%[1]。普拉替尼在国内的获批是基于2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的全球I/II期ARROW研究中国患者数据。截至2020年5月22日， ARROW研究共纳入国内10个研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者。结果显示，在其中32例存在可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% （95% CI: 38-74%）, 其中1例达到完全缓解，17例达到部分缓解，疾病控制率为97%，研究结果与全球结果一致,且在中国患者人群中的安全性、耐受性良好[2]。 图1：普拉替尼中国人群疗效结果 奥希替尼 2021年4月14日，阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼再添新适应证，获得NMPA批准，用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 本适应证的获批是基于广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADAURA研究。ADAURA研究结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗显著延长了患者的中位无病生存期（DFS；未达到 vs. 19.6个月；HR 0.17；P＜0.001）。接受奥希替尼治疗患者的1年、2年、3年DFS率均显著优于安慰剂组（97% vs. 61%，90% vs. 44%，80% vs.28%）[3]。 图2：ADAURA研究主要终点结果 除此之外，2020 WCLC公布的ADAURA研究亚组分析数据显示，在接受奥希替尼辅助治疗前未接受过辅助化疗的患者中，奥希替尼辅助治疗仍能显著改善患者的DFS（HR 0.23）[4]。 埃克替尼 2021年6月3日，贝达药业的埃克替尼获NMPA批准，用于Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。 埃克替尼辅助治疗适应证的获批是基于III期多中心、随机对照EVIDENCE研究。该研究入组了II-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，患者接受埃克替尼治疗或标准辅助化疗。 研究结果显示，埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组的中位DFS分别为46.95个月和22.11 个月（HR 0.36；95%CI：0.24-0.55，p＜0.0001）。埃克替尼辅助治疗组和标准辅助化疗组的3年DFS率分别为63.88%和32.47%，5年DFS数据尚未获得，总生存期（OS）数据尚未获得[5]。 图3：EVIDENCE研究DFS数据 赛沃替尼 2021年6月22日，阿斯利康与和黄医药共同开发的MET抑制剂赛沃替尼获NMPA批准，用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的NSCLC。 MET 14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因突变，存在于大约3%-4%的NSCLC患者中，其在肺肉瘤样癌中的发生率甚至可高达31.8%[6]。赛沃替尼在国内的获批是基于一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的中国II期研究，该研究于2021年6月发表于《柳叶刀-呼吸医学》。 截至数据分析截止时（2020年8月3日），独立评审委员会（IRC）对61例疗效可评估患者进行了统计分析，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%（95% CI：36.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95% CI：84.1%-98.2%）。在全分析集患者中（70例），经IRC评估的赛沃替尼治疗中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。除此之外，赛沃替尼对患者脑转移的控制效果较好，存在基线脑转移的15例患者在赛沃替尼治疗后病灶均缩小或维持稳定[7]。 赛沃替尼治疗的安全性良好，大多数不良事件（AE）为1-2级，可通过调整剂量或停药解决，患者未发生间质性肺炎。 图4：赛沃替尼研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况 Sotorasib（AMG-510） 在NSCLC患者中，KRAS突变阳性的比例高于RET、ROS1等靶点，因此临床上对于以KRAS为靶点的靶向治疗关注度颇高。尽管如此，目前对于该靶点靶向治疗的突破仍然比较有限。 2021年5月28日Sotorasib（AMG-510）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。 AMG-510的批准是基于迄今为止在KRAS G12C突变患者中开展的最大规模II期CodeBreaK-100研究中晚期NSCLC队列的结果。124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者接受AMG-510治疗（960mg，口服，每日一次）。结果显示，接受AMG-510治疗患者的ORR为36%（95%CI：28-45），81%（95%CI：73-87）的患者达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月），中位DoR为10个月[8]。 患者最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽（≥20%）。9%的患者由于不良反应停止治疗。   参考文献： [1].《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》.中华病理学杂志, […]

该病例为40岁女性，因胸痛首次入院，被诊断为左肺下叶肺癌，且双肺、胸膜、骨转移 ，分期为T1CN0M1b ⅣA期，伴EGFR21号外显子L858R突变，予以EGFR-TKI吉非替尼治疗，后因不良反应替换为奥希替尼治疗。患者17个月后疾病进展，出现耐药，入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗。经治疗一段时间后，患者出现脑膜浸润，并伴有MET 扩增，予以奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，患者肿瘤缩小，脑膜浸润消失，相关头部症状明显缓解，恢复正常生活。 病例简介 图1 CT影像 图2 2021年6月影像 图3 2021年6月MRI影像 图4 2021年7月头部MRI影像 图5 2021年7月和9月胸部CT 图6 2021年7月、9月和10月头部MRI 该患者年仅40岁，就诊时便为晚期肺腺癌（T1CN0M1b ⅣA期），双肺、胸膜、骨转移，需尽快治疗。因患者为EGFR 21号外显子L858R突变，予以一代EGFR-TKI吉非替尼治疗，但出现了难以耐受的皮肤反应，因此替换为三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。奥希替尼治疗后，患者肿瘤逐渐缩小至稳定，且未报肺内及胸膜转移，其余肿瘤影像评估未见进展。 但靶向治疗总会出现难以避免的耐药，奥希替尼治疗17个月后，患者疾病进展，入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗，予以信迪利单抗±IBI305联合+培美曲塞+顺铂治疗。不幸的是，经不到一个月的免疫治疗后，患者出现脑转移，并出现头晕、恶心、频繁呕吐等不良反应，紧接着出现意识模糊、行为异常，后意识丧失，呼之不应，情况危急。 基因检测发现患者伴有MET扩增，因此进入另一临床研究，予以奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗，一周后患者顺利出院，同时在接下来的治疗中患者肿瘤缩小（CT影像），其余肿瘤影像评估未见进展，脑膜浸润消失，随访至今无进展生存期（PFS）约为6个月。 病例提供专家 李鹏教授：EGFR靶向治疗终究难逃耐药“魔爪”，精准治疗成为破局关键因素 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。严重威胁人民群众的健康。肺癌包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。近年来，随着分子生物学技术的快速发展及不同肿瘤驱动基因的发现，NSCLC的治疗已进入了靶向治疗时代。精准治疗的前提是精准诊断，因此分子检测在NSCLC中也有着与足轻重的地位。 本文病例中，患者初诊即为晚期，且发生了EGFR 21号外显子L858R突变，予以相应的靶向治疗，患者疾病稳定，但是，该患者没有逃出“靶向治疗不可避免的会发生耐药”的魔咒，在治疗17个月后，疾病进展。 免疫治疗是近年来肿瘤领域的热点，对于靶向耐药的患者，免疫治疗是否能带来获益？很遗憾，进入免疫治疗临床研究的患者很快便出现了脑膜浸润，紧接着出现意识模糊、行为异常，后意识丧失，呼之不应等紧急情况。 既然患者为EGFR-TKI耐药进展，那么弄清楚耐药突变至关重要，据了解，EGFR-TKI 获得性耐药突变十分复杂，包括EGFR二次突变，例如T790M突变；旁路激活，例如MET基因扩增、HER2扩增或突变等；也可能由NSCLC转化为SCLC[1]。 患者经过基因检测结果为EGFR21号外显子L858R突变和MET 扩增，有幸入组临床试验进行EGFR-TKI奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗，仅仅1周，患者病情便稳定下来，顺利出院。 精准检测是肺癌进准治疗的一大助力，从本病例可以看到，精准检测给患者带来的获益是巨大的，即便患者已经为晚期，脑膜浸润的情况下，基因检测依然给治疗提供了方向。同时也提示，对于经EGFR-TKI治疗的患者，进展后要及时进行MET驱动基因检测，尽快选择适合的方案（如MET-TKI赛沃替尼）或入组临床研究。 专家点评 蒋日成教授：赛沃替尼联合方案可克服继发性MET扩增，且对脑转移有效 与SCLC相比，NSCLC患者一般在确诊时已出现脑转移。有研究表明NSCLC脑转移患者预后较差，即使进行全脑放疗，患者的总生存期仅有3～6个月[2]。若未得到有效治疗，肺癌脑转移患者的生存期可能不足1个月[3]。 本病例患者病情可以说跌宕起伏，初诊便多处转移，经过EGFR-TKI治疗进展后，进行了免疫治疗，免疫治疗无果，同时脑转移伴脑膜浸润，情况十分危急，基因突变为EGFR 21号外显子L858R突变伴MET扩增，经过赛沃替尼联合奥希替尼治疗后，患者转危为安，顺利出院。 如果说基因检测是帮助医生指明了治疗方向，那么MET-TKI便是在治疗方向上为患者铺陈了一条平坦的道路。近年来，MET-TKI的研究层出不穷，其中赛沃替尼因其卓越的疗效备受关注。 在奥希替尼耐药后MET扩增方面，ORCHARD研究[4]提示，奥希替尼耐药后，MET扩增患者（17例）接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗，7例患者可达到客观缓解[均为部分缓解（PR）]，治疗客观缓解率（ORR）为41%，且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。该研究将继续按计划入组至约30例患者，并在2022年第4季度公布最终疗效数据。 脑转移方面，在2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》杂志[5]的研究中，入组患者有21%伴发脑转移，赛沃替尼治疗的ORR达47%，疾病控制率（DCR）达93%，中位PFS达6.9个月。据悉，该研究中脑转移患者的入组比例在同类药物临床研究中是最多的，且研究中没有一例患者出现脑部转移病灶进展，有3例患者脑部病灶达到PR的水平，这间接反映了赛沃替尼突破血脑屏障的效果。 该患者有幸入组了赛沃替尼的临床试验，进行了EGFR-TKI和MET-TKI赛沃替尼双靶治疗，病情得以稳定，并顺利出院。作为中国自主研发的首创新药，赛沃替尼已于2021年6月获批上市，开启了中国癌症MET靶向治疗新时代。未来随着临床研究的不断推进，赛沃替尼的使用范围还有望扩展到MET扩增肺癌患者（包括脑转移），以及胃癌、肾癌等其它实体瘤中的MET基因变异患者，以精准高效的治疗改善预后相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。   参考文献： [1].Camidge, D., Pao, W. & Sequist, L. […]

罕见靶点通常是指发生率＜5%的靶点[1]，同时其必须为肿瘤的驱动基因。在肺癌领域，目前已经确定的罕见靶点包括ROS1融合基因、BRAF V600E突变、RET融合基因、MET 14号外显子跳跃突变、NTRK融合基因、EGFR 20号外显子插入突变等。 肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万, 死亡约63.1万[2]。尽管单个罕见靶点的发病率非常低，但罕见靶点患者总体占有量大，随着靶向治疗的不断探索，肺癌罕见靶点越来越受到重视。 据了解，2021年前三个季度美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点药物，国家药品监督管理局（NMPA）批准了2款NSCLC罕见靶点药物，具体是哪些药物？它们对NSCLC诊疗实践带来了哪些改变？本文将就这些问题进行梳理。 NMPA瞄准RET、MET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人群中的发生率约1.6%[3]。凡德他尼、卡博替尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC的疗效一般。2021年3月24日，普拉替尼获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市。 近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[4]结果表明，普拉替尼用于经治RET融合NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。普拉替尼的获批有望改变国内RET融合阳性NSCLC的治疗标准。 表1. 经治组和初治组的缓解情况 MET是一种编码酪氨酸激酶的癌基因受体，它参与了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。既往研究表明，MET突变既是一种原发性致癌驱动突变，亦是获得性靶向治疗耐药性的二级驱动因素[2]。NSCLC中c-MET的突变包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达。在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[2]。 2021年6月22日，赛沃替尼获批用于接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET14号外显子跳跃突变的NSCLC。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂。 赛沃替尼II期临床研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%。中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。   亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经IRC评估的ORR为40.0%，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经IRC评估的颅外ORR为46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月。该研究证实，赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[5]。据此，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[6]对其进行了推荐。 表2. MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 FDA围剿KRAS、EGFR 20外显子插入突变 EGFR 20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[7]。 2021年5月21日，FDA批准Amivantamab用于治疗铂化疗失败后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性NSCLC患者。这也是FDA批准的首个针对EGFR 20外显子插入突变的药物，也是为数不多依据I期临床研究批准的药物。 此外，在2021年9月15日，FDA批准了另一款EGFR 20外显子插入突变靶向药——Mobocertinib（TAK-788），其适应证为：用于治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。相关研究显示，在难治性EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者中，经Mobocertinib治疗的中位PFS可达7.3个月[8]。 与此同时，全球首个靶向KRAS突变的抗肿瘤药物也获批上市了。此前，针对KRAS基因一直未开发出精准的靶向药物，患者预后较差，KRAS靶向治疗存在未满足的临床需求。尤其是当KRAS G12C基因突变NSCLC患者进展后，二线治疗及以上可能面临“无药可用”的困境。 2021年5月28日FDA批准Sotorasib（AMG 510）用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS G12c突变的NSCLC患者。2021年《新英格兰医学杂志》上发表的最新CodeBreaK100数据[9]显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的ORR达 37.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。 此外，2021年2月3日，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC成人患者的药物，该药并未在国内获批。 综合来看，随着越来越多新药的上市，NSCLC罕见靶点的治疗手段越来越多，对于国内患者来说，MET14外显子跳跃突变有了赛沃替尼，RET基因融合阳性患者有了普拉替尼，预示着国内此类患者将有更好的治疗。 然而，虽然EGFR 20外显子插入突变和KRAS突变靶向药物已经获FDA批准上市，但目前国内患者很难用上这些药物，可及性差，期待这些药物的在国内上市给患者带来获益。另外，像ROS1融合突变、NTRK突变类型的患者可选择的治疗手段较少，今年未有新药获批，仍需进一步探索。   参考文献： [1].Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent Progress in Rare […]

文章来源：e药环球   肺癌是全球第二大常见癌症，也是导致癌症死亡的主要原因。 世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年全球约有220万肺癌新发病例和180万肺癌死亡病例。其中，37%（81.2万）的肺癌新发病例和39.8%（71.5万）的死亡病例发生在中国。   非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，约占80%-85%。在非小细胞肺癌中，MET（间质-上皮转化因子）是驱动基因之一，约1%-3%的患者会发生MET外显子14跳跃突变，其中在肺肉瘤样癌（一种罕见非小细胞肺癌）中最为普遍，约占13%-22%。这些患者的年龄往往较大，预后普遍较差。   近日，一款选择性MET抑制剂——赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）的获批上市，为具有MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者带来新的希望。   截图来源：NMPA官网   据中国国家药品监督管理局（NMPA）公示，赛沃替尼的适应症为： MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。值得一提的是，该药的获批也意味着，中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂。 选择性MET抑制剂 MET是一种受体酪氨酸激酶，在许多类型实体瘤中表现出功能异常的现象。MET基因的异常，不仅在肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移中起重要作用，同时也是EGFR基因突变靶向治疗后获得性耐药的重要机制之一。MET外显子 14跳跃突变是MET突变的主要类型，也是导致MET通路持续激活的主要原因。   赛沃替尼是一种强效且高选择性的口服MET抑制剂，采用创新设计，降低了强肾毒性问题。强肾毒性是阻碍其他选择性MET抑制剂发展的主要原因。   在全球范围内的多项临床研究中，赛沃替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，以及可接受的安全性特征。   图片来源：123RF 抗肿瘤活性显著而持久，安全性可控 公开资料显示，赛沃替尼在中国的上市申请，基于一项2期临床试验结果。根据6月21日发表在《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）上的数据，在MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者中，赛沃替尼显示出令人鼓舞的客观缓解率，具有良好的有效性及安全性；而且无论病理亚型和既往治疗如何，都观察到了相似的肿瘤缓解。   该研究由上海市胸科医院陆舜教授领衔，在中国32家医院开展，共有70例具有MET外显子14跳跃突变的患者入组接受赛沃替尼治疗（每日一次；600mg，体重≥50kg或400mg，体重＜50 kg）。   中位随访17.6个月的数据显示：在肿瘤可评估的61例患者中，客观缓解率（ORR）为49.2%，对治疗有反应的患者均为部分缓解；疾病控制率（DCR）为93.4%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月。   在所有70例患者中，客观缓解率为42.9%，疾病控制率为82.9%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月，其中7例患者（10%）缓解持续时间至少达到了12个月。患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为52%和31.9%。中位总生存期为12.5个月。   图片来源：123RF   从不同非小细胞肺癌亚型来看：25例肺肉瘤样癌患者中，客观缓解率为40%，中位缓解时间17.9个月，中位无进展生存期5.5个月；其他非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为44.4%，中位缓解时间8.3个月，中位无进展生存期6.9个月。   同时，无论患者既往是否接受过治疗，赛沃替尼治疗都带来了缓解：在既往接受过治疗的42例患者中，客观缓解率为40.5%，中位缓解时间9.7个月，中位无进展生存期6.9个月；在既往未接受治疗的28例患者中，客观缓解率为46.4%，中位缓解时间5.6个月，中位无进展生存期5.6个月。   安全性评估结果显示，所有接受治疗的70例患者都经历了至少一种与治疗相关的不良事件，32例患者（46%）发生了≥3级或治疗相关的不良事件，其中最常见的包括谷草转氨酶升高（9例），谷丙转氨酶升高（7例）和外周水肿（6例）。17例患者（24%）发生了治疗相关的严重不良事件，最常见的为肝功能异常（3例）和超敏反应（2例）。1例肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征死亡，研究者评估为与赛沃替尼很可能有关。   图片来源：123RF   赛沃替尼获批上市，为具有MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者，带来了新型治疗选择。我们期待，随着该药物的上市，能为更多非小细胞肺癌患者延长生存期，改善生活质量。