该病例为40岁女性，因胸痛首次入院，被诊断为左肺下叶肺癌，且双肺、胸膜、骨转移 ，分期为T1CN0M1b ⅣA期，伴EGFR21号外显子L858R突变，予以EGFR-TKI吉非替尼治疗，后因不良反应替换为奥希替尼治疗。患者17个月后疾病进展，出现耐药，入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗。经治疗一段时间后，患者出现脑膜浸润，并伴有MET 扩增，予以奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，患者肿瘤缩小，脑膜浸润消失，相关头部症状明显缓解，恢复正常生活。
该患者年仅40岁，就诊时便为晚期肺腺癌（T1CN0M1b ⅣA期），双肺、胸膜、骨转移，需尽快治疗。因患者为EGFR 21号外显子L858R突变，予以一代EGFR-TKI吉非替尼治疗，但出现了难以耐受的皮肤反应，因此替换为三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。奥希替尼治疗后，患者肿瘤逐渐缩小至稳定，且未报肺内及胸膜转移，其余肿瘤影像评估未见进展。
但靶向治疗总会出现难以避免的耐药，奥希替尼治疗17个月后，患者疾病进展，入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗，予以信迪利单抗±IBI305联合+培美曲塞+顺铂治疗。不幸的是，经不到一个月的免疫治疗后，患者出现脑转移，并出现头晕、恶心、频繁呕吐等不良反应，紧接着出现意识模糊、行为异常，后意识丧失，呼之不应，情况危急。
基因检测发现患者伴有MET扩增，因此进入另一临床研究，予以奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗，一周后患者顺利出院，同时在接下来的治疗中患者肿瘤缩小（CT影像），其余肿瘤影像评估未见进展，脑膜浸润消失，随访至今无进展生存期（PFS）约为6个月。
李鹏教授：EGFR靶向治疗终究难逃耐药“魔爪”，精准治疗成为破局关键因素
在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。严重威胁人民群众的健康。肺癌包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。近年来，随着分子生物学技术的快速发展及不同肿瘤驱动基因的发现，NSCLC的治疗已进入了靶向治疗时代。精准治疗的前提是精准诊断，因此分子检测在NSCLC中也有着与足轻重的地位。
本文病例中，患者初诊即为晚期，且发生了EGFR 21号外显子L858R突变，予以相应的靶向治疗，患者疾病稳定，但是，该患者没有逃出“靶向治疗不可避免的会发生耐药”的魔咒，在治疗17个月后，疾病进展。
免疫治疗是近年来肿瘤领域的热点，对于靶向耐药的患者，免疫治疗是否能带来获益？很遗憾，进入免疫治疗临床研究的患者很快便出现了脑膜浸润，紧接着出现意识模糊、行为异常，后意识丧失，呼之不应等紧急情况。
既然患者为EGFR-TKI耐药进展，那么弄清楚耐药突变至关重要，据了解，EGFR-TKI 获得性耐药突变十分复杂，包括EGFR二次突变，例如T790M突变；旁路激活，例如MET基因扩增、HER2扩增或突变等；也可能由NSCLC转化为SCLC[1]。
患者经过基因检测结果为EGFR21号外显子L858R突变和MET 扩增，有幸入组临床试验进行EGFR-TKI奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗，仅仅1周，患者病情便稳定下来，顺利出院。
精准检测是肺癌进准治疗的一大助力，从本病例可以看到，精准检测给患者带来的获益是巨大的，即便患者已经为晚期，脑膜浸润的情况下，基因检测依然给治疗提供了方向。同时也提示，对于经EGFR-TKI治疗的患者，进展后要及时进行MET驱动基因检测，尽快选择适合的方案（如MET-TKI赛沃替尼）或入组临床研究。
蒋日成教授：赛沃替尼联合方案可克服继发性MET扩增，且对脑转移有效
与SCLC相比，NSCLC患者一般在确诊时已出现脑转移。有研究表明NSCLC脑转移患者预后较差，即使进行全脑放疗，患者的总生存期仅有3～6个月[2]。若未得到有效治疗，肺癌脑转移患者的生存期可能不足1个月[3]。
本病例患者病情可以说跌宕起伏，初诊便多处转移，经过EGFR-TKI治疗进展后，进行了免疫治疗，免疫治疗无果，同时脑转移伴脑膜浸润，情况十分危急，基因突变为EGFR 21号外显子L858R突变伴MET扩增，经过赛沃替尼联合奥希替尼治疗后，患者转危为安，顺利出院。
如果说基因检测是帮助医生指明了治疗方向，那么MET-TKI便是在治疗方向上为患者铺陈了一条平坦的道路。近年来，MET-TKI的研究层出不穷，其中赛沃替尼因其卓越的疗效备受关注。
在奥希替尼耐药后MET扩增方面，ORCHARD研究[4]提示，奥希替尼耐药后，MET扩增患者（17例）接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗，7例患者可达到客观缓解[均为部分缓解（PR）]，治疗客观缓解率（ORR）为41%，且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。该研究将继续按计划入组至约30例患者，并在2022年第4季度公布最终疗效数据。
脑转移方面，在2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》杂志[5]的研究中，入组患者有21%伴发脑转移，赛沃替尼治疗的ORR达47%，疾病控制率（DCR）达93%，中位PFS达6.9个月。据悉，该研究中脑转移患者的入组比例在同类药物临床研究中是最多的，且研究中没有一例患者出现脑部转移病灶进展，有3例患者脑部病灶达到PR的水平，这间接反映了赛沃替尼突破血脑屏障的效果。
该患者有幸入组了赛沃替尼的临床试验，进行了EGFR-TKI和MET-TKI赛沃替尼双靶治疗，病情得以稳定，并顺利出院。作为中国自主研发的首创新药，赛沃替尼已于2021年6月获批上市，开启了中国癌症MET靶向治疗新时代。未来随着临床研究的不断推进，赛沃替尼的使用范围还有望扩展到MET扩增肺癌患者（包括脑转移），以及胃癌、肾癌等其它实体瘤中的MET基因变异患者，以精准高效的治疗改善预后相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。
[1].Camidge, D., Pao, W. & Sequist, L. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 11, 473–481 (2014).
[2].文登虎，刘杰，章宏峰，非小细胞肺癌脑转移分子诊断标志物的研究进展[J].临床与实验病理学杂志．2021；37(5)
[3].李璇，张国平，潘汉成，靶向药物治疗肺癌脑转移的效果[J]，中国现代医生 2021 年 4 月第 59 卷第 12 期
[4].Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.
[5].Sabari J K,Leonardi G C,Shu C A,et al.PD-L1 expression,tumor mutational burden,and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J].Annals of Oncology,2018,29(10):2085-2091.
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