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肺癌患者脑膜浸润意识模糊,奥希替尼联合赛沃替尼带来快速好转

|2022年02月08日| 浏览:2792
该病例为40岁女性,因胸痛首次入院,被诊断为左肺下叶肺癌,且双肺、胸膜、骨转移 ,分期为T1CN0M1b ⅣA期,伴EGFR21号外显子L858R突变,予以EGFR-TKI吉非替尼治疗,后因不良反应替换为奥希替尼治疗。患者17个月后疾病进展,出现耐药,入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗。经治疗一段时间后,患者出现脑膜浸润,并伴有MET 扩增,予以奥希替尼联合赛沃替尼治疗后,患者肿瘤缩小,脑膜浸润消失,相关头部症状明显缓解,恢复正常生活。
病例简介

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图1 CT影像

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图2 2021年6月影像

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图3 2021年6月MRI影像
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图4 2021年7月头部MRI影像
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图5 2021年7月和9月胸部CT
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图6 2021年7月、9月和10月头部MRI
该患者年仅40岁,就诊时便为晚期肺腺癌(T1CN0M1b ⅣA期),双肺、胸膜、骨转移,需尽快治疗。因患者为EGFR 21号外显子L858R突变,予以一代EGFR-TKI吉非替尼治疗,但出现了难以耐受的皮肤反应,因此替换为三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。奥希替尼治疗后,患者肿瘤逐渐缩小至稳定,且未报肺内及胸膜转移,其余肿瘤影像评估未见进展。
但靶向治疗总会出现难以避免的耐药,奥希替尼治疗17个月后,患者疾病进展,入组临床研究进行免疫联合靶向、化疗治疗,予以信迪利单抗±IBI305联合+培美曲塞+顺铂治疗。不幸的是,经不到一个月的免疫治疗后,患者出现脑转移,并出现头晕、恶心、频繁呕吐等不良反应,紧接着出现意识模糊、行为异常,后意识丧失,呼之不应,情况危急。
基因检测发现患者伴有MET扩增,因此进入另一临床研究,予以奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗,一周后患者顺利出院,同时在接下来的治疗中患者肿瘤缩小(CT影像),其余肿瘤影像评估未见进展,脑膜浸润消失,随访至今无进展生存期(PFS)约为6个月。

病例提供专家

李鹏教授:EGFR靶向治疗终究难逃耐药“魔爪”,精准治疗成为破局关键因素

在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。严重威胁人民群众的健康。肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。近年来,随着分子生物学技术的快速发展及不同肿瘤驱动基因的发现,NSCLC的治疗已进入了靶向治疗时代。精准治疗的前提是精准诊断,因此分子检测在NSCLC中也有着与足轻重的地位。
本文病例中,患者初诊即为晚期,且发生了EGFR 21号外显子L858R突变,予以相应的靶向治疗,患者疾病稳定,但是,该患者没有逃出“靶向治疗不可避免的会发生耐药”的魔咒,在治疗17个月后,疾病进展。
免疫治疗是近年来肿瘤领域的热点,对于靶向耐药的患者,免疫治疗是否能带来获益?很遗憾,进入免疫治疗临床研究的患者很快便出现了脑膜浸润,紧接着出现意识模糊、行为异常,后意识丧失,呼之不应等紧急情况。
既然患者为EGFR-TKI耐药进展,那么弄清楚耐药突变至关重要,据了解,EGFR-TKI 获得性耐药突变十分复杂,包括EGFR二次突变,例如T790M突变;旁路激活,例如MET基因扩增、HER2扩增或突变等;也可能由NSCLC转化为SCLC[1]
患者经过基因检测结果为EGFR21号外显子L858R突变和MET 扩增,有幸入组临床试验进行EGFR-TKI奥希替尼联合MET-TKI赛沃替尼治疗,仅仅1周,患者病情便稳定下来,顺利出院。
精准检测是肺癌进准治疗的一大助力,从本病例可以看到,精准检测给患者带来的获益是巨大的,即便患者已经为晚期,脑膜浸润的情况下,基因检测依然给治疗提供了方向。同时也提示,对于经EGFR-TKI治疗的患者,进展后要及时进行MET驱动基因检测,尽快选择适合的方案(如MET-TKI赛沃替尼)或入组临床研究。
专家点评

蒋日成教授:赛沃替尼联合方案可克服继发性MET扩增,且对脑转移有效

与SCLC相比,NSCLC患者一般在确诊时已出现脑转移。有研究表明NSCLC脑转移患者预后较差,即使进行全脑放疗,患者的总生存期仅有3~6个月[2]。若未得到有效治疗,肺癌脑转移患者的生存期可能不足1个月[3]
本病例患者病情可以说跌宕起伏,初诊便多处转移,经过EGFR-TKI治疗进展后,进行了免疫治疗,免疫治疗无果,同时脑转移伴脑膜浸润,情况十分危急,基因突变为EGFR 21号外显子L858R突变伴MET扩增,经过赛沃替尼联合奥希替尼治疗后,患者转危为安,顺利出院。
如果说基因检测是帮助医生指明了治疗方向,那么MET-TKI便是在治疗方向上为患者铺陈了一条平坦的道路。近年来,MET-TKI的研究层出不穷,其中赛沃替尼因其卓越的疗效备受关注。
在奥希替尼耐药后MET扩增方面,ORCHARD研究[4]提示,奥希替尼耐药后,MET扩增患者(17例)接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗,7例患者可达到客观缓解[均为部分缓解(PR)],治疗客观缓解率(ORR)为41%,且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。该研究将继续按计划入组至约30例患者,并在2022年第4季度公布最终疗效数据。
脑转移方面,在2021年6月发表于《柳叶刀·呼吸医学》杂志[5]的研究中,入组患者有21%伴发脑转移,赛沃替尼治疗的ORR达47%,疾病控制率(DCR)达93%,中位PFS达6.9个月。据悉,该研究中脑转移患者的入组比例在同类药物临床研究中是最多的,且研究中没有一例患者出现脑部转移病灶进展,有3例患者脑部病灶达到PR的水平,这间接反映了赛沃替尼突破血脑屏障的效果。
该患者有幸入组了赛沃替尼的临床试验,进行了EGFR-TKI和MET-TKI赛沃替尼双靶治疗,病情得以稳定,并顺利出院。作为中国自主研发的首创新药,赛沃替尼已于2021年6月获批上市,开启了中国癌症MET靶向治疗新时代。未来随着临床研究的不断推进,赛沃替尼的使用范围还有望扩展到MET扩增肺癌患者(包括脑转移),以及胃癌、肾癌等其它实体瘤中的MET基因变异患者,以精准高效的治疗改善预后相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。

 

参考文献:
[1].Camidge, D., Pao, W. & Sequist, L. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 11, 473–481 (2014).
[2].文登虎,刘杰,章宏峰,非小细胞肺癌脑转移分子诊断标志物的研究进展[J].临床与实验病理学杂志.2021;37(5)
[3].李璇,张国平,潘汉成,靶向药物治疗肺癌脑转移的效果[J],中国现代医生 2021 年 4 月第 59 卷第 12 期
[4].Sequist L V, Han J Y, Ahn M J, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(3): 373-386.
[5].Sabari J K,Leonardi G C,Shu C A,et al.PD-L1 expression,tumor mutational burden,and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J].Annals of Oncology,2018,29(10):2085-2091.


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