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长期幸存的卵巢癌患者,到底有什么特别之处?

长期幸存的卵巢癌患者,到底有什么特别之处?

卵巢癌是女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤,其死亡率居妇科肿瘤的首位。 高级别浆液卵巢癌是常见的卵巢癌,侵袭性较强,肿瘤发展较快,而且大部分患者就诊的时候就已经是晚期,因此预后较差。但也有一半的患者在诊断后存活超过5年,跨过5年就被称为“临床治愈”。 那么,能够“临床治愈”的长期幸存者的肿瘤有什么独特特征吗?是不是可以根据基因突变情况来判断患者能否被“临床治愈”? 来自彼得·麦卡勒姆癌症中心的研究人员Dale W.Garsed等人开展了一项研究来回答长期幸存的卵巢癌患者到底有什么特别之处。 研究成果在《nature genetics》杂志上发表,标题为“The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer”。 研究者通过使用全基因组测序、转录组和甲基组分析等手段研究60例在诊断后存活超过10年的晚期卵巢癌患者的临床和组织学数据,同时对比了34名短期幸存者(存活小于2年)和32名中期幸存者(存活大于等于2年但短于10年)的数据。 那么,这部分存活超过10年的晚期卵巢癌患者到底有什么特殊的地方?他们和存活时间较短的患者是不是可以提前进行区分,然后进行不同的个性化治疗? –01– 临床特征:有预后不良因素,但超过50%患者没有复发 存活超过10年的晚期卵巢癌患者组别中72%(43/60)在初次手术结束时体内还遗留有肿瘤,而这也是一个公认的不良预后因素。 但,其中有超过一半的人没有疾病复发(51%,22/43),这也表明这部分患者对初次治疗有着特殊的反应。 –02– 分子特征:同源重组基因多个发生突变 研究者用了全基因组测序、RNA测序和甲基化对长期幸存者、中期生存及短期生存患者进行分析。发现了几个特别值得关注的地方。 1. 同源重组基因突变率和存活时间相关 长期幸存者(76.7%,46/60)和中期生存者(78.1%,25/32)的种系和体细胞同源重组突变率相似,且高于短期存活者(38.2%,13/34)。 具体哪些基因突变呢?其中就包括BRCA1、BRCA2、BRIP1、PALB2和RAD51C的种系突变,BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PTEN、RAD51B、RAD51C和RAD51D的体细胞突变以及BRCA1和RAD51C的启动子甲基化(图1a)。 各生存组中同源重组修复通路基因改变及CCNE1基因扩增患者比例 2. CCNE1基因扩增在短期生存者中更为普遍,并且与BRCA1基因突变在很大程度上相互排斥。 CCNE1扩增此前被认为是与原发性铂类化疗耐药相关的公认预后不良标志物。不过意外的发现6名长期幸存者的肿瘤显示CCNE1扩增(图1b)。但与短期生存者相比,长期幸存者的免疫细胞亚群显示,CCNE1扩增的肿瘤组织中富集有活化的T细胞,这有可能是携带CCNE1扩增但获得了长期生存的原因。 顶部的条形表示每个患者所列基因的改变数量 3. 多个基因同时发生突变和存活时间相关 在发生3个或更多的DNA修复基因突变的患者中,长期存活者比例最高(28.3%,17/60)。肿瘤中出现3个或3个以上DNA修复基因改变的患者的OS(中位OS 11.2年)较2个(中位OS 5.8年)、1个(中位OS 8.6年)或无DNA修复基因改变的患者(中位OS, 2.2年,图1d)。 例如一名长期存活患者,无进展生存期大于了11年,这位患者就携带3个同源重组途径基因改变:种系RAD51C错义突变,BRCA1和BRIP1的体细胞结构变异,brca2型(0.68)和BRCA1型(0.27)。 DNA修复途径发生个数的无进展生存期(PFS)和OS的结果 –03– 复发患者长期生存的长串密码 在长期幸存者中合并体细胞改变率为30%(18/60)。BRCA1/2逆转突变通常会导致获得性治疗耐药性。 这里有两个患者非常具有代表性。 患者一:在经历了13.5年的无病缓解后病情迅速进展,18个月后死亡。原发肿瘤中发现了RB1的大量缺失。但是复发后缺乏,患者对随后的化疗反应持续时间相对较短(图2c,d)。 患者二:在初次和复发样本中存在两种不同的RB1缺失(图2d),尽管发生脑转移,但在最后一次随访(>10年)时仍然存活。 这两个案例可以证明RB1和BRCA1突变的共同发生与良好的反应和结果相关。 匹配的原发性和复发性HGSC在4个长期幸存者的基因组分析 另外,有两个案例的情况分别说明CXCL9、CXCL10和CXCL11的扩增和C2/免疫反应分子亚型是预后较好的,能在一定程度上控制肿瘤生长。同时复发代表了一种治疗耐药克隆,其特征与较差的结果相关,如果患者接受手术切除,也可以获得实质性的临床益处。 […]

玉米
解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

解密:「万里挑一」!肿瘤完全消失的“超级响应者”是如何做到的?这些秘诀可能会帮到你

相信不少医生和患者都会有这样的感受——癌症治疗充满了不确定性,有时候就像开盲盒: ●有的患者对抗癌治疗特别敏感,一经治疗癌细胞立刻全面消失; ● 而有的患者癌细胞则格外狡猾,不仅生长、转移的极快,而且可能对各种治疗都不敏感,顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂,不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人,天生就是抗癌治疗的“赢家”,即便已经是晚期癌症,经过简单的治疗认可彻底治愈(临床治愈)。 他们可能有这些特征: 1 对治疗特别敏感(PD-1一针就神效); 2 疗效特别持久(别人平均管用几个月,他几年都不进展); 3 对很多治疗方案都敏感(化疗方案换了三四个,效果都很好); 4 长期生存(超过5年,甚至超过10年); ……   凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存?除了运气以外,可能还有着科学的规律和特征在其中。   深入研究这些抗癌幸运儿,可以给我们很多启示,有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。   通过分析这类患者的特征,我们可能找出真正实现患者长期生存的秘诀。 卵巢癌患者长期生存的秘密 近日,墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队,通过对126名具有不同生存期的晚期卵巢癌患者(特别是60名确诊后生存超过10年的患者)的原发肿瘤进行多组学分析,发现他们都存在的共同特征包括: ● 长期生存的患者同源重组修复相关基因突变率较高(BRCA1,BRCA2,RAD51C,ATM,PTEN,CDK12等),为77%左右,显著高于短期幸存者的38%。 ● 长期生存患者的TMB(肿瘤突变负荷)较高,总体生存期中位数为11.9年,同样显著高于短期生存者。 ● 长期生存的患者具备更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度。 简单说来,基因突变越多(同源重组修复相关基因更容易让癌细胞“暴露伪装”,从而被人体免疫发现目标),或是患者体内的免疫状态越好,都是长期生存的重要因素。 除了关于卵巢癌患者的状态分析外,在过往的临床中,“超级幸运儿”们可能还有这些特征: 惰性癌症,不思进取的“躺平”癌细胞让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”,那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移,成为晚期患者;有的患者癌细胞“埋头苦干”,体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然,也有的患者癌细胞选择“躺平”,就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上,我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判(肿瘤体量增大一倍所需的时间)。 对大多数恶性肿瘤而言,倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言,则往往长得较慢,倍增时间可以超过400天,甚至达到1000天。 那么,怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢?临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断:Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标,在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示,范围在0%~100%之间。 在很多情况下,较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响,ki67越高,说明恶性度越高。 以淋巴瘤为例,ki67在30%以下,可以认为是相对惰性的淋巴瘤,30%~80%之间,是侵袭性的淋巴瘤,高于80%是高侵袭性的淋巴瘤,其他癌症类型也大多如此。 当然,Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况,患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 患者的癌症驱动基因,很重要! 靶向治疗,可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同,患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗,最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者,则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中,约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物)、二代EGFR靶向药物(阿法替尼等)以及三代EGFR靶向药物(奥希替尼等)。 通过EGFR靶向药物的不断迭代,EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年,部分患者甚至可以实现5年的长期生存(临床治愈)。 而另一部分更幸运的肺癌患者(约5%)则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上,我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”,拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中,医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中,一线使用第二代ALK抑制剂(Alectinib或者Ceritinib)的患者,中位生存期高达416周,整整8年! 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者,其中一半至少可以生存超过8年,实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 患者的免疫状态决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底,世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文,让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。 另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,他们的中位总生存期只有9.6个月,这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平。6年VS 9.6月,天壤之别。 […]

小D
那些活过5年、10年、20年的患者,都有哪些特点?

那些活过5年、10年、20年的患者,都有哪些特点?

今年春节前,老妈带我去拜访了一位未曾谋面的姥姥,姥姥是爸妈当年的证婚人,面容慈祥、为人和善,已近耄耋之年,但仍然容光焕发、精气神倍棒。 只是,看姥姥面部发红,询问是否过敏,可事实竟是——姥姥最近在化疗,她已经与肺癌抗争超10年了。抛开疾病因素不谈,单看年纪也觉得她在同龄人中身体状态优秀。 她们在交谈中,还聊到了有同事患肝癌活过10年,有人患甲状腺癌活过20年的。我不由感叹,虽然身边患癌的人感觉变多了,但活得久的肿瘤患者也并不少见。 更多肿瘤患者,正在活得更久! 肿瘤患者的生存期正在延长,这不只是我个人的主观感受,癌症统计数据也证实了这件事: 基于美国癌症监测点的统计数据显示[1]: 至2019年1月1日,美国有1690万有癌症病史的人生活在这个世界;到2030年1月1日,这一数字预计将增加到2210万以上。 大多数患者(68%)的生存时间超过5年,18%的患者已经生存20年以上。 近三分之二(64%)的患者年龄在65岁或以上,但这也因癌症类型而异。 基于中国癌症监测点的统计数据显示[2]: 中国肿瘤患者5年生存率,已经从30.9%(2003-2005年)提升到40.5%(2012-2015年)。每个统计周期5年生存率的平均增幅为3%。甲状腺癌(84.3%)、乳腺癌(82%)的5年生存率已超过80%。 “如何能活更久?”每个患者都在孜孜不倦追求答案。可答案在哪里?也许就在那些活过10年、20年患者的共同特点里。 特点1:分期早的患者更容易长期生存 肿瘤分期与生存期的长短存在一定关联,从大数据看,早期患者5年生存率比晚期要好。美国统计报告显示[1]: I期乳腺癌患者的5年相对生存率接近100%,IV期5年相对生存率只有26%。 I期或II期结直肠癌5年相对生存率分别为91%和82%;IV期的5年相对生存率下降至12%。 I期肺癌患者的5年相对生存率为57%,IV期患者的5年相对生存率为4%。 那晚期患者就不能长期生存吗?   当然不是!从数据来看,晚期患者虽然活过5年的比例低,但不是没有。我们看到过不少晚期患者实现了长期生存: 2015年美国前副总统吉米·卡特被确诊晚期黑色素瘤且已发生脑转移,在接受了PD-1抑制剂和放射治疗后,脑部肿瘤完全消失,治疗8个月后他宣布停药。 IT界风云人物、创新工场CEO李开复2013年罹患Ⅳ期淋巴癌,经靶向治疗和化疗,17个月后他的检查结果已无肿瘤迹象。 不是每个长期生存的患者都是早期肿瘤, 分期早也并不是长期生存患者的唯一特点。 特点2:注重规范治疗、定期复查 “晴天霹雳”,这是大部分人确诊癌症的第一反应,恐惧、无助、绝望……一股脑袭来,怎么办? 有人选择回避:“癌症是绝症,就不治了吧,好好待在家” 有人“自作聪明”:“癌症越治走得越快,放化疗有毒,得去找找秘方” 有人四处求方:“哎,你也是肺癌,用的什么药?” 长期生存的人,一定不是这样的。他们从确诊开始,就选择在专业的医疗机构寻求治疗方案,第一诊疗意见、第二诊疗意见、多学科会诊……都是他们寻求更好治疗方案的途径。在治疗过程中,积极与主管医生沟通,配合治疗,遵医嘱定期复查,有不适随时就诊,不拖延,不懈怠。 特点3:相信知识改变命运,用知识武装抗癌 很多长期生存的患者,会主动学习自己疾病的相关知识:看指南,了解有哪些治疗方案,看科普文章,学习如何应对治疗中的副作用、如何看懂检查报告、康复期生活如何安排;进入患者群交流,分享知识给群友,也从群友那里学习自己未知的知识点。 会主动了解前沿进展,有哪些新药上市了?有哪些药取得了好的实验结果?有没有新技术出炉?这些新进展能给自己带来哪些益处?有心学习的人,总是比其他人更快了解到抗癌的新技术,也更快使用到它们。 特点4:拥有健康积极的心理和生活方式 除了治疗,大部分时间,患者都在过着自己的生活,因此,心理及生活方式的健康对于患者也至关重要。 心情愉悦能够提高机体对癌症的免疫反应,有助于癌症的治疗;不良情绪则会抑制免疫系统活动,促进肿瘤的生长和与癌症进展相关的侵袭性基因的表达(动物实验结果)[3];必要时,寻求医学治疗。 回归社会,让生活重回正轨。工作、学习、出游、聚会……将癌症当做慢性病,不害怕恐惧、也不掉以轻心。 注意劳逸结合,过度劳累是肿瘤患者的禁忌。 保持正常的免疫力。容易感冒、发烧、感染等情况时多注意。 健康饮食。蔬菜每天1斤,水果每天半斤,红肉每周1斤,加工肉类不吃,高盐、高糖、高脂肪的零食少吃,每天都吃点鱼、蛋、豆类。 注重运动。散步、打羽毛球、瑜伽、太极、气功……都可以选择,每天运动半小时,按照自身情况量力而行。 写在最后 抗癌不易,未知很多,每一个奋力活着的人都很酷! 欢迎分享你身边的抗癌故事。     参考文献   [1] Cancer treatment and survivorship statistics, 2019[J]. […]

半夏
这个晚期肺癌病人已经活了20年!

这个晚期肺癌病人已经活了20年!

不管旧药新药,有效才是好药

小D
把癌症变成慢性病,这些经验值得借鉴

把癌症变成慢性病,这些经验值得借鉴

癌症不一样非要治愈,活得好、活得久更重要

小D
治好了美国总统的神奇抗癌药,即将在中国上市了

治好了美国总统的神奇抗癌药,即将在中国上市了

临近年关,实现了数个新药审批的中国食品药品监督局(CFDA)又给所有中国的肿瘤患者送上了一份新年大礼!   这份大礼可谓诚意十足:Keytruda,这个创造了抗肿瘤史上最大奇迹的药物,即将在中国上市了!   真是欢欢喜喜过大年呀!   2月11号,明星抗癌药Keytruda的上市申请获得国家药监局受理,受理号为JXSS1800002,同时Keytruda有了一个响亮的中国名字——帕博利珠单抗注射液。这意味着这款风靡全球的抗癌药即将登陆国内,造福无数的肿瘤患者。   Keytruda是由默沙东生产公司研发生产的抗肿瘤药物,学名叫“PD-1抑制剂”。说起PD-1,咚友们不会陌生。   肿瘤治疗史上最大的突破:PD-1抗体药   毫无疑问,PD-1抑制剂是最近十年,肿瘤治疗领域最大的突破:它彻底打破了传统的癌症治疗模式,针对多种肿瘤都有效果(比如肝癌,肺癌,胃癌),有效率更高,副作用更小。   更重要的是,PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破:部分患者实现了长期生存,甚至实现了临床治愈,意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者,可以活过5-10年。    2017年11月,PD-1抑制剂的另外一个制造商——美国BMS公司更新了其重磅研究成果:  经过长达5年的随访,恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后,患者的五年生存期率实现了数倍的提升,尤其是肺癌,5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据,堪称肿瘤治疗史上最大的进步。   更多请看: 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征?  PD-1、免疫治疗究竟是什么,为什么这么神奇,有请免疫学界最高奖获得者陈列平教授为我们解答 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 PD-1对哪些肿瘤患者效果特别好,怎么预测,怎么用,副作用有哪些 关于PD-1使用的十大问题 在过去的2017年,PD-1抑制剂有哪些前沿进展 PD-1抑制剂年度盘点最强用药指南,用好“抗癌神药”! Keytruda——创造无数奇迹的抗癌药   作为老牌药企默沙东的重磅抗癌药,Keytruda从上市起就一直在创造奇迹。   1:治好了脑转移的美国前总统卡特   老爷子已经90多岁了,不幸得了黑色素瘤,而且转移到了脑子里,属于极度高危的肿瘤患者。幸运的是,经过放疗+Keytruda治疗治疗,卡特奇迹般的治愈了,全身肿瘤消失。   详情参考:药不能停?美国前总统卡特与PD-1抗体愉快说再见   2:破天荒的一次获批15种肿瘤适应症   2017年5月23日,美国FDA破天荒宣布:加速批准PD-1抗体Keytruda用于确定有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者,有效率40%以上——这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物,而且是成人和儿童通吃。   详情参考:史无前例,一网打尽:PD1批准用于所有dMMR实体瘤   3:第一个成功跻身肺癌一线治疗的免疫治疗药物   目前,美国FDA已经批准:Keytruda可以单药用于PD-L1强阳性的肺癌患者的一线治疗,有效率超过40%;或者Keytruda联合化疗一线用于所有肺癌患者,有效率高达55%。   详情参考:全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗! PD-1抑制剂扎堆上市,年花费或许不到十万   据统计,从2014年7月到现在,PD-1抑制剂药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市,全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。   而中国大陆地区由于特殊的审批制度,PD-1抑制剂需要重新完成在大陆地区的临床试验。因此中国大陆地区的患者一直在等待PD-1完成大陆地区的临床实验,可以用上这个可以带来更长生存期、甚至临床治愈的药物。   2017年11月2日,百时美施贵宝提交的PD-1单抗Opdivo的上市申请(JXSS1700015)获得中国食品药品监督局受理。这意味着第一款进口PD-1抑制剂药物在国内上市进入了倒计时,预计2018年底之前会有结果——最火抗癌药PD-1公布中国患者数据,疗效显著,即将上市! […]

小D
抗癌幸运儿:超敏感、不复发、长生存

抗癌幸运儿:超敏感、不复发、长生存

  身边总是存在一些抗癌的“神人”:对治疗特别敏感(一针就神效),或者疗效特别持久(别人平均管用几个月,他几年都不进展)、对很多治疗方案都敏感(化疗方案换了三四个,每个都有很好的疗效,而且管用时间不短)、长期生存(超过5年,甚至超过10年)…… 不可否认,这样令人羡慕的病友,是客观存在的,只是比例较低。深入研究这些抗癌幸运儿,可以给我们很多启示;同时,有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。 近日,《clinical cancer research》杂志在线发表了一篇重磅研究,探讨了为何部分卵巢癌患者如此幸运。澳大利亚的David D. L. Bowtell教授和Anna deFazio教授团队,通力合作,详细分析了2283例高级别浆液性卵巢癌患者的病历资料,从中发现了96名超级幸运儿,这个比例大概是4.2%。这96名超级幸运儿,可以分成三类:   ‍ 第一类:一线方案疗效特别持久。一般对于常规的化疗,中位的无疾病进展生存时间大约是1年左右;然后,有73名患者对一线化疗的反应出奇的好,无疾病进展生存时间超过了3年。 第二类:对多种方案都特别敏感,均获得完全缓解。一般而言,患者接受第一种方案治疗,有效率是最高的;越往后,有效率越低,疗效越差。俗话说的好,一鼓作气,再而衰,三而竭。但是,就有是一小部分病人,连续对三种或者更多的方案都是反应超级好,实现疾病完全缓解的。比如第一套方案,肿瘤完全缓解,过几年复发了;换一套方案,又完全缓解,维持几年;再次复发,又换一套方案,结果还完全缓解……这样的病友,发现了21名。 第三类:超长生存者,指的是生存时间超过10年的患者。一共发现了43名患者。其中29名患者是一线治疗后,疾病缓解,10年了没有进展、没有复发(是不是可以小声地宣布,这些人是临床治愈了)。另外还有14名患者是中间反复过、但目前疾病处于缓解期且总的生存时间超过了10年(虽然不像前者这么幸运,但是每次复发和进展都被控制下来了,与癌共舞、长期生存也不错呀)。 上述三类人,有的是重叠的(有的病友同时属于其中的两类、甚至三类),因此总人数是96人。   这帮超级幸运儿到底有什么与众不同呢?科学家们对它们的肿瘤组织进行了深入的基因检测、免疫分析,同时结合患者的临床资料,得出了如下几点重要的结论:   1:绝大多数超级幸运儿,携带BRCA基因胚系突变等同源重组修复相关基因的缺陷 主要是如下这些基因:BRCA1, BRCA2, RAD51C, BRIP1, CDK12, PTEN, ATR, CHEK1, CHEK2和RAD51D。这些基因突变,导致同源重组修复缺陷,从而让这部分患者对铂类以及奥拉帕尼这样的PARP抑制剂敏感,疗效惊人。96名超级幸运儿中,73%的患者属于这种情况。 ‍   2:半数超级幸运儿,携带Rb基因缺失‍ Rb基因参与了细胞周期的调控,该基因缺失与肿瘤的发生、发展以及对药物的敏感性密切相关。为何Rb基因缺失,会在超级幸运儿中富集,目前还是一个未解之谜。   3:激活的抗癌免疫反应‍ 除了同源重组相关基因缺陷、Rb基因缺失外,另外一个重要的特征就是激活的抗癌免疫反应,表现为肿‍瘤组织中有大量淋巴细胞浸润,尤其是CD8阳性的抗癌的细胞毒性T细胞。   参考文献: Homologous Recombination DNA Repair Pathway Disruption and Retinoblastoma Protein Loss Are Associated with Exceptional Survival in High-Grade […]

小D
小部分癌友凭啥超长期生存:奥秘揭晓

小部分癌友凭啥超长期生存:奥秘揭晓

  几乎所有的肿瘤病友,都或多或少接触过、听说过那些得了癌症依然长期生存的正能量的故事。萝卜医生甚至还见过晚期癌症患者,未接受任何西医、中医治疗(因为太穷,放弃治疗),自动康复的极端案例。 但是,这样的幸运儿毕竟是少数。对于胰腺癌、肝癌、胃癌等恶性程度非常高的肿瘤,整体的5年生存率都低于30%,甚至是20%。 但是,即便是“万癌之王”——胰腺癌,也有极少数患者(低于5%,甚至有的统计是低于1%)可以超长期生存——自诊断癌症以后,生存超过10年甚至更久。 凭啥,绝大多数病友一两年内就去世了,中位生存期只有八九个月;而另外极少数病人却可以生存超过10年,根本的区别是什么?这是一个困扰广大病友和学术界多年的难题。“那些超级幸运儿”,难道是因为祖上积德?难道是因为他们接受了某种独到的治疗?难道是因为菩萨显灵?……近日,世界顶尖学术杂志Nature发表了一篇重磅研究论文,部分揭开了谜底。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的胰腺癌志愿者;另外又找了68位与这82位“超长生存者”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,这68位普通病友的中位总生存期只有9.6个月(这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平)。然后,他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别,他们发现了如下几点: 1: “超长生存者”肿瘤组织中包含更多的细胞毒性T细胞(相比于普通病友多3倍)、成熟的巨噬细胞;更少的CD4+ T细胞。同时这些细胞毒性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力(相比于普通病友多12倍),而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果,初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度,可能与患者的生存期有关系。 2:要有免疫反应的前提,就是要有合适的抗原;近年来,相关的研究提示,肿瘤基因突变导致的异常蛋白,最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原。这类抗原就是所谓的新生抗原(neoantigen)。因此,科学家又对这两组病人(“超长生存者”VS普通对照病人)的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现:的确,超长生存者具有更多的新生抗原。此外,他们还发现,决定一个患者生存期长短的因素,不仅仅是新生抗原的数量多少,更重要的是质量的优劣。 3:深入分析提示,那些由于基因随机突变,产生了一个异常的蛋白质,这个异常的蛋白上某些片段,长的和细菌、真菌、病毒等入侵微生物的蛋白质上的特定片段很像的话,这类新生抗原质量很高——道理很简单,人体的免疫系统在与大自然亲密接触的过程中,每天都要遇到各种各样的病原微生物,空气里、喝的水里、以及肠道里,到处都是各种细菌、真菌、病毒,正式由于有免疫系统的存在,我们绝大多数人还保持着健康,身体里天然就储备了不少能对付这些入侵者的免疫细胞和免疫反应机制。如果一个癌细胞由于“失误”,偶然突变出了一个蛋白质,长的和细菌、真菌、病毒上的蛋白质非常像,那免疫系统很有可能就把这些癌细胞当成了入侵的微生物,发动猛烈的抗癌免疫攻击。这群科学家为此还专门开发了一套预测方法,看某个癌细胞上的基因突变,到底能不能产生一个类似于入侵微生物上的抗原。他们用这个办法,又独立分析了另外几百个病人,发现肿瘤病友的癌细胞上携带的“类似于微生物”的新生抗原越多,生存期越长。 4:最后,这群科学家,还发现了一个有趣的现象:部分胰腺癌患者身体里有能攻击CA125这个蛋白质上相应抗原的免疫细胞——27%的超长生存者,体内都有至少一种能对抗CA125的免疫细胞,而普通病友中,这个比例只有6%;未来进一步优化,或许可以用于抗癌。 抗癌免疫反应的强弱,极大程度上影响了患者的生存期;而新生抗原的质量,比新生抗原的数量更重要;针对一些共享的癌症相关抗原,设计特异性的肿瘤疫苗或者经过基因改造后的个性化的免疫细胞,或许是未来抗癌的重要手段。   参考文献: [1]Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. doi:10.1038/nature24462 [2]Verdegaal, E. M. E. et al. Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions. Nature 536, 91–95 (2016).

小D
双免疫联合生存期倍增,剂量优化受瞩目

双免疫联合生存期倍增,剂量优化受瞩目

  日前,《JCO》杂志发布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤,最长时间随访结果,看点十足。 一项被称为CA209-004的一期‍临床试验是2009年12月正式启动,开始招募晚期恶性黑色素瘤患者的。当时,PD-1抗体还没有上市,甚至连CTLA-4抗体都没有上市。 从2009年12月到2013年2月,一共招募了94名患者。入组时间最早的患者,至今已经随‍访超过6年;入组时间最晚的患者,至今也已经随访超过了3年。 当初试验设计的时候,一开始招募了53个病人,分成四组。 ‍四组只是给药剂量不同: 第一组(14人):PD-1抗体 0.3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第二组(17人):PD-1抗体 1mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第三组(16人):PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 1mg/kg 第四组(6人):PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 给药计划全部一样: PD-1抗体+CTLA-4抗体,3周1次,联用4次→单用PD-1抗体,3周1次,用4次→PD-1抗体+CTLA-4抗体,每12周1次,联用8次。 这四组病人分别接受治疗后,第四组,也就是剂量最大的一组,招募了6个病人,3个病人出现了3-4级严重的不良反应(无症状的脂肪酶升高,持续时间超过3周),因此最后这一组就被判定为剂量过大,副作用风险太高,没有继续招募病人。因此,这一组一共只入组了6个病人。前面3组,安全性都是不错的。 而有效率的数据,其实2013年的时候就已经在NEJM杂志上公布过: 第一组,有效率21%; 第二组,有效率53%; 第三组,当时已经完成评估的病人里,有效率是40%,但是有2个病人初步判断是有效的,只是结果在2013年发表论文的时候尚未核实,如果把这两个人也算上,有效率也是53%; 第四组,有效率为40%。 总结一下,第四组,副作用太大,已经被抛弃;第二和第三组,疗效基本相当,小规模数据都提示有效率为50%左右;而第一组,剂量稍显不足,有效率只有21%。 因此,药厂当时就做了决定,挑选第二组的剂量安排作为原型,并微调了一下,作为后续扩大规模的试验方案(PD-1抗体1/kg+CTLA-4抗体3mg/kg,3周1次,联用4次;然后单用PD-1抗体3mg/kg,2周1次,用满2年)。后来大家都知道,这个微调以后的方案,过五关斩六将,在二期和三期临床试验中,获得成功,目前已经被批准成为FDA认证和指南收入的正式方案。 不过,这次JCO也展示了这个正式的方案,最初入组的41名患者,随访长达3年多的数据。我们把这41人,称为第五组。 看结果:如果把前面四组全部53个病人捆在一起计算,和第五组的41个病人做一下比较。1年生存率,85% 对75%;2年生存率,79%对63%;3年生存率,69%对尚未统计出来——前四组的病人,其实一大半其实都是第二和第三组,还塞了一个明显有效率偏低的第一组;但是感觉前四组的生存期,比第五组稍微高一点。 因此,不少科学家在怀疑,是不是原来的第二组或者第三组,在尚未微调以前,是最靠谱的方案。当然,这还有待以后进一步研究和优化。 不过,如果把五组全部94个病人捆在一起计算,1年、2年、3年生存率分别是81%、72%和63%,而且生存曲线在3-4年之后出现了稳定的平台期——从下图可以估算,大约有超过一半的病人,长期生存。 在免疫治疗没有出现之前,化疗、靶向治疗,将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率稳定在了15%左右。 ‍ 当CTLA-4抗体、PD-1抗体陆续出现,并开始单独使用的时候,晚期恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍,大约达到了35%左右。 现在PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗,看来有望将5年生存率一举提高到50%的水平,相比于原来的数字,是提高了3倍! 期待双药联合方案,进一步优化,提高有效率、减低副作用、延长生存期! 参考文献: [1]Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al: […]

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首次:PD1治疗肺癌长期生存率公布!

首次:PD1治疗肺癌长期生存率公布!

  研究和宣传肿瘤免疫治疗的科学家、医生以及药企,经常挂在嘴边的一句口头禅就是: 免疫治疗一旦起效,疗效可能比较持久,甚至可以让一部分幸运的晚期癌症患者长期生存。   那么,到底这个幸运儿的比例到底有多大?今天,我们将给大家分享PD-1抗体K药和O药治疗晚期肺癌,长期随访数据。   K药治疗PD-L1阳性晚期肺癌:长期生存率20.4%   K药当年为了赶超O药(K药开始临床试验的时候,人家O药临床试验都已经出了初步结果,结果喜人,看着自己的竞争对手马上要赚翻了,生产K药的公司老板心情一定是非常复杂),做过一个史无前例的超过1000人的巨型I期临床试验(一般药品的一期临床试验,是为了探索安全性,一般入组的病人,都是十来个左右)。 那个巨型的临床试验就叫:Keynote001,那里面包括550名晚期肺癌患者,这也是全世界最早接受K药治疗的晚期肺癌患者。 到2016年9月,其中大多数人已经入组时间超过了3年。因此,经过细心的随访、严谨地分析,今年6月份,在美国临床肿瘤学会议上,默沙东公司首次公布了K药治疗晚期肺癌长期随访数据: 101名初治的晚期肺癌,中位总生存时间为22.3个月,其中有26.4%的患者长期生存。449名二线及二线以上的患者,中位总生存时间为10.5个月,其中19.0%的患者长期生存——汇总在一起,大约20%的患者,在接受K药治疗后,长期生存。 如果在按照PD-L1表达水平来分的话,PD-L1表达阳性率越高,长期生存的概率越高。 比如PD-L1表达大于50%的二线及二线以上的晚期肺癌患者,长期生存率为29.7%;而PD-L1表达小于1%(也就是PD-L1表达阴性)的患者,长期生存率只有8.5%,大约和接受化疗的历史数据相当。   O药治疗晚期非小细胞肺癌:长期生存率17%   欧洲临床肿瘤学大会(EMSO)下周就要召开了,近期相关的重磅研究成果已经公布,其中就包括O药治疗晚期非小细胞肺癌的3年随访数据。 在晚期肺鳞癌中,135名接受O药治疗的患者3年生存率为16%,而接受化疗的137名患者的3年生存率只有6%。 在晚期肺腺癌中,292名接受O药治疗的患者3年生存率为18%,而接受化疗治疗的290名患者,3年生存率为9%。 关于PD-L1表达,在肺鳞癌中,似乎不怎么影响疗效;而在肺腺癌中,PD-L1明显影响O药的疗效。 PD-L1小于1%的人群,O药和化疗的3年生存率很接近(11% vs 8%);PD-L1表达大于50%的人群,O药的3年生存率明显碾压化疗(39%VS 9%)。 如果把上述所有接受过O药治疗的肺癌患者,不论PD-L1阴性、阳性,不论腺癌和鳞癌,‍全部汇总在一起,那么3年生存率是17%。   参考文献: [1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9011 [2]http://www.esmo.org/

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