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小部分癌友凭啥超长期生存:奥秘揭晓

作者:小D|2017年11月16日| 浏览:4296

 

几乎所有的肿瘤病友,都或多或少接触过、听说过那些得了癌症依然长期生存的正能量的故事。萝卜医生甚至还见过晚期癌症患者,未接受任何西医、中医治疗(因为太穷,放弃治疗),自动康复的极端案例。

但是,这样的幸运儿毕竟是少数。对于胰腺癌、肝癌、胃癌等恶性程度非常高的肿瘤,整体的5年生存率都低于30%,甚至是20%。

但是,即便是“万癌之王”——胰腺癌,也有极少数患者(低于5%,甚至有的统计是低于1%)可以超长期生存——自诊断癌症以后,生存超过10年甚至更久。

凭啥,绝大多数病友一两年内就去世了,中位生存期只有八九个月;而另外极少数病人却可以生存超过10年,根本的区别是什么?这是一个困扰广大病友和学术界多年的难题。“那些超级幸运儿”,难道是因为祖上积德?难道是因为他们接受了某种独到的治疗?难道是因为菩萨显灵?……近日,世界顶尖学术杂志Nature发表了一篇重磅研究论文,部分揭开了谜底。

科学家首先找到了82位生存时间超过6年,且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的胰腺癌志愿者;另外又找了68位与这82位“超长生存者”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友,这68位普通病友的中位总生存期只有9.6个月(这差不多也是整体人群中,胰腺癌患者的中位生存期水平)。然后,他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别,他们发现了如下几点:

1: “超长生存者”肿瘤组织中包含更多的细胞毒性T细胞(相比于普通病友多3倍)、成熟的巨噬细胞;更少的CD4+ T细胞。同时这些细胞毒性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力(相比于普通病友多12倍),而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果,初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度,可能与患者的生存期有关系。

2:要有免疫反应的前提,就是要有合适的抗原;近年来,相关的研究提示,肿瘤基因突变导致的异常蛋白,最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原。这类抗原就是所谓的新生抗原(neoantigen)。因此,科学家又对这两组病人(“超长生存者”VS普通对照病人)的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现:的确,超长生存者具有更多的新生抗原。此外,他们还发现,决定一个患者生存期长短的因素,不仅仅是新生抗原的数量多少,更重要的是质量的优劣。

3:深入分析提示,那些由于基因随机突变,产生了一个异常的蛋白质,这个异常的蛋白上某些片段,长的和细菌、真菌、病毒等入侵微生物的蛋白质上的特定片段很像的话,这类新生抗原质量很高——道理很简单,人体的免疫系统在与大自然亲密接触的过程中,每天都要遇到各种各样的病原微生物,空气里、喝的水里、以及肠道里,到处都是各种细菌、真菌、病毒,正式由于有免疫系统的存在,我们绝大多数人还保持着健康,身体里天然就储备了不少能对付这些入侵者的免疫细胞和免疫反应机制。如果一个癌细胞由于“失误”,偶然突变出了一个蛋白质,长的和细菌、真菌、病毒上的蛋白质非常像,那免疫系统很有可能就把这些癌细胞当成了入侵的微生物,发动猛烈的抗癌免疫攻击。这群科学家为此还专门开发了一套预测方法,看某个癌细胞上的基因突变,到底能不能产生一个类似于入侵微生物上的抗原。他们用这个办法,又独立分析了另外几百个病人,发现肿瘤病友的癌细胞上携带的“类似于微生物”的新生抗原越多,生存期越长。

4:最后,这群科学家,还发现了一个有趣的现象:部分胰腺癌患者身体里有能攻击CA125这个蛋白质上相应抗原的免疫细胞——27%的超长生存者,体内都有至少一种能对抗CA125的免疫细胞,而普通病友中,这个比例只有6%;未来进一步优化,或许可以用于抗癌。

抗癌免疫反应的强弱,极大程度上影响了患者的生存期;而新生抗原的质量,比新生抗原的数量更重要;针对一些共享的癌症相关抗原,设计特异性的肿瘤疫苗或者经过基因改造后的个性化的免疫细胞,或许是未来抗癌的重要手段。

 

参考文献:
[1]Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. doi:10.1038/nature24462
[2]Verdegaal, E. M. E. et al. Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions. Nature 536, 91–95 (2016).

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