肝癌免疫风云再起：O药落败，K药稳扎，国产PD-1进军全球，拿下孤儿药！

文章来源：国际肝胆资讯

近日，肿瘤药物咨询委员会专家召开为期三天的会议，主要针对部分PD-1/L1药物已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的6项适应症，讨论决定是否将这些适应症保留在市场上。昨日，该会议落下帷幕，肝癌领域，纳武利尤单抗二线治疗肝癌适应症以5：4的比例被驳回，而帕博利珠单抗则以8:0的比例获得支持。 

索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者在耐药后继续接受纳武利尤单抗单药治疗的加速批准是基于I/II期Checkmate-040研究。二线治疗队列共入组182例接受过索拉非尼治疗的晚期患者，所有患者分为剂量递增队列（ESC）和扩展队列（EXP），接受纳武单抗治疗。研究结果表明，所有患者的ORR为16%~19%，mOS为15.6个月，且无论是否有HBV/HCV感染，患者均可获益！ 

后续纳武利尤单抗继续进行了一项III期临床研究——CheckMate-459，但遗憾的是，该研究未能达到其总体生存的主要终点。该研究为纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效，主要研究终点OS未达到显著的统计学差异（16.4m vs 14.7m HR，0.85、95％CI，0.72-1.02），ORR分别为15%和7%，与CheckMate-040试验报告的客观缓解率数据一致。

此次，FDA的肿瘤药物咨询委员会以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准，目前，百时美施贵宝（BMS）表示他们致力于完成数项正在进行的III期试验，这些研究的结果或可证明纳武利尤单抗的临床益处。 

基于Keynote-224研究，FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善。死亡风险降低了22%，OS为13.9 vs. 10.6个月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS为3.0 vs. 2.8个月（HR=0.718，P=0.0022）。但PFS的HR预设是0.60，α值为0.2%；OS是0.65，α值为2.3%。

此次，FDA的肿瘤药物咨询委员会以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。默克公司也表示，FDA已接受进行中的III期试验来满足帕博利珠单抗的上市后要求，其中包括KEYNOTE-394和LEAP-002试验。 

近日，恒瑞医药收到美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药开发办公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）的正式书面回函，授予公司产品注射用卡瑞利珠单抗孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation， ODD），用于肝细胞癌适应症。获得孤儿药资格认定后，卡瑞利珠单抗临床试验及上市注册的进度将加速推进。

据悉，此次孤儿药资格认定，是基于恒瑞医药目前正在美国开展的一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心III期临床研究，目前已完成全球入组，该临床研究已在美国、欧洲、韩国和中国等13个国家和地区同步开展。本次注射用卡瑞利珠单抗的肝细胞癌适应症获得孤儿药资格后，能够加快推进临床试验及上市注册的进度。同时，临床试验费用可部分抵减税收，新药注册费可减免，产品获批后将享受7年的市场独占权。

卡瑞利珠单抗是一种抗PD-1的人源单克隆抗体，作为国产首个获批的肝癌二线免疫治疗药物，卡瑞利珠单抗的获批给国产PD-1的研发注入了一剂强心剂，同时也因此进入2020版CSCO原发性肝癌诊疗指南，作为I级专家推荐（2A类证据）。研究结果显示，在接受至少一种系统治疗的患者中，究结果表明，所有患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。 

除了单药治疗，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的RESCUE研究也已公布数据，一线治疗ORR达34.3%，DCR为77.1%，mPFS为5.5个月，mOS暂未成熟，一线治疗9个月OS率为86.7%，12个月OS率为74.7%，18个月OS率为58.1%。这一组合表现出较高的ORR、持久的应答、较长的生存期以及可管理的安全性。这项研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可能适合作为肝癌一线治疗的新选择。

目前，中国正在进行一项多中心II期临床试验，观察卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性(NCT03463876)。这项研究计划招募190名索拉非尼治疗失败或无法忍受的晚期HCC患者，每天口服阿帕替尼250mg，每2周静脉注射卡瑞利珠单抗200mg。本试验的主要结果衡量指标是总有效率(ORR)。这项临床试验的结果尚未公布。