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终登“喜马拉雅”之巅!双免联合一线治疗晚期肝癌大获成功,显著延长总生存!

作者:半夏|2021年10月19日| 浏览:1584

10月15日,肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果,与索拉非尼治疗相比,tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时,总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善,达到了该研究的主要终点

 

Tremelimumab是一种人单克隆抗体和潜在的新药物,靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的活性。Tremelimumab可阻断CTLA-4的活性,促进T细胞活化,引发对癌症的免疫反应,并促进癌细胞死亡。Tremelimumab与度伐利尤单抗联合用于非小细胞肺癌、SCLC、膀胱癌和肝癌的临床试验项目正在进行中。

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I/II期研究数据优异,

双免疗法征战晚期肝癌一线治疗

Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究,共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者,分为四组:T300+D组(300 mg T药+ 1500 mg 度伐利尤单抗)、T75+D(75mg T药+ 1500 mg度伐利尤单抗)、单药D组(1500 mg度伐利尤单抗)、单药T组(750 mg tremelimumab)。

该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

试验结果(T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组)显示:

mOS:18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月

18个月OS率:52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7%

ORR:24% vs 9.5% vs 10.6% vs 7.2%

DCR:45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3%

mPFS:2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月

mDOR:NR vs 13.21 vs 11.17 vs 23.95个月

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总的来说,各队列中共有37.1%的患者继续接受后续治疗,包括全身治疗(31.4%),TKI(29.0%),化疗(5.1%),免疫治疗(4.6%),入组临床(1.1%),放疗(7.4%)或癌症相关手术(2.1%)。

关于安全性,在四个治疗组中,分别有19.8%~43.5%的患者发生了3或4级与治疗相关的AE(TRAE)。在所有患者中,发生严重TRAE的比例为10.9%~24.6%。不难看出与T75+D或单一疗法相比,T300+D方案无论是从mOS还是ORR,都进一步支持了其在晚期肝细胞癌(aHCC)上的应用。

也是基于这一研究数据,度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。

不负众望,登顶喜马拉雅,

晚期肝癌一线治疗又一重大突破

HIMALAYA是一项III期开放标签、多中心试验,招募了之前未接受过系统治疗的不可切除晚期HCC患者。抗CTLA-4单抗tremelimumab与度伐利尤单抗组成的这种新的给药和治疗方案称为STRIDE方案(单次给药tremelimumab+常规间隔给药[4周一次]度伐利尤单抗)。

研究共纳入1324例患者,入组患者被随机分为4个治疗组:单药度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+ tremelimumab(方案1)、度伐利尤单抗+ tremelimumab(方案2)或索拉非尼单药治疗。主要终点是STRIDE方案vs索拉非尼的OS,关键的次要终点包括度伐利尤单抗vs索拉非尼的OS、STRIDE方案和度伐利尤单抗单用的客观缓解率和无进展生存率(PFS)。

此次公布的结果显示,相比索拉非尼,STRIDE方案显著延长患者的OS,达到了研究的主要终点。值得注意的是,将tremelimumab添加到度伐利尤单抗中并没有发现严重的肝毒性增加。此外,度伐利尤单抗单药治疗也被发现不逊于索拉非尼,且在数值上倾向于前者。单药度伐利尤单抗也比索拉非尼具有更好的耐受性。

HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上添加使用一个预定高剂量CTLA4抗体的III期试验,也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案,并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞,在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。此前,在2020年,度伐利尤单抗联合tremelimumab被FDA授予孤儿药指定,用于治疗HCC患者。本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。

从分子机制上分析,双免联合治疗相得益彰,相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期,从源头增加外周循环中的活化T细胞,而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞,作用于肿瘤微环境,这是二者发挥协同作用的理论基础。

目前针对肝癌开发的免疫疗法除了PD-(L)1单药、PD-(L)1+VEGF,PD-(L)1+化疗等主流方案之外,比较有特色的就是BMS的O+Y这一免疫双星组合。这对PD-1+CTLA4的组合是在2020年3月凭借CheckMate040研究被FDA批准用于肝细胞癌的二线治疗。如今阿斯利康的PD-L1+CTLA4“双免疫”组合在肝癌一线治疗的临床试验中取得了突破,如果能获得FDA最终批准,也是给肝癌的临床治疗带来新的治疗选择。

联合治疗疗效得到证实,

PD-1/CTLA-4双抗药物崭露头角

其实,随着技术不断精进,近两年,全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效,同时不会出现联合治疗的叠加毒性,由此,双特异性药物快速发展起来。

Cadonilimab(研发代号AK104)是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物,旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子:程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4),因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。

在今年的ASCO会议上,针对晚期肝癌,AK104也有相应数据爆出,疗效不输现有一线治疗方案。联合仑伐替尼ORR为44.4%,DCR为77.8%;中位PFS暂未达到。今年的8月24日,康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab(AK104,PD-1/CTLA4)治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请,并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请,并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。

目前,“抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体AK104单药或联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究”正在开展,感兴趣的患者可以点击文末“阅读原文”报名参与。

参考来源:

Imfinzi plus tremelimumab significantly improved overall survival in HIMALAYA Phase III trial in 1st-line unresectable liver cancer 

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