终登“喜马拉雅”之巅！双免联合一线治疗晚期肝癌大获成功，显著延长总生存！

Tremelimumab是一种人单克隆抗体和潜在的新药物，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的活性。Tremelimumab可阻断CTLA-4的活性，促进T细胞活化，引发对癌症的免疫反应，并促进癌细胞死亡。Tremelimumab与度伐利尤单抗联合用于非小细胞肺癌、SCLC、膀胱癌和肝癌的临床试验项目正在进行中。

Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：T300+D组（300 mg T药+ 1500 mg 度伐利尤单抗）、T75+D（75mg T药+ 1500 mg度伐利尤单抗）、单药D组（1500 mg度伐利尤单抗）、单药T组（750 mg tremelimumab）。

该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示：

mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月

18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7%

ORR：24% vs 9.5% vs 10.6% vs 7.2%

DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3%

mPFS：2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月

mDOR：NR vs 13.21 vs 11.17 vs 23.95个月

总的来说，各队列中共有37.1％的患者继续接受后续治疗，包括全身治疗（31.4％），TKI（29.0％），化疗（5.1％），免疫治疗（4.6％），入组临床（1.1％），放疗（7.4％）或癌症相关手术（2.1％）。

关于安全性，在四个治疗组中，分别有19.8％~43.5％的患者发生了3或4级与治疗相关的AE（TRAE）。在所有患者中，发生严重TRAE的比例为10.9％~24.6％。不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR，都进一步支持了其在晚期肝细胞癌（aHCC）上的应用。

也是基于这一研究数据，度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期HIMALAYA研究正式开展。

HIMALAYA是一项III期开放标签、多中心试验，招募了之前未接受过系统治疗的不可切除晚期HCC患者。抗CTLA-4单抗tremelimumab与度伐利尤单抗组成的这种新的给药和治疗方案称为STRIDE方案（单次给药tremelimumab+常规间隔给药[4周一次]度伐利尤单抗）。

研究共纳入1324例患者，入组患者被随机分为4个治疗组：单药度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+ tremelimumab(方案1)、度伐利尤单抗+ tremelimumab(方案2)或索拉非尼单药治疗。主要终点是STRIDE方案vs索拉非尼的OS，关键的次要终点包括度伐利尤单抗vs索拉非尼的OS、STRIDE方案和度伐利尤单抗单用的客观缓解率和无进展生存率(PFS)。

此次公布的结果显示，相比索拉非尼，STRIDE方案显著延长患者的OS，达到了研究的主要终点。值得注意的是，将tremelimumab添加到度伐利尤单抗中并没有发现严重的肝毒性增加。此外，度伐利尤单抗单药治疗也被发现不逊于索拉非尼，且在数值上倾向于前者。单药度伐利尤单抗也比索拉非尼具有更好的耐受性。

HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上添加使用一个预定高剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。这种方案旨在强化激活患者的免疫系统对抗肝癌细胞，在尽可能减少不良反应的前提下延长患者生存期。此前，在2020年，度伐利尤单抗联合tremelimumab被FDA授予孤儿药指定，用于治疗HCC患者。本研究的完整数据将在未来举行的医学会议上分享。

从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。

目前针对肝癌开发的免疫疗法除了PD-(L)1单药、PD-(L)1+VEGF，PD-(L)1+化疗等主流方案之外，比较有特色的就是BMS的O+Y这一免疫双星组合。这对PD-1+CTLA4的组合是在2020年3月凭借CheckMate040研究被FDA批准用于肝细胞癌的二线治疗。如今阿斯利康的PD-L1+CTLA4“双免疫”组合在肝癌一线治疗的临床试验中取得了突破，如果能获得FDA最终批准，也是给肝癌的临床治疗带来新的治疗选择。

其实，随着技术不断精进，近两年，全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效，同时不会出现联合治疗的叠加毒性，由此，双特异性药物快速发展起来。

Cadonilimab（研发代号AK104）是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。

在今年的ASCO会议上，针对晚期肝癌，AK104也有相应数据爆出，疗效不输现有一线治疗方案。联合仑伐替尼ORR为44.4%，DCR为77.8%；中位PFS暂未达到。今年的8月24日，康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab（AK104，PD-1/CTLA4）治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请，并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。

目前，“抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体AK104单药或联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究”正在开展，感兴趣的患者可以点击文末“阅读原文”报名参与。

参考来源：

Imfinzi plus tremelimumab significantly improved overall survival in HIMALAYA Phase III trial in 1st-line unresectable liver cancer