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作者：菠菜 这是一个正能量同时可以涨知识的例子。PTEN基因的缺失可能是某些患者使用神药PD-1抗体治疗无效或者PD-1耐药的原因。 一位平滑肌肉瘤肿瘤患者，48岁，确诊后立刻手术切除了肿瘤。不幸的是，3个月后肿瘤卷土重来，她直接参加了一个月花费超过35万的临床试验，使用默沙东的PD-1抗体Keytruda，剂量10mg/kg，两周一次。 菠菜数学课堂：老外体重按照最最保守的65kg计算，一次用药650mg，一个月两次，一共1300mg，35万估计还不够。（国内患者还是建议按照正常剂量2mg/kg或者每人200mg使用，这位患者的剂量一般的土豪都负担不起。） 用药四次之后（俩月），奇迹出现了：患者全身的大部分肿瘤都缩小了，效果真不错。不过，有一处腹膜的奇葩转移瘤没有变小，还略有增大。 主治医生表示，不管它，继续用药，PD-1抗体这么牛，不怕。又过了七个月，患者全身的肿瘤基本都消失了，这个奇葩的转移瘤还在继续长大…… 主治医生也懵逼了：患者全身的肿瘤都消失了，只有这一处的转移瘤独树一帜，逍遥法外，逃避PD-1抗体的追杀。到底是药效不够还是这个转移瘤有什么免死金牌，这里面肯定TMD有问题。 于是，他们手术切除了这个转移瘤，连同患者之前切除的原发肿瘤一道进行基因测序和一堆其它的分析，查查原发肿瘤和这个奇葩转移瘤的族谱。题外话，现在测序技术这么发达，老外的技术也是跟我们国内差不多。具体有没有用也是因人而异，更得看解读这些测序数据的人。 仔细想想，这位患者实际上很难得，完美的体现了肿瘤的异质性。PD-1抗体治疗之后全身的大部分肿瘤都消失了，唯独有一个转移瘤一直在长大，那么这个转移瘤定有奇葩之处。PD-1抗体药物虽然神奇，但也仅仅使大约20%的患者的肿瘤明显缩小，还有不少的患者对PD-1抗体无效。这位患者身上同时出现了完全消失和几乎完全无效的两种肿瘤，有意思。 这位患者的基因测序使用了全外显子检测（WES），反正就是把能检测的东西都检测了一遍。测序结果显示：患者的这个转移瘤有一个重要的基因——PTEN缺失，而原发的肿瘤里面PTEN是正常的，提示PTEN缺失很可能是这个转移瘤一直在长大的原因 (George et al., 2017)。实际上，这位医生和科学家们经过各种其它的分析，也有佐证认为PTEN很可能是导致这个肿瘤对PD-1不敏感的原因。 之前你说P53、POLE，现在又来PTEN？大家肯定都知道大名鼎鼎的P53基因，它的缺失和很多肿瘤的发生都有关系。PTEN跟P53 是一路货色，是另外一个跟多种肿瘤发生有关的基因，包括胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等等。 如果在老鼠里面敲除了PTEN这个基因，小鼠也容易自发形成肿瘤。比如下面这个图：左边是正常的小鼠，看起来很萌很可爱吧；右边这个在造血干细胞里面特异性的敲除了PTEN，导致小鼠的骨髓细胞恶意增殖最终会形成白血病(Wey et al., 2012)，它看起来很痛苦。 这位患者的例子提示：PTEN基因的缺失可能是造成这个奇葩转移瘤一直对PD-1不敏感的原因。 其实，PTEN基因的缺失和PD-1抗体效果的关系还不止如此。2016年，科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低 (Peng et al., 2016)。具体数据如下图，简单解释一些这个图：左上是肿瘤进展的患者，红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者，PD-1抗体治疗之后，6位患者肿瘤明显增大；蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者，PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。 除了PTEN，还有一些其他的基因缺失或者突变可能跟PD-1抗体的疗效预测有关系：有JAK1/2和B2M突变的患者可能对PD-1抗体治疗不敏感；有POLE基因以及MSI相关的基因（MSH2，MSH6，PMS2，MLH1）突变的患者可能对PD-1抗体治疗很敏感。 具体可参考我们之前的文章：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！，菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？ 科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效，这一天应该不会远。 参考文献： [1]George, S., Miao, D., Demetri, G.D., Adeegbe, D., Rodig, S.J., Shukla, S., Lipschitz, M., Amin-Mansour, A., Raut, C.P., Carter, S.L., et al. (2017). […]

本文作者兰先生，是咚友圈里著名的结肠癌抗癌英雄。从接触咚咚肿瘤科APP至今，一直活跃在我们的交流群中。 兰先生是幸运的，在死神门口兜了个圈的他借着高难度的手术和全新的免疫疗法（PD-1抗体联合CTLA-4抗体）得以新生，但我相信这并不仅仅是兰先生的运气使然，兰先生顽强的精神让我看到了我们战胜癌症的希望，这份希望也正是我们咚咚肿瘤科APP存在的意义。 之前我们报道过咚友Moooo（肺大细胞癌）使用PD-1治疗病情完全缓解和小曼家（肝癌）使用PD-1抗体效果惊人的病例。今天的兰先生，结肠癌也一直稳定，体重从100斤出头到了160斤，我们希望通过这些积极的例子，给各位咚友一些治愈的信心。 那么言归正传，兰先生对自己的状态与经历的结肠癌治疗做了一个详细的记录，希望自己的治疗经过能为各位结肠癌患者提供一些参考与帮助，我们也希望更多的咚友能够分享自己的抗癌历程。 我们也衷心希望兰先生可以早日痊愈。 此外，请您一定坚持读完，并分享给您认识的每一位结肠癌患者，这篇文章很重要。菠菜君关于结肠癌的免疫治疗该如何选择请看这里：dMMR是PD-1抗体在胃肠道肿瘤的预测指标吗？ 一、结肠癌找上我了 我今年34，江西南昌人，不怕辣辣不怕，但自幼肠胃不好，不上个厕所不大敢出远门。 2003年毕业来杭州时，180多斤，身高178，到2014年5月底时仍是个接近210斤的大胖子，每年都准备减肥，每年都无功而返。6月一次偶然机会，跟着同事去健身房跑步，结果一发不可收拾，5个月下来瘦到170多，身材棒棒的。同事都以我为减肥榜样，我也志得意满，佩服自己的决心，确实，运动上瘾了。 11月中旬，天气有点闷热，打开冰箱发现有个旺仔碎碎冰，正好拿来解渴，吃完立马像刀在捅一样，疼痛难忍，在厕所呆了几个小时也无济于事，后来蜷缩着勉强睡着了。第二天拉肚子，人没事了。 隔了一天，晚上喝了一点酒，大概也就2两都不到因为减肥成果显著，晚上基本上饭都吃很少，别说喝酒了），半夜肚子又疼的打滚。心想要不打个120算了，可转念一想，去了医院也就是打个吊针，作罢，又忍过去了。之后的日子，肚子一直不舒服，排便感觉有隐血，排不干净，很不舒服。 12月桐乡出差，突然发现小便很吃力，好几分钟才解出来，晚上睡觉下腹部有种灼热感，跑去邵逸夫医院看急诊，我直接跟医生说前列腺不舒服（其实前列腺长哪我都不知道），医生给我开了两盒药，没啥效果。第二天去嘉善出差，连续三晚都睡不好，隔半个小时就要起来小便，小便又没多少，后来干脆穿着衣服睡。 到第四天，实在受不了，凌晨3点多跑去县中医院看急诊，医生说，你应该不是前列腺问题，否则应该会发高烧，天亮了再来检查。一早，我还准备去药店买个什么三金片之类的，总想着可能是尿路感染啥的，后来想想还是回杭州看病算了（实在太能忍了，否则绝对不会去医院，现在想想，可能早一个月检查，结果可能都完全不同）。 出发之前小便好，特意不喝水，大概两个小时的路程，一进小区，打开车门，膀胱真快爆炸了，犹豫半天要不要就地解决。又去邵逸夫医院，这次我隐约觉得膀胱和肠道可能都有问题，同时挂了两个号。 做B超时，医生扫膀胱时看了很久很久，后来把老专家都叫来了，就是看不出什么毛病，隐约听到一句不能做膀胱镜什么的。心里很紧张，立马找到泌尿科医生，他对着动态影像看了5、6分钟，说小伙子你是不是肠道不好？（呀，神医啊，连我肠道不好都知道？估计是联网看到我挂了消化内科的门诊）我说是的，他说怀疑原发不是膀胱而是肠道，建议去看消化内科。 消化内科医生一看病情，马上把我转到C主任那，她擅长克罗恩病治疗。接着入院，准备肠镜，这个时候人已经160多点了，肠镜真痛苦，还TM没做进去，有梗阻，摘取部分组织活检。 24号结果出来了，印戒细胞癌，怎么会这样，我才33都不到！（现在回想起来，肿瘤是有先兆的，我持续几年都有种亚健康的感觉，老犯困，但因为自己从事的是审计工作，经常加班，我又特别能抗，总觉得可能是睡眠不足，没往心里去；还有确诊前一喝酒就醉，怕冷，加上高强度运动，抵抗力越来越差）。 但当时我还是比较冷静的，有充分心理准备，还有个原因——我爸2000年确诊结肠癌肝转移，手术非常成功，目前健在，还有个婶婶直肠癌，16年，目前健在，肿瘤对于我家来说，不是太陌生。 那个时候也不知道什么印戒细胞癌，就问了一男医生印戒细胞癌是不是比较严重的，这位医生很煞风景的对我说了句，是的，有什么想干的事就去做吧（这个医生也是情商捉急）。 因为胃癌多为印戒细胞癌，好了，又把我拉去做了个胃镜，胃正常。接下来，就是选择治疗方案了，毕竟癌症是天大的病，肯定得找最好的医院。多方打听到浙一医院肛肠科最有名（此结论有待商榷，无论是给我开刀的北京医生还是众多病友，一致都认为浙二医院才是最好的），所以转入浙一医院，主治大夫是副主任医生X。 15年1月1日，CT诊断结论：乙状结肠癌，侵犯膀胱可能，系膜及腹膜后多发淋巴结转移。右肝结节，考虑转移可能。左肾小囊肿、右肝结节。 看到结果真吓个半死，淋巴转移还肝转移，我问医生会不会错报，他说这看CT是我们医院的一杆枪，不大会错报。（事后证明是错报不是肝转移，可能当时吓糊涂了，邵逸夫做B超时医生就说肝上有血管瘤）。 此外，术前还做了个膀胱镜，真的很痛苦，我在屏幕上看到除一个小红点外其他地方都非常光洁，小红点应该就是肠道肿瘤侵犯膀胱的地方。 1月8号，下午准备手术了，X大夫说看情况，肿瘤能摘就摘，不能摘就做个造口，我是多么希望能摘除肿瘤啊。进手术室的时候记得坐那等了很久，起码半个小时，冷死了，躺手术台上，戴上面罩，吸了几口，人就晕过去了。 再醒来，一看四周，好像还很早，心想坏了，肯定没摘除肿瘤，哎。看了一下手术记录，肝胆脾胰胃，无殊，肿瘤位于乙状结肠，约6*7CM大小，侵出浆膜，侵犯膀胱，侵犯骶前，固定，系膜根部及后腹膜淋巴融合成团，固定，无法切除。 虽然没有成功切除肿瘤，但我当时还是比较乐观的，手术不行，化疗呗。 25号开始化疗疗程，先用方案爱比妥（西妥昔单抗）+folfiri（伊立替康），每半个月一次，四次后评估。评估结果为病情进展：穿破浆膜，周围系膜和盆壁浸润，CRM环间隙淋巴结转移。 我问X医生，他说大了一公分。其实第三次我就隐约觉得不对了，从第三次开始小便会突然拉不出来，尿血，实际上是膀胱里的肿瘤增大了，开始掉落组织了，一条条的，和猪肝一样。（这种痛苦男同胞可以想象一下，一公分厚的组织从尿道里出来是什么感觉，真的想死的心都有）家人还拿着组织去省肿瘤医院去问是好事还是坏事，我自己想象都是坏事，本来光洁的膀胱里面有这些，那肯定是进展了啊。结果省肿瘤医院医生说，这个不能说好事也不能说坏事。 接下来要换方案了，爱比妥（西妥昔单抗）+ mfolfox6（奥沙利铂），每半个月一次，四次后评估。接下来就是更加严重的血尿和排组织了，基本全程血尿，一天拉20多块组织，最后疼的没力，真拉不出来了，用手慢慢从尿道里推出来。（哎，现在想想都是泪） 中途还去看了中医，中医开了一大堆药，告诉我这些组织是他用药催下来的，拉的越多越好。（其实我当时就觉得他是个大忽悠，碍于面子也没别的法子，所以我现在对中医治疗癌症半点都不相信，调理身体我是相信的，现在也在喝中药） 第三次做完也就是第七次化疗做好，5月，等不及了，要求提前评估，评估结果同样是进展，而且更加严重。此时我感觉左锁骨和脖子上上有异常，一摸，应该是淋巴结肿大，一查，尼玛可能是远端转移了，但也没太放在心上，毕竟大肿瘤都没法处理。 上网查了查，一线化疗药也就这些了，真的很无奈，浙一医生还是劝我把最后一次化疗做掉。现在想想，为什么每个方案一定要做4次呢，无效，再做不是更伤身体吗？当时我也问过化疗的医生，他说你不做病情更严重，反正我是不信。 最后一次化疗做好，我记得是礼拜天，准备办出院手续了，我和老婆、老妈，三个人坐床上流眼泪，哎，这下回家就是等死了，真的好绝望。老婆突然把手机给我，说要不做个这样的手术，我一看，全盆腔切除术，万远廉，5年存活率还蛮高。他徒弟叫汤坚强，80后，水平也非常高，在好大夫网站结直肠癌排名第一。 二、高难度手术 商量后太兴奋了，礼拜二就飞奔到北京，因为觉得姜是老的辣，就找黄牛挂了万教授的号，其实当时在好大夫网上已经联系了汤大夫，约好在病房找他的，真是觉得不好意思。万教授一看CT摇摇头，说太晚了，但还是答应收治，交了住院费，做了个PET-CT就回来了，一到家晚上就接到入院电话了。 因为涉及医保转迁北京，需要原医院盖章同意。再次来到北京，心里隐隐觉得不安，全盆腔切除术，远端转移是手术禁忌症啊，我脖子和锁骨上有，会不会不给我动手术？果然，下午拿到了PEC-CT报告，乙状结肠肠壁明显增厚形成盆腔巨大肿物，葡萄糖代谢明显不均匀增高，伴膀胱内肿物，符合结肠CA，局部侵犯膀胱；乙状结肠肿物旁、双侧髂血管旁、腹主动脉旁、左侧锁骨上区、左颈部多发肿大淋巴结，葡萄糖代谢明显增高，考虑淋巴结多发转移。 找到万教授，他立马说做不了，怎么求他都不答应。怎么办？怎么办？！我和老妈走在回宾馆的路上，像掉了魂的人，打道回府？我不甘心啊，真的很无助。在北京的日子也是我身体最糟糕的日子，不仅拉组织、血尿，胃口也不好了，晚上睡觉睡不好，左下腹肿瘤很大了，摸得到很大一个包，隐痛，得吃止痛药，每晚都是抱着被子坐着睡的，到了天亮，人累的不行了才能睡上两个小时。 家人商量后，不行，要找汤大夫去，我要活下去，我还要看着儿子长大。网上和他取得联系后，第二天一早来到病房，他看了我的片子也了解了一下相关情况，让我回去等消息，似乎是不大想接，这和他风格不一样啊，要知道汤大夫可是专做疑难大手术的啊。我觉得不保险，回去等消息？他都没我电话，怎么会联系我，明显敷衍我。下午我和老妈就蹲在外科病房门口等着，等了好久好久，终于逮着他了，他也说了为难的地方，觉得我很可能有种植转移，那就没法手术了，又因为我是他老师那里转过来的。 最后好说歹说，同意了，让我去拍个CT。他当时看的还是5月7号的CT，说膀胱可以保住的，造口也可以回进去，这个时候我已经管不了这些了，命保住才是根本。CT一出来，我喵了一眼，也，6*7公分，肿瘤没大么，汤大夫瞪着我说什么没大，那是你膀胱肿瘤的大小！膀胱保不住了。 想想算了，零部件少几样就少几样吧，先保命吧。5月26日，早上手术约谈，汤大夫还是表达了对种植转移的担忧，决定先腹腔镜探查，如果是种植性转移就不做手术了。我不同意，当时我是铁了心要挨刀的，其实心里想着，最好两条路，一条是手术成功，一条是死在手术台上，不要再受苦了。 之后汤大夫说，到时候再说，有情况我再出来和家里人商量。5月26日，我记得是下午一点多点进去的，五花大绑躺着那，晚上9点多钟推出来。我爸妈、老婆还有姑姑都在外面候着，他们什么心情可想而知，每次手术室门打开，心肯定都像揪着一样。我是什么都不记得，就记得听见推我出来的大夫说很成功很成功，神奇的汤大夫下来病房看了我一下，接着又去做另外一台手术去了，真是牛人。 汤大夫有点像当年给我爸开刀的江西二附院的蒋大夫，当年我爸手术，以为是个很简单的手术，谁知道打开发现肝脏包裹肿瘤，手术风险极大，立马问家属要不要动手术，当时我和姑姑吓得飞奔跑上25楼，最后手术很成功，蒋大夫出来自豪地说，这种手术一般人做不了。没错，汤大夫这次也说了同样的话。 8天后，出院了，对，就住了8天，这么大的手术。当然了，不幸的是膀胱没了，身上有两个造口，我现在也没搞清楚为什么造口没给我接回去，以后有命再考虑吧。手术切除淋巴结23个，12个转移，病理为低分化腺癌、部分为印戒细胞癌。这个手术“有幸”排在汤坚强大夫2015年400例手术的第三名，在好大夫网站汤坚强的文章中可以查看到。这里不是给汤大夫打广告，真的，小毛病就近看看得了，大手术还是要去北京、上海这种地方，找汤大夫肯定没错，汤大夫会做但做不了的手术其他医生99.99%做不了，当然，希望大家一辈子也别找他，都平平安安的。 现在想想，如果一开始就找到他会不会是另外一个结果，当然了，一开始没找到他是不幸，最终找到他又是万幸。当然，还得谢谢我老婆，不是她，我哪里有机会手术？虽然貌似从什么医学理论上说，手术不能给我延长生存期，动手术是无意义的。但我觉得起码肿瘤负荷小了，给了我生存的机会。 手术后，去北京肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院，想看看有没有好的化疗方案，结果得到贝伐珠+紫杉醇（因为印戒为胃癌多发，紫杉醇又多用于治疗胃癌，我读书少，不知道这个有没科学道理）、贝伐珠+希罗达治疗方案，300挂个号，3分钟看完。 6月转战上海，挂了复旦肿瘤医院李教授的号，李大夫比较细致，给我预约了专家会诊，什么华山医院，反正各路大诸侯都列席了。一看我病情和手术，有个主任忍不住说，自古英雄出少年啊，这个汤医生，了不起！你也不错，做这个手术需要勇气，没有这个手术你现在根本坐不了这里。（是啊，不是这个手术，很可能当时我就埋土里去了） 会诊的时候，华山医院的肿瘤科主任说国外什么免疫治疗，现在还没进到国内，然后国内的可以做一做，CIK么，我知道的。最后结论是，化疗方案定为贝伐珠+雷替曲塞，如果有效再辅以CIK。因为手术太大，加上又到处求医，人很虚弱，本来想术后4周化疗，但总是发高烧，烧了真的无数次了，最后应该是术后6周开始化疗的。也不知道是不是心理作用，觉得脖子上的瘤子小了点，李进大夫让我缩短使用时间，半个月一次，中途造口经常出血，应该是贝伐珠用的副作用。 大概用了4次雷替、3次贝伐珠，效果不佳，人已经十分虚弱了，在上海治疗期间都是我弟弟用轮椅推着我走的。无意中想起华山医院的主任说起过一种药，免疫治疗的，老婆说去复旦肿瘤医院问问看，李进说叫PD-1，小伙子你坚持活下去，有机会用的，美国有，但针对肺癌、黑色素瘤等，国内买不到。（妈呀，坚持活下去，现在想想，我这病在国内用上PD-1，那不是得投胎重新做人了？） 后续因为持续发烧，治疗都在杭州市肿瘤医院。8月10日，这时已经完成了第一次CIK回输（用的是我妈的血），但持续低热，我坚持要求出院，11号是我儿子生日么，我可能时日无多，怎么也得陪儿子一下。生日那天，我和妈带着儿子去商场，走几步就要歇一歇，儿子问我，爸爸你怎么老是坐地上啊。真的，真的动不了了，好累好累。人不思饮食，呕吐，吃什么吐什么，喝水也吐，13号，白细胞降至1，血色素低、心跳加速严重缺钾，入院吸氧、输血。 三、PD-1抗体帮了我们一家 去医院的路上，我后视镜一看自己的样子，靠，要死的人不就是这个样子的？心里开始在想身后事了，人要快死了，不就是吃不下喝不下吗？这个时候老婆已经通过生物315网站（他们后来做了咚咚肿瘤科APP，好几位港澳医生都入驻了，很好的平台）查到香港有PD-1卖，邮件联系了，医生说我这么年轻，很可能是基因问题，有效率可以高达60%，即便不是基因问题，有效率也可以有15%。因为价格实在惊人，我还在考虑要不要做个基因测试，老婆当机立断，不做，香港买了药再说。 香港医生让我伊匹单抗（Yervoy）+PD-1（Keytruda）联用，PD-1用100mg，因为当时瘦到只有108斤了，一瓶足矣。先用4次，有效再单用PD-1，一次就是5万+3.8万。 说到这里，其实这是肿瘤治疗的第二道坎了，第一道是大型手术，成功跨越，因为遇上了贵人汤坚强；第二道就是PD-1，成功使用，因为遇上了咚咚肿瘤科，不是网站上发布的这些救命信息，上哪弄药去？真的非常感激。这里我还要感谢单位和校友李莉、梅丹等，多渠道为我发起募捐筹集善款数十万元，真的很感激那些善良的人们，素昧平生，我这辈子最怕欠人情，但这个人情，一辈子无法偿还。 但说实话，我当时对这个药没报太大希望，那时人已经快虚脱了，一天拉肚子2、30次，吃什么原样拉什么，完全就不消化，人也很烦躁，没力气说话，最好谁都别理我。找到购买途径后，到哪里用药成了问题，因为我当时别说去香港了，走出病房都觉着累，考虑能不能找个熟人帮我输液。后来抱着试试看的心态承诺风险自担前提下能否院内用药，肿瘤内二科朱建伟主任拍板同意了，这解决了很大的问题。 […]

作者：芒果 咚咚医学部： 昨天我们给大家报道了POLE基因突变的那些事，POLE基因突变的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益，它可能是继PD-L1和MSI之后第三个可以辅助判断PD-1抗体治疗效果指标。详情看连接：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ 昨天，我们简单叙述了4位POLE基因突变的肿瘤患者的治疗情况，包括很可能是国内第一位POLE基因突变的肠癌患者——小严，奇迹般的治疗经历。我们为他感到无比高兴，也深知这一发现将给许多情况类似的患者打开全新的治疗之门。咚咚深感责任重大，所以应广大粉丝们的要求，我们立即邀请小严进行了深度访谈，尽快将小严同学详细的治疗经历分享给大家，希望可以让更多的人获益。在此，我们也十分感谢小严的大力支持与配合，让我们深深感动于咚友之间携手抗癌的分享情谊，这是一个美好的开始，我们也期待着每一个更美好的结局。 访谈对象：小严，结肠癌 采访时间：30分钟 内容概况：目前用PD-1共6次，肿瘤从4cm缩小至1cm。 访谈人自述：肠癌不一定要非得MSI-H用PD-1才有效，MSS患者有POLE突变也可以用而且效果也非常好。虽然这个突变概率很低，但是还是希望能帮助别人。我是奥沙利铂和卡培他滨进展了才用PD-1的，想不到效果还不错。免疫治疗针对POLE突变的资料也不多，希望可以将我的情况转达给各位医生进一步研究，帮助更多的病友！ 1 您好，首先想了解下您的肿瘤类型，确诊时间等基本情况。 2016年初，我开始出现一些贫血和消瘦的症状，到当地医院检查说是溃疡性肠炎，吃了一段时间药物。后来找了个认识的医生说可能是痔疮引起的，所以2月份又做了痔疮切除手术，但是贫血的问题一直没有改观。后来差不多到2016年4月份，我到邵逸夫医院检查发现是结肠癌，在去年清明节后一周做了结肠切除手术，切出来检测是：中高分化腺癌。我们家里并没有肿瘤遗传史。 2 那么接下来的治疗措施是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 在手术之后，就用了奥沙利铂和卡培他滨，打了六次，但是腹壁上有一个转移灶进展了，肿瘤变大了所以赶紧修改了方案，改用了氟尿嘧啶和伊立替康，这个打了两次，都不是很理想。PET-CT显示有三个转移灶，一个大的俩小的，大的4.1X3.8cm。随后用射波刀做掉了大的转移灶，还剩俩小的。后来主治医生说可以试试PD-1。庆幸的是射波刀和PD-1对我都没有什么副作用，体感这些都是一切正常的。 用PD-1之前的肿瘤，4.1X3.8cm 3 那您开始使用PD-1的情况、包括之后的肿瘤变化情况，也请给我们介绍一下。 我是四个月前开始打的PD-1，单药，没有用别的治疗。保持三周一次的频率，每次100mg，今天刚好是第六次。体感良好，对我而言副作用几乎没有。因为我肿瘤指标不敏感，一直是正常的，就因为这个原因所以最初我这个病也一直没查出来，用了PD-1肿瘤指标也是一直正常。但是从影像上来看还是有明显变化，三个月就小了一半多，过年前做了一次增强CT，已经从几乎4cm缩小到只有2cm，现在已经从4cm到1cm。 所以我的主治医生也还是确认PD-1有效的，主要原因就是POLE突变。我感觉如果我真的是PD-1起效的话，还是有些意义的，可以给医生一些参考。 用了六次PD-1后的肿瘤变化：1cm X0.4cm 4 好的，非常感谢，那您对其他新确诊患者还有什么建议吗？ 我的建议是大家用药还是要量力而为，这PD-1也不是神药，如果身体状态不允许的话，千万不要勉强上PD-1，真的也很危险，我也见过两个这样的案例了，也希望大家能引起重视，互相转达分享。第二点就是需要找一个有经验的医生，在他的指导下用药，千万不要自己盲试，这样会更靠谱一些。如果一旦出现问题的话，还是很不好处理的。 尤其是第一条，身体不允许还是不要勉强用药，我印象很深的是咚咚肿瘤科APP上有篇文章说：如果能正常行走五公里以上，才可以抗的住使用PD-1。所以当初我开始用PD-1之前，也还亲自尝试了在跑步机上走五公里，感觉能接受所以我才上PD-1。然后用药之后，副作用可以说是没有，连皮疹这些最轻微的副作用都没有，身体状态是第一位的！ 另外我感觉我的主治医生也非常了不起，邵逸夫医院的楼海舟，MSS能敢用PD-1，这也是相当需要胆量的，而且用之前他就说我的效果可能会比MSI还更好。之前我咨询了其他肿瘤医院的医生其实都不太建议用，所以我也非常感谢他。 5 谢谢您接收我们的采访，那今天就进行到这里，祝您早日康复，越来越好！ 好的，也感谢咚咚为广大病友做的贡献，你们的科普文章传递了很多的肿瘤前沿治疗知识，很接地气，对患者非常的有用。我非常的高兴你们可以分享我的治疗经历，好的结果希望大家能借鉴，但是悲剧我也看到过两次，也希望更多的人能避免，有些患者可能不用PD-1还能活的更久，我觉得这也是一个很可惜的事情。所以大家一定要根据自身情况，再进行定夺，再次感谢咚咚。 温馨提醒 以上访谈内容中出现的观点为个人意见，咚咚真实采访记录，但不代表咚咚肿瘤科的观点和立场。由于治疗过程都是因人而异，请以医生的治疗指导建议为准。 咚咚点评 1、首先要祝贺这位病友，祝贺他的主管医生。据萝卜所知，这是全中国范围内第一例微卫星稳定型（MSS）、确诊携带POLE基因突变，使用PD-1抗体有明显效果的病友。类似的情况，全世界范围内，之前只有美国加利福尼亚州的Fakih教授报道过1例，详见：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28188185 （英文材料，病友量力而行；具体情况，咚咚也会在近期详细报道） 2、事实上，免疫治疗能起效的几个关键因素里，就包括：肿瘤组织高突变负荷、肿瘤组织被免疫细胞广泛浸润、患者身体状况良好全身的免疫状态完整等。 3、那么，什么样的病人，其肿瘤组织中的突变负荷会更高呢？在肠癌中，之前大家广泛报道的例子是微卫星不稳定（MSI）型的病人，这类病人由于DNA修复机制被破坏，也就是癌细胞每次增殖和分裂的过程中，遗传物质在传递的过程中，如果出错，不能被修复回来，因此肿瘤组织中通常包含相比MSS型肠癌平均高100-1000倍的基因突变。MSI型的肠癌，大约占所有肠癌的15%左右，因此我们鼓励每一个渴望尝试免疫治疗的病友，都先测一下MSI。具体什么是MSI（它还有一个小名叫做：dMMR），可参见科普文章：菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？，大幅度提高肠癌PD-1有效率：先测MSI，科学选药 4、好了，MSI的肠癌是幸运的，这类肿瘤有很高含量的基因突变，因此对PD-1抗体疗效不错。那么，这位病友可不属于MSI，而是MSS。那么，为什么他也会起效呢？甚至他的主管医生，浙江大学附属邵逸夫医院的楼海舟医生，还自信地告诉这位病友“效果可能会比MSI还更好”呢？那是因为这位病友“中大奖了”！——虽然不属于MSI，但是他有POLE基因突变！！！（肿瘤组织中丰度是29%，甚至血液标本中，都还有4%，言外之意：这个病友携带有POLE突变，这件事是板上钉钉，千真万确）。 5、不绕弯子了，到底什么是POLE基因突变呢？这个基因的功能，也是负责遗传物质DNA的修复，这个基因突变以后，癌细胞在生殖和分裂过程中，遗传物质万一出错，就不能被修复了，因此也和MSI型的病人一样，这类肠癌病人的肿瘤组织通常含有很高比例的基因突变，是科学界公认的免疫治疗的候选者。只是，POLE基因突变在肠癌病人中，发生率非常少见，大约在0.5%-1%之间。不过，有文献报道，POLE基因突变在年轻的肠癌患者、家族性的肠癌患者中阳性率更高，最高的报道达到10%。

作者：菠菜 抗癌神药PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%，如何确定自己是不是这20%的幸运儿？最新的临床证据表明：POLE基因突变的患者使用PD-1抗体更容易起效。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的黑马，神奇的PD-1抗体已经给国内外无数的患者带来了重生，被FDA批准用于多种实体瘤和血液瘤。 但是，PD-1神药对大部分肿瘤的有效率只有20%，而且至少每月2-3万的花费。所以，很多的患者都想知道：如何确定自己是不是这20%的幸运儿？  根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。  今天，菠菜给大家介绍一个看起来挺靠谱而且有不少证据支持的新指标——POLE基因。初步的临床证据表明：POLE基因突变的肿瘤患者，使用PD-1抗体治疗可能更容易获益。  这个POLE基因是个什么鬼？人体大概有2万多个基因，POLE基因是其中一个。不过，POLE很重要，可以修复DNA复制过程中的错误，减少基因突变的产生。所以，一旦POLE基因出问题，就不能及时纠正这些错误了，久而久之，我们的正常细胞就会积累很多很多的基因突变。这时候，肿瘤就可能产生了。  下面说几个POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗的例子。 1 子宫内膜癌 2016年，权威杂志《JCI》报道了一例POLE突变的子宫内膜癌的患者，参加PD-1抗体的临床试验，效果很好(Mehnert et al., 2016)。 这位患者53岁时被确诊为子宫内膜癌，有淋巴血管和肌层侵犯。患者具有肿瘤家族遗传史：两个兄弟在55和67岁确诊前列腺癌，父亲是脑瘤，姨妈在50多岁的时候确诊肠癌和淋巴瘤。根据这个家族史，这位患者的基因大概率会有问题，家人患癌的概率太高了。 患者首先接受了放疗，随后腹膜复发，然后进行了放化疗的联合治疗，化疗药物包括多柔比星+紫杉醇+铂类。两年之后，肿瘤锁骨转移，腹膜和腹部淋巴结肿大，包裹下腔静脉，很快患者出现了下肢水肿，生活质量受到严重的影响。 放疗和化疗都做了，子宫内膜癌又没啥子好的靶向药，咋办呢？参加临床试验吧，国外患者参加临床试验的积极性挺高。刚好碰上了默沙东的PD-1抗体的临床试验招人，碰碰运气喽。 接下来，患者进行了PD-L1检测，阳性，入组了临床试验，使用剂量10mg/kg，2周一次。这个剂量非常“壕”，如果不是临床试验，一个月至少得30万大洋。 奇迹出现了：8周之后，肿瘤明显缩小，达到部分缓解的水平，持续有效至少14个月（截止文章发表，依然有效）。患者的副作用很小，只有轻微的皮疹、肝功异常和发烧。下面是患者用药前和用药8周之后的CT对比： 面对效果如此好而且家族背景如此复杂的患者，科学家们懵逼了：到底是什么原因导致这位患者的效果这么好？她家里这么多人患癌，会不会跟这个有关系？管他呢，先测序吧。PS：话说，现在测序技术这么发达，都喜欢测序，老外也是一样，不过他们的测序平台比较很牛逼，使用的是全世界最先进的Foundation One基因检测。 于是，他们利用Foundation One对患者的肿瘤组织进行了测序，一共测了315个基因。这一测就发现问题了：在原发的肿瘤组织中发现了129个基因突变位点，在转移的肿瘤组织中发现了159个基因突变位点。 为什么说有问题呢？因为一般肿瘤患者的基因突变的位点不会超过30个，这位患者居然有100多个，这里肯定有问题。经过仔细分析，科学家发现患者的原发和转移灶的组织都有POLE基因突变。前面说过，POLE基因参与DNA复制，保证复制过程中DNA不发生突变，这位患者POLE基因出问题了，突变也多了。 科学家们又经过分析认为，很可能就是这个POLE基因出问题导致了这位患者有如此多的基因突变。临床研究已经表明：肿瘤患者的基因突变数越多，使用PD-1抗体的效果就越好。不过，这里的突变数指的是所有突变基因的总数量，并不是我们常说的EGFR或者ALK这样的单个基因突变。 紧接着，科学家们又找到了252位子宫内膜癌患者的基因测序结果，发现大约10%的患者的POLE基因有问题，这些患者的基因突变数平均是82，而POLE基因正常的患者基因突变数平均只有12.8，差了六倍。 最后，科学家们认为：具有POLE基因突变的子宫内膜癌患者基因突变数多，使用PD-1抗体治疗有效的概率比较大。 2 非小细胞肺癌 2016年，权威的学术期刊《Science》 发表了纽约长老会和哥伦比亚大学的研究成果(Rizvi et al., 2015)：科学家对34位使用PD-1抗体的非小细胞肺癌患者进行全外显子基因测序，也发现基因突变数多的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。在这34名患者中，有两位患者的POLE基因有问题：一位患者肿瘤明显缩小，达到PR水平，无进展生存期高达14个月；另外一位患者肿瘤稳定不进展，达到SD的水平，PFS有8个月。具体如下图： 3 结直肠癌 上面这些个例子毕竟是国外的，有时候大家会觉得离我们很远。下面，我们来看看国内的一位患者的例子。说之前，菠菜必须要大赞这位咚咚骨灰级粉丝——小严，虽然是肿瘤患者，但是他的心态很好，乐观积极，一直努力学习各种肿瘤治疗的前沿进展，也乐于帮助周围的患者解疑答惑，大写的赞。 小严，今年30岁，是一位结肠癌患者，没有家族遗传的历史。2016年4月份确诊，中高分化腺癌。先进行了手术切除；随后用了奥沙利铂和卡培他滨化疗，进行了6次；后改为氟尿嘧啶和伊立替康，进行了2次。不过，化疗的效果并不好，PET-CT显示有三个转移灶，一个大的俩小的，随后做了射波刀做掉了大的转移灶。 没有其他的好方案，小严就和主治医生商量使用PD-1抗体治疗，3周一次，每次100mg，一共进行了6次，大的肿瘤由之前的4.1X3.8cm缩小为1.0×0.4cm，两个小的都找不到了，这个效果不错！不过，这里我们不能排除大肿瘤缩小的效果是射波刀造成的，小肿瘤的缩小是放疗的远端效应，但是他的主治医生分析认为还是PD-1抗体的效果。 小严是肠癌，也进行了MSI检测，确认是MSS患者，也就是我们之前以为不适合用PD-1抗体治疗的患者。不过，基因检测提醒他有POLE的基因突变（F367S）。 对于小严的例子，我们不能肯定一定是POLE基因突变导致的PD-1抗体有效。不过，对于MSS的肠癌患者，如果有POLE基因突变，可以考虑尝试PD-1抗体的治疗。对于40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者，POLE基因突变的概率比较高，可能有10%左右。 4 结语 1、基于以上的证据，肿瘤患者如果有POLE的基因突变，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变，也可以考虑。 2、肿瘤患者的个性化治疗越来越重要。基因测序给我们带来巨大的数据，如何根据患者的身体状况、治疗经历和遗传历史等情况制定个性化的治疗方案是值得所有人思考的问题。比如这个POLE基因，鬼知道以后还会不会有关系到PD-1治疗效果的A-B-C-D-E基因。 3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在看来，POLE可能就是值得注意的下一个明星标志。 参考文献： [1]Mehnert, J.M., Panda, A., Zhong, H., Hirshfield, K., […]

肿瘤患者、医生和药厂都想知道如何确定PD-1这个神药的最佳受益人群。到目前为止，PD-L1在恶性黑色素瘤和非鳞的非小肺癌中有一定的预测意义。在结直肠癌中，2015年ASCO的数据提示dMMR是一个很好的指标；2015年的ESMO的小临床结果提示PD-L1并不能很好的预测效果。2016年消化道肿瘤年会刚刚发布了dMMR的非肠癌的消化道肿瘤患者的小临床数据，ORR达到了惊人的47%，CR达到了25%。 1、dMMR在非肠癌的胃肠道肿瘤数据 2016年消化道肿瘤年会报道了默沙东的PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)针对非肠癌的消化道肿瘤的临床数据，ORR达到47%。 临床设计：招募21位非肠癌的消化道肿瘤患者，必须是dMMR，晚期转移或者局部进展，直接接受过一次系统治疗。 结果：最后分析了17位患者的数据，包括4位壶腹部癌、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌患者。经过5.3个月的回访，总的ORR是47%：25%的患者完全缓解，24%的患者部分缓解。总的疾病控制率76%，真惊艳。完全缓解的4位患者包括：2位胃癌，1位壶腹部癌和1位胆管癌。中位生存期21个月，18个月的生存率86%。 副作用：76%的患者发生治疗相关副作用，大部分都是低级别的。2位患者发生3-4级短暂的副作用，也没进行激素治疗就好了。常见的副作用是：乏力，甲状腺失调和皮疹。 鉴于临床数据这么好，研究者打算把这一组患者从20人扩大到50人。 2、dMMR在肠癌中数据 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估dMMR在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位dMMR的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是dMMR的其他癌症患者。MMR的检测方法用的是基于PCR的方法。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组dMMR的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%；B组pMMR的肠癌患者ORR是0，DCR是16%；C组dMMR的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。 3、Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌患者数据 2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据。 临床设计：检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行K治疗，10mg/kg 2周一次。 结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502)   菠菜君歪歪 对于肠癌：dMMR可能是个很好的预测指标，PD-L1好像并不能预测效果。对于非肠癌的消化道肿瘤，这个最新数据提示dMMR好像也是个不错的指标；另外对于胃癌和食管癌，PD-L1阳性的患者也更容易从PD-1抗体治疗中获益（仅代表个人意见，不构成医疗建议） 关于dMMR MMR( mismatch repair)，指的是DNA的错配修复，也就是细胞的DNA在复制的过程中可能会发生错误，细胞靠MMR机制把这些错误修复好，保证遗传物质的稳定，减少癌变的可能。dMMR指的就是细胞的错配修复机制出现了问题，不能自动修复DNA复制过程中的错误。 关于dMMR的肿瘤更容易从PD-1治疗中获益的一个理论是：dMMR的癌细胞不能自动修复DNA的错误，所以突变多，可以产生更多的抗原，更容易激发患者的免疫反应，所以对PD-1的治疗可能更有效。 肠癌中出现dMMR的比例大概是15%-20%（这里有争议，不同的数据来源不太统一）；在胃癌、小肠癌和胆管癌中出现的比例是2%-20%。 dMMR检测 dMMR可以通过对肿瘤组织进行免疫组化或者检测MSI的方法确定。 免疫组化：检测MLH1、MSH2、PMS2、MSH6四个蛋白，一般MLH1阴性伴随着PMS2阴性，MSH2阴性伴随MSH6阴性，有一对阴性可判定为dMMR。 MSI：通过PCR检查肿瘤组织中的5个位点，大于或者等于2个位点不稳定就可以判定为MSI。 参考文献： 1.http://global.onclive.com/conference-coverage/GI-2016/mismatch-repair-deficient-gi-tumors-respond-to-anti-pd-1-therapy 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/143531-156

近越来越多的患者咨询PD-1抗体对消化道肿瘤的临床数据，刚好春节前召开了权威的美国肿瘤学协会消化道肿瘤的年会(ASCO-GI)，发布了很多PD-1抗体在消化道肿瘤的临床数据，菠菜君总结一下供大家参考。关于PD-1抗体使用的一些问题欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科咨询——因为专注，所以专业。 目前已经上市的PD-1抗体包括默沙东的Keytruda(也叫Pembrolizumab)和BMS的Opdivo(也叫Nivolumab)，都批准了黑色素瘤、肺癌的适应症，Opdivo还批准了肾癌的适应症；罗氏的PD-L1抗体MPDL3280A(Atezolizumab)也在等待获批中；辉瑞和默克的PD-L1抗体Avelumab拿到MCC的突破性药物地位；阿斯利康的PD-L1抗体Durvalumab也拿到了针对尿路上皮癌的突破性药物地位。 这里的消化道肿瘤指的是主要是指胃肠、肠癌、食管癌，也包括一些胆管癌、小肠癌、胰腺癌和壶腹癌。 一、胃癌 1、Keytruda 对PD-L1阳性的胃癌 – 客观反应率(ORR) 30% 这是2014年ESMO会议公布的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的1b期胃癌患者的临床数据。 客观反应率(ORR)指的是患者的用药之后肿瘤至少缩小30%。 临床设计：对162名胃腺癌/胃食管结合部肿瘤患者进行PD-L1检测，65(40%)位是PD-L1表达大于1%的，招募其中的39名患者(19名来自亚洲，20名来自其他国家)。这39位患者中67%经历过至少2种治疗。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次。 结果：在19名亚洲患者中，6名患者肿瘤缩小，客观反映率(ORR，包括确认的和未确认的)是31.6%;20名其他国家的患者中，6名患者肿瘤缩小，ORR是30%。2015年ASCO的报道最后确认的ORR是22%。 副作用：最常见的治疗相关的副作用是甲状腺功能减退和疲劳，三级以上副作用包括低血氧、神经病变和肺炎。 鉴于Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌/食管癌效果不错，一个二期临床试验Keynote059已经开始进行，研究Keytruda单药或者联合顺铂和5-FU，还有HER2抗体赫赛汀。菠菜君期待更好的数据公布，现在流行联合治疗。 2、Opdivo针对胃癌 – 14% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Opdivo针对胃癌的checkmate-032的临床结果 临床设计：招募163例胃癌或胃食管结合部肿瘤患者，其中59位分到Opdivo单药组，剂量3mg/kg，2周一次;剩下的104位患者接受Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的治疗，未公布数据。82%的入组患者至少接受过2种治疗手段。 结果：59名患者中，8位患者肿瘤缩小，包括一位CR患者，ORR是14%。11名患者肿瘤稳定无进展，总的疾病控制率是32%。8名有效患者中，中位的持续时间是7.1个月。中位的OS是5个月。 PD-L1的影响：PD-L1表达大于1%的患者，ORR是27%;小于1%的患者ORR是12%。PD-L1大于5%的患者ORR是33%，小于5%的患者ORR是15%。 副作用：副作用可控，常见的是乏力、皮疹和食欲减退。三到四级的副作用发生率是17%，常见的是ALT升高、乏力、呕吐和腹泻。 3、Avelumab针对晚期的胃癌 – 15%和7.3% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Avelumab针对胃癌的的1b期临床结果 临床设计：A组招募了20位一线化疗之后进展的胃癌患者;B组招募55位一线化疗之后没有进展的患者进行维持治。两组Avelumab的剂量都是10mg/kg，2周一次。 结果：A组患者的ORR是15%，病情稳定(SD)的比例是35%，所以疾病控制率DCR是50%;B组ORR是7.3%，病情稳定(SD)的比例是47.3%，疾病控制率是54.5%。PD-L1表达越高的患者，有效的可能性更大。 副作用：最常见的副作用包括输注反应、恶心、转氨酶升高、乏力和呕吐。 Avelumab正在进行一项针对胃癌的三期临床试验，比较Avelumab联合最佳支持治疗和化疗联合最佳支持治疗。 二、肠癌 1、Keytruda针对dMMR的肠癌数据 – 62% 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估dMMR在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位dMMR的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是dMMR的其他癌症患者。MMR的检测方法用的是基于PCR的方法-Promega的试剂盒。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组dMMR的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%;B组pMMR的肠癌患者ORR是0，DCR是16%;C组dMMR的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。具体如下图： 2、Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌数据 – 4.3% 2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据 临床设计：检测了156名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行Keytruda治疗，10mg/kg 2周一次。 结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502) 菠菜君再次提醒：肠癌患者使用PD-1抗体之前建议检查dMMR。 三、食管癌 1、Keytruda 对PD-L1阳性的食管癌 – 30% 2016年的消化道肿瘤年会公布了Keytruda针对PD-L1阳性的食管癌的临床结果。 临床设计：招募23位食管癌或者胃食管结合部肿瘤患者，大部分接受过2-3次治疗。PD-L1的检测是使用Dako的22C3进行，食管癌中PD-L1表达大于1%的概率是44.6%。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次，真贵。 […]

PD-1/PD-L1抗体对大部分实体瘤的有效率在20%-40%，那剩下的一小部分呢？ 对于经历过各种治疗都失败的霍奇金淋巴瘤患者来说，PD-1抗体是个不错的选择，临床试验显示PD-1抗体对霍奇金淋巴瘤的有效率接近90%。说的直接一些：菠菜貌似没有见过使用PD-1抗体无效的霍奇金的患者，但是不是每位患者都能达到CR的效果。 不过，有一部分肿瘤对PD-1抗体治疗可能真的不敏感，今天菠菜位为大家盘点一下。提醒：这些盘点仅仅是基于目前有限的数据，疗效不是很好；我们倒是希望PD-1抗体可以解决所有患者的问题，但这是不可能的。 1、多发性骨髓瘤 请看下面的临床数据，标红的是27多发性骨髓瘤的患者，没有一位患者的肿瘤缩小达到30%。不过，肿瘤稳定不进展的比例是67%。 2、葡萄膜黑色素瘤 2016年ASCO年会公布了一个针对葡萄膜黑色素瘤的回顾性研究结果：58位葡萄膜黑色素瘤患者接受PD-1抗体Keytruda或者PD-L1抗体治疗，只有2位患者肿瘤缩小30%，有效率3%；4位患者肿瘤维持六个月不长大，病情稳定的比例7%。(Abstract Number: 9507) 另外，咚咚的粉丝中包括一些葡萄膜黑色素瘤的患者，数据的反馈也很差：几乎都没有效果。 跟皮肤黑色素瘤相比，葡萄膜黑色素瘤有着特殊的分子病理特征和临床特征，包括低突变频率、罕见BRAFV600突变和NRAS突变，容易肝转移。低突变频率可能是导致PD-1抗体无效的原因。 3、非MSI-H的结直肠癌 2015年ASCO会议公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI-H在肠癌和其他癌症中作PD-1抗体使用效果的预测指标，发现MSI-H是肠癌患者使用PD-1抗体的重要指标，MSI-H的检测是使用Promega的检测试剂盒。 该临床试验招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组： A组是13位MSI-H的肠癌患者，有效率是62%； B组是25位非MSI-H的肠癌患者，有效率是0； C组是MSI-H的其他癌症患者，有效率是60%。 2015年ESMO公布了默沙东的PD-1抗体针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据，招募了23名PD-L1阳性的肠癌患者，只有一位有效，有效率4.3%，所以PD-L1可能不是肠癌患者使用PD-1抗体的获益指标。最后研究人员对这位有效的患者进行了分析，发现他居然也是MSI-H表型。 再次提醒：肠癌患者使用PD-1抗体之前建议检查MSI-H。如果是非MSI-H的患者，使用PD-1抗体有效的可能性不大。另外，我们也私下调查过国内使用PD-1抗体的肠癌患者的情况，非MSI-H的患者效果不好。 4、移植患者 国内曾经有几位肝移植的患者尝试过PD-1抗体治疗，结果几乎都发生了排斥反应。肝移植的患者一定非常谨慎或者说最好不要使用PD-1抗体，早期患者有有血和生命的教训。 PD-1抗体还有很多的适应症等待临床数据。不过，我们更期待可以有一些好的预测指标能够更精准的找到受益患者，或者有一些指标精准的告诉患者PD-1无效的概率很大。这些指标对于患者尤其重要，不仅仅是经济，更多的是生命。

菠菜简单粗暴来一句：根据最新的ASCO 2016公布的数据，MSI可能是肠癌患者（其他胃肠道肿瘤也可以考虑）使用PD-1抗体的一个较好的预测指标；另外，根据国内肠癌患者的使用情况反馈，有效的患者几乎都是MSI-H型。 1、MSI是什么鬼 MSI就是一个检测指标，可以用来指导部分肠癌患者用药，包括化疗药和PD-1抗体，也可以用来筛查具有家族遗传倾向的肠癌家属。患者只需要将手术或者穿刺的肿瘤组织和血液或者唾液样本给医院或者公司，他们会帮助进行检测。 MSI的检测结果有三种：MSI-H，MSI-L和MSS。MSI-H的肠癌患者无论是预后上，还是使用PD-1抗体的有效率上，都比MSS的患者有很大的优势。 除了MSI之外，有的医院或者公司还会有dMMR的检测。MSI和dMMR的检测本质是一样的，而且dMMR=MSI-H。但是dMMR的检测结果经常不好解读。 不同肿瘤MSI-H的概率如下图： 2、MSI-H的肠癌患者使用PD-1抗体到底有多好 2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。 临床设计：招募了48位患者，分成了三组：A组是13位MSI-H的肠癌患者，B组是25位正常pMMR的肠癌患者，C组是MSI-H的其他癌症患者。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。 结果：A组MSI-H的13位患者8位肿瘤缩小至少30%，4位肿瘤不进展，只有一位进展；B组非MSI-H的25位肠癌患者只有4位肿瘤不进展，其余的全部进展；C组dMMR的其他类型的肿瘤的患者，60%的患者肿瘤缩小30%。 数据太惊艳，不忍直视，MSI-H的肠癌患者对PD-1抗体很敏感。注意：这是一个小型临床试验，数据仅供参考。 但是，很多咚友反应，我们家的MSI结果是MSS，就是那种稳定型的，效果很不好，那该咋办? 菠菜不得不说：现实很残酷，非MSI-H的肠癌患者好像对PD-1这类的免疫治疗不敏感。上面的临床试验中，B组的非MSI-H的肠癌患者有效率是0，就是25位患者，没有一个人的肿瘤缩小30%。 那么，联合治疗会不会对非MSI-H的患者效果更好呢？比如现在特别流行的联合放疗或者CTLA-4抗体Yervoy(易匹单抗)？ 3、PD-1抗体联合放疗或者消融针对非MSI-H的肠癌患者效果很差 看看今年ASCO的最新数据。 临床设计：招募19位晚期肠癌患者，接受200mg剂量的keytruda联合放疗或者消融，患者都是经过至少两种治疗失败或者复发的非MSI-H患者。 结果很惨：在11位联合放疗的患者中，只有1位患者肿瘤缩小30%；8位联合消融的患者，没有患者的肿瘤缩小30%。 所以，针对MSI-H的患者，联合放疗或者消融的有效率看起来不高。那联合CTLA-4抗体Yervoy咋样？ 4、PD-1抗体联合CTLA—4抗体Yervoy 这也是今年ASCO的新数据，招募了33位MSI-H的肠癌患者接受Opdivo单药治疗，26位MSI-H的肠癌患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗，10位非MSI-H患者接受3mg/kg Opdivo联合1mg/kg Yervoy治疗。MSI-H的患者结果如下图，非MSI-H的10位患者的数据根本就没有具体公布，只说了PFS是1.4个月，真的好糟糕，联合也不行。MSI-H的患者的PFS至少在5.3个月以上。 对于MSI-H的患者，单药使用Opdivo： 27%的患者肿瘤缩小至少30%, 24%的患者肿瘤不进展，所以51%的患者肿瘤没有长大;只有33%的患者肿瘤长大，因为还有15%的患者没有评估。 Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy：15%的患者肿瘤缩小30%，但是65%的患者肿瘤没有进展，所以80%的患者肿瘤得到了控制，只有12%的患者肿瘤发生了进展。 注意：CTLA-4抗体Yervoy是个副作用不小的药，但却是目前和PD-1抗体进行联合最多的药。菠菜见过好多位身体倍棒的肿瘤患者在PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合治疗中饱受副作用的煎熬，比如持续的发烧、酸疼和严重的皮肤副作用。身体不太好的患者慎重选择这种联合。 那MSS的患者到底咋办？难道真的就没有办法了？ 5、PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib对MSS的肠癌患者有效 这也是2016年ASCO的最新数据，终于给了MSS的肠癌患者一线希望。 临床设计：招募23位肠癌患者。Atezolizumab的剂量是每次800mg，2周一次;cobimetinib的剂量是每天20-60mg(吃21天，停7天)。 结果：4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率接近40%。4位肿瘤缩小的患者中三位是MSS的患者，一位不知道，真是MSS患者的福音了。 副作用：常见的副作用包括括腹泻(69.6%)，乏力(52.2%)，痤疮性皮炎(43.5%)，皮疹(34.8%)，斑丘疹(26.1%)，瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。 最后，菠菜君祝所有的肠癌患者早日康复。