O药

在很多患者心里，晚期癌症的5年生存期是一道坎，过了这道坎，就握住了希望。相信参与了CheckMate-649临床研究的马奶奶也是这样想的，如今她早已迈过5年大关，这项经典研究也已经完成了第4年的随访数据统计，又双叒叕更新数据了！咚咚带来前方最新战报——2024美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）年会公布了CheckMate-649中国亚组最新的4年随访结果：高达1/4（25%）的患者实现了4年长期生存[1]，死亡风险降低44%（PD-L1 CPS≥5的患者），且未观察到新的安全性信号。   很偶然也很好记，4年结果里出现了很多个4，全是实实在在的优势，长生存，安全佳。我们想看到的，对患者重要的，一个都不漏。   作为胃癌免疫治疗的最长随访记录，4年随访结果可谓给了大家极大的信心。如今，CheckMate-649进入了随访的第5个年头，距离五年大关可谓只有一步之遥，我们有理由相信，在这项研究的领衔探索下，活得长久，治得安全，胃癌有未来，不会是难题。   长生存的“多维解析” 01 铁打的生存硬指标： 4年生存率，在挑战中突破   我们说起长生存，确切来说看的就是总生存期（OS）的硬指标。当然，因为OS需要很长时间的随访才能看到结果，尤其创新治疗可能会需要更长的时间。历经4年随访，CheckMate-649研究每一次都带来了具有临床意义的OS与PFS结果，可见临床获益切实转化为了长期生存。   具体来看中国亚组的OS数据，在PD-L1 CPS≥5的患者中，高达1/4（25%）接受O药联合化疗的患者实现了4年长期生存，是单纯化疗组（11%）的2倍之多[1]！当然优势也不仅局限在这一人群中，对于所有患者（包括PD-L1 CPS＜5的患者）进行分析，O药联合化疗同样有优势，4年生存率也是化疗的2倍以上（21% vs. 9%）[1]。   可以看到生存曲线图里，无论PD-L1表达如何，蓝线（O药联合化疗组）和灰线（单纯化疗组）的距离始终拉得很开，生存获益的优势非常明确，这足以给到我们巨大的信心，长生存的“长”绝不是说说而已。     02 辩证看“缩瘤”： 缩瘤和长生存，得一事一议   病友们常常会问，某种治疗效果好不好？谈效果的话，反映的是一个ORR（客观缓解率）的问题，简单点说，就是肿瘤缩小的情况。   但或许，大家提问时没意识到，心底里期待的效果应该还有一层意思——能活得久一些么？至于长生存，这就是另一个问题了。   来看这次CheckMate-649中国亚组公布的ORR数据，在18周时获得CR/PR（肿瘤消失或缩小）的患者（PD-L1 CPS≥5），后续3年OS率高达43%，提示患者接受O药联合化疗治疗后取得应答与长期生存密切相关。   这一结果，与免疫治疗“拖尾效应”有一定关联，理论上来说，使用免疫疗法后一旦见效，就可能获得长期生存的机会，即使免疫治疗已经结束，抗肿瘤的疗效也可能持续。而化疗的情况就不太一样，哪怕缩瘤情况和免疫治疗类似，但生存期依然有限。   所以只要用了免疫治疗，看缩瘤指标就没错？答案也不绝对。虽然ORR也是疗效指标之一，但金标准永远得是OS。至于两者关系到底怎么样，不能想当然，还得靠数据分析来说话。CheckMate-649是首个公布ORR与OS关系分析的免疫治疗研究，三年随访下来，CR/PR患者的OS一直是相对高位稳定状态，正相关性事实证据清清楚楚。这意味着使用O药联合治疗一旦取得“缩瘤”的疗效，就有很大可能性取得更长生存！当然了，这项经典研究中国亚组近70%的惊人ORR也确实让人惊喜。 日常讨论中我们非常在意的“缩瘤”疗效固然重要，但它和长生存的关系还需辩证看待，并不是所有的治疗方案都能借着缩瘤说长久。 03 直面严峻挑战： 远处转移优势获益，为长生存添实力   远处转移是晚期癌症患者的一大难题，在胃癌方面，腹膜转移与肝转移是远处转移中较为常见却是预后较差的两大难题，临床治疗面临着严峻挑战。但惊喜的是，CheckMate-649研究中国亚组分析中我们可以看到对于腹膜转移与肝转移人群的极大治疗优势。PD-L1 CPS≥5人群亚组数据显示，更容易影响整体长生存比例的这批远处转移患者得到了相对更大程度的改善，可谓“长生存”实力的证明。   先看腹膜转移，O药联合化疗组的中位生存期达到了14.8个月，是化疗组的近3倍，死亡风险降低超过70%！这是非常惊人的生存数据，可以说，对于既往治疗疗效甚微的侵袭性远处转移，免疫治疗给踏实接住了！   肝转移数据也同样喜人，中位生存期也几乎翻倍（14.3个月 vs. 7.5个月），死亡风险降低57%。尽管肝转移的现有治疗手段已经有了一些发展，但免疫治疗的扎实获益，为长生存目标更添一个致胜武器。   “安”是安全，也是安心 当然，大家肯定都希望既要“活得长”，又要“活得好”，治疗的安全性和耐受性从来都是患者和家属重点关注的问题，O药联合治疗的安全性怎么样呢？ 实际上，不同的免疫检查点药物具有不同的毒性谱，而且即便同一个免疫抑制剂作用于不同的肿瘤时候产生的毒性谱也不同。根据CheckMate-649交出的答卷可以看出，O药联合化疗用于晚期胃癌治疗时，毒性谱窄，不良反应可控制。长期分析表明其安全性与既往基本一致，未观察到新的安全性信号。 […]

寒冬来临，咚咚为患者朋友们带来一则暖心消息啦！   近日，我们从中国癌症基金会官网获悉，为减轻患者经济负担，简化申请流程，提高患者获得O药治疗可及性，基金会将对“欧狄沃患者援助项目”中一线治疗晚期/转移性胃癌、胃食管连接部癌/食管腺癌适应症及一线治疗晚期/转移性食管鳞癌适应症[1]调整援助方案：患者完成原第一年度援助周期（两个阶段）进入第二年度援助周期时，能够继续从欧狄沃治疗中获益且未发生疾病进展或产生不可接受的毒性，即可获得第二年度内的药品援助。 中国癌症基金会官网截图 读起来有点绕口，先来简单解释一下这个新方案：晚期一线胃癌/食管癌患者完成第一年度援助申请与治疗后，即可获得第二年度赠药，直至疾病进展或参与项目满24个月。   粗略折算下来，原来的援助项目是1年14万左右，现在是2年14万左右，患友们的购药支出最多可再降50%。如果再叠加地方城市医疗保险，支出还可进一步减少！下图为根据以上信息所整理的直观展示，图片来自中国网。      不得不说，这两天对于上消化道癌症患者，尤其是胃癌患者，应该是分外暖心的。11月29日，我们刚刚度过了第五个“胃癌关爱日”，在社会各界的关爱中，体会到抗癌不孤单；紧接着又收到了“欧狄沃患者援助计划更新”的消息，让抗癌减负担落到了实处。   下面让咚咚给大家详细解读一下升级后的患者援助项目以及各位最关心的“数学题”，一定要看完！   更长生存证据 更足用药信心   2021年，O药（欧狄沃/纳武利尤单抗）联合化疗成为首个在中国获批晚期胃癌一线治疗适应症的免疫治疗，并在晚期食管癌一线治疗适应症的获批后首度完成了对上消化道肿瘤一线治疗的全覆盖，是领域内当之无愧的先行者。不过对患者来说，新药获批适应症只是第一步，能否坚持用药，用药后能否实现更长生存才是更重要的考虑。 在这一点上，O药也有大型Ⅲ期临床长期随访数据作为支撑。以CheckMate-649中国亚组两年随访结果为例[2]：接受纳武利尤单抗治疗方案的患者中，有接近40%中国患者生存超过两年[3]，超过40%的晚期胃癌患者在接受治疗第二年时疾病无进展，两年无进展生存率接近30%[3]。 在2021年，咚咚曾经分享过一位入组CheckMate-649的晚期胃癌患者。这位年过七旬的马奶奶，在经历了纳武利尤单抗治疗后，不仅实现了临床治愈，而且身体愈发硬朗，每天还可以下地做农活。如今，马奶奶的总生存期目前已经迈向7年大关，她的故事给了无数晚期胃癌患者更加有血有肉的信心。点击查看马奶奶的故事👉晚期胃癌第四年，七旬奶奶身体硬朗，每天还能下地干农活 叠加城市普惠医保 费用还能再降低   接下来咚咚就和大家一起聊聊最关心的事情：对于患友来说，新方案到底能省多少钱？ 临床上使用纳武利尤单治疗方案会根据患者的实际情况有所差别，因此相应的用药支出也略有不同，从上文的图片中可以看到，如果患者接受360mg/次、每3周一次方案进行治疗，只要自付4次，即可获得后续最多两年的赠药，相当于两年治疗只需14万元左右，相比原方案可以再省50%。有部分患友是在更新之前加入了项目，关于新旧桥接方案的疑问，可以直接拨打基金会欧狄沃患者援助项目热线400 669 0906进行咨询。 除了患者慈善项目的升级，现在很多城市都开通了具有本地属性的补充医疗保险，像O药这样的创新特药早早就进入了报销范围。参加援助计划的患友们可以继续叠加补充医疗保险，用药支出再降低！以上海和广州为例，咚咚帮大家查好了相关政策。 上海 O药适用于“沪惠保”中“特定高额药品费用保险金赔付政策”。在参加患者援助项目的基础上，保险期内，非带病参保的患者可以再报销70%；即使是带病参保，也可以享30%的报销。具体报销理赔的流程可以查阅“沪惠保”微信公众号。 广州 O药适用于“穗岁康”中“待遇二，住院合规药品费用和检验检查费用补偿”以及“待遇三，门诊合规药品费用补偿”。在保险期内，扣除相应免赔额后患者的用药支出可以分别按照70%和50%进行报销。同样的，符合要求的患者可以在参加患者援助项目之后，还能就自费的部分再进行报销。具体报销理赔的流程可以查阅“穗岁康”微信公众号。   写到这里，咚咚不得不感慨，这是一个好时代。一方面，不断涌现的治疗药物填补了过去肿瘤治疗在药物上的匮乏，尤其是免疫治疗的飞速发展，大家有目共睹；另一方面，政府、企业、基金会等社会各方组成的合力，支持起了越来越多的患者援助项目和创新支付政策，让药物可及性持续提升。相信未来，患者可以用更低的费用获益于前沿药物，争取更长生存！     参考资料： [1]. 纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌和纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和含铂化疗用于一线治疗晚期或转移性食管鳞癌。 [2]. Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with […]

中国是一个美食之国，在癌症中跟“吃”有关的消化道癌症也尤为常见。几个月前《人民日报》就曾发布了一个令人震惊的数据——全球近一半胃癌在中国。     不过，胃癌并非不治之症。最近MSKCC就在顶级医学期刊《柳叶刀》的子刊上发表了一种新的胃食管癌（包括胃癌、食管癌和胃食管交界癌）治疗方法——联合使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼、PD-1抑制剂O药和FOLFOX方案化疗[1]。 初步研究中可评估的35名患者，34人都能观察到临床获益： ● 6名患者基线时无可测量疾病，在治疗过程中保持病情稳定； ● 29名患者基线时有可测量疾病的患者，客观缓解率76%； ● 整体中位无进展生存期13个月，获得缓解的患者中位缓解持续17个月。   近年来，胃癌的治疗有了不少进展，靶向药、ADC、免疫治疗等多种不同的新型疗法都开始进入胃癌领域。特别是免疫治疗，已经在晚期胃癌中实现了部分患者的长期获益，只是获益的比例有些不尽如人意。 在O药联合化疗治疗晚期胃食管癌的CheckMate-649研究中，免疫治疗的加入让患者的中位生存期延长了2个月，17%的患者存活时间超过3年，但更多的患者最终还是耐药复发[2,3]。有没有更给力一些的疗法？ 瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除了通常用于抗血管生成之外，还具有激活NK细胞和CD8+T细胞的能力，并能抑制肿瘤相关巨噬细胞和Treg细胞的免疫抑制作用[4]。它与免疫治疗联合应用或许能带来1+1>2的效果。 瑞戈非尼多角度辅助免疫治疗   本次临床试验一共入组了39名HER2阴性的晚期胃食管腺癌患者，35人被纳入疗效分析，中位年龄57岁，女性占26%。其中，29人在基线时有可测量的疾病。 在瑞戈非尼+O药+化疗的治疗后，29名基线有可测量疾病的患者中有3人完全缓解，19人部分缓解，6人病情稳定，仅1人进展。而基线时无可测量疾病的6名患者也都在治疗后保持病情稳定。 研究中患者的肿瘤负担变化 中位随访18.1个月后，研究中27名患者仍存活，14名患者保持缓解状态，中位无进展生存期达到了13个月，一年时的无进展生存率和总生存率分别为51%和85%。 作为对比，在此前的CheckMate-649研究中，O药+化疗的治疗下，类似患者中位无进展生存期7.7个月，1年无进展生存率33%，1年总生存率55%。瑞戈非尼的加入显著提高了胃食管癌免疫治疗的效果。   35名患者的无进展生存曲线和总生存曲线 进一步分析还显示，研究中PD-L1阴性患者客观缓解率75%，阳性患者77%，两者并没有显著的差异。PD-L1表达状况并不会影响瑞戈非尼+O药+化疗三药联合方案的治疗效果。 而在安全性方面，研究中3级或以上不良反应发生率79%，常见的严重不良反应包括中性粒细胞减少、高血压、皮肤问题和贫血，有5名患者需要停用O药，7名患者停用瑞戈非尼，5名患者减少瑞戈非尼剂量。未发生治疗相关的死亡。 目前，研究人员正在准备后续的3期临床试验，进一步验证这一疗法的效果，让更多患者能从中获益。     参考文献： [1]. Kaur G, Kyte D, Reeve B B, et al. Patient-reported outcome monitoring in a routine paediatric oncology setting: challenges and opportunities[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(1): 19-20. […]

“民以食为天”，八大菜系，珍馐饕餮，中国人的口福总是羡煞旁人。然而，食管癌这个和“吃”分不开的癌症，也是中国的“特色”高发癌症，我国每年新增病例占全球新增病例一半以上[1]。   46岁的吴寒（化名）就在不知不觉中被食管癌盯上了。所幸，他积极配合治疗团队，如今已经重获新生。用他自己的话说，“除了定期随访复查，日常生活和正常人没什么两样”。 在过去的一年里，吴寒先后经历了新辅助同步放化疗方案、食管癌根治手术和免疫辅助治疗。在诊疗过程中，他做出了许多看似简单却至关重要的决策，在这里分享给各位病友，希望给大家一些启发。     直到现在，吴寒还不明白为什么食管癌会落在自己头上。他平时不抽烟不喝酒不吃烫食，性格开朗，似乎没有什么跟食管癌沾边的不良嗜好。不过他的体重有230斤，属于肥胖人群。   2022年4月，吴寒在刷牙时开始出现呕吐、反酸的症状。第一次去家附近的医院时，医生初步诊断为胃食管反流，开了一些抑制胃酸的药。但吃了一个多月，他的症状并未改善。第二次去就诊时，接诊医生让吴寒做了个胃镜检查，结果发现贲门至食管下段、胃体上部小弯侧有一个溃疡性肿物。医生说，这可能是食管癌，需要尽快到大医院就诊。   去哪里就医呢？在吴寒的印象中，虽然深圳市经济发达，但是当地市民遇到重大疾病还是会跑去广州。广州不算远，但毕竟要跨城奔波，不是长远之计。   经过多方咨询和打听，他了解到深圳本地就有一家高水平的三甲肿瘤专科医院。考虑到肿瘤专科医院的实力过硬，就近治病可以减少来回奔波，吴寒最终选择了这所中国医学科学院肿瘤医院深圳医院（下文简称医肿深圳）。   病友TIPS： ● 美食诱惑要当心，控制体重别大意。肥胖不利身体健康。 ● 呕吐、反酸非小事，及时就诊排查很重要。 ● 去高水平肿瘤医院就诊，尽量就近诊疗。   经过进一步的CT、胃镜活检病理和超声检查，吴寒最终确诊为食管下端低分化腺癌（cT3N0M0 III期）。医肿深圳胸外科主导的MDT（多学科诊疗）团队经过初步讨论，认为针对他的病情，根据目前国内外研究证据和指南推荐，先进行术前新辅助治疗能争取到最大的生存获益可能，是最佳的治疗决策。听到 “暂时不手术”的决定，吴寒没有惊惶，而是镇定地配合医生的治疗建议。   吴寒经过CT、胃镜等全面检查后，确诊食管下端低分化腺癌 cT3N0M0 III期   在许多肿瘤患者眼里，尽快手术是决定能否活下来的最后一根救命稻草。但在医肿深圳胸外科MDT团队，他们首先要考虑的问题是——如何为吴寒争取最大的治疗获益？肿瘤诊疗涉及的角度方方面面，单独科室思考问题难免重点倾斜，所以才需要依靠跨学科、跨专业的MDT团队排兵布阵，综合运用放化疗、手术、免疫治疗等多种武器。   胸外科病区主任郭晓彤教授解释：“比如食管癌早期没有广泛淋巴结转移的患者可以考虑手术治疗；对于病理分期偏晚的肿瘤和难治疗的肿瘤，可以制定一个新辅助同步放化疗+手术的综合方案，通过新辅助同步放化疗的努力，为患者最大限度争取手术机会和生存获益。”   针对吴寒的病例，放射治疗科姜威教授介绍，经过MDT诊疗团队的综合讨论，决定采用目前指南首选的治疗推荐，即新辅助同步放化疗后手术作为治疗方案。对于食管和胃食管交界的腺癌患者，根据国内外的研究数据，27%的患者治疗后可达到病理完全缓解（pCR），也就是肿瘤完全的消失，而对于食管鳞癌，这一比例甚至可高达49%。   基于MDT的治疗决策，吴寒接受了术前包括20次放疗、2个周期化疗的新辅助治疗，成功让肿瘤病灶缩小，更有利于后续手术。   令姜教授印象深刻的是，性格开朗的吴寒对于治疗非常理性，尽管身边的亲朋好友对他的病情很关心，向他推荐不少来自民间的神医偏方与“灵丹妙药”，但吴寒始终保持冷静，坚持相信科学、相信医生。姜威教授提醒：“有不少病友因听信偏方谣言，反而错过了治疗的最佳时期，后悔莫及。去正规医院，与医生多沟通，遵从医嘱，对于肿瘤治疗很重要。”   2022年9月26日，胸外科团队为吴寒实施了经左胸胃食管部分切除（贲门癌根治）手术。主刀医生郭晓彤教授说：“吴寒本身的肥胖情况对于麻醉和手术来说，有一定的挑战。经过谨慎评估，考虑他的内脏脂肪厚，器官组织之间的层次界限不够清晰，我们最终选择了开胸手术。那天下午我们一点多进入手术室，晚上8点手术才结束，好在手术过程挺顺利。”   术后大概一个多月，吴寒就顺利出院了，回忆这段经历，他有说不完的感动。“我是9月26号做的手术，国庆节放假时郭主任还常常抽时间过来看我，后面姜主任每次查房也会第一时间问候我的病情。我有什么不舒服，他们都会及时处理。我能这么快恢复过来，多亏遇到这些贵人和天使。”   病友TIPS： ● 不盲目追求“根治术”，与医生信任沟通，配合医嘱进行综合治疗。 ● 相信科学，正规就诊。不要迷信偏方，以免贻误治疗良机。 ● 保持积极乐观的心态。 胸外科主任锐评: 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科主任于振涛教授指出：“吴先生的病情是非常有代表性的案例，新辅助同步放化疗再联合手术是基于经典研究的标准治疗模式。我们通过MDT团队的专业讨论，结合患者的实际情况，为他制定了新辅助同步放化疗的标准治疗方案，从而转化为更有利于手术的情况，为患者争取到更多的生存获益。 依托总院共享医疗技术、人才梯队、学科建设等优质资源，我们胸外科已逐步发展成为深圳市规模大、设备齐全的胸部肿瘤外科，并开展多项多例华南地区高难度胸部外科手术，在国际上也率先推广多项胸外手术技术和探索创新治疗模式。” 吴寒出院后，他的危机并没有完全解除。姜威教授解释：“虽然经过标准治疗，但波折总会出现。吴寒的肿瘤并未达到完全消失。尽管新辅助治疗后30%-50%的患者可达肿瘤完全消失，但对于仍有残留的患者，术后50%以上仍会复发，主要以远处转移为主。针对这部分患者，免疫治疗的出现带来了新的希望。基于CheckMate-577研究的结果，目前食管癌辅助免疫治疗已在中国获批，并获得国内外权威指南的推荐，成为食管癌术后辅助治疗的标准方案。” 姜威教授向吴寒解释了免疫治疗是如何通过激发人体免疫系统来抑制肿瘤，询问其对治疗方案的意见。经过一晚上的考虑，吴寒就回复了治疗团队，接受了免疫治疗药物作为术后辅助治疗方案。 随后他积极配合医生制定的方案，定期随访。幸运的是，吴寒之前还参加了深圳惠民保险“鹏城保”，超过80%的治疗费用均可报销。“这个补充医疗保险花的也就是一两顿饭钱，没想到在整个治疗过程中帮了我这么多。真是买对了！” 从2022年10月22日至今，吴寒接受了9个周期的术后辅助免疫治疗，至今已经8个多月。如今，他的各项指征恢复正常，伴随着健康的生活方式，连体重也逐步降低。“我觉得重获新生，进入了一个新的开始。我最大的感悟就是更加感恩爱我的人，也珍惜我爱的人。家人始终辛苦地为我付出，我哪有什么理由放弃呢！”现在，吴寒期待度过随访两年的门槛，甩掉癌症的阴影，回归原本的生活。   病友TIPS： ● 与医生良性互动，相互信任，选择合适的治疗方案。 […]

去年的ASCO上，MSKCC分享的一项研究震惊四座，仅打半年PD-1就让12位局部晚期直肠癌患者全部完全缓解，连手术都省了。参考文章：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 不过到目前为止，能从免疫治疗中获益的结直肠癌患者，仅限于占比10%左右的微卫星不稳定（MSI）患者。而占比90%的微卫星稳定（MSS）患者，哪怕PD-L1阳性，免疫治疗也很难起效。MSS的结直肠癌患者，需要一些更猛的免疫治疗方案。 最近，加州希望之城综合癌症中心给出了一个MSS结直肠癌免疫治疗的“豪华三剑客”方案RIN，在39位转移性MSS结直肠癌患者中取得了27.6%的客观缓解率，4个月的中位无进展生存期和20个月的中位总生存期[1]。 MSI和MSS的肿瘤微环境差异很大 RIN方案总共包括三种药物：瑞戈非尼（R），伊匹单抗（I），O药（N）。 这里面，瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，已被批准用于治疗难治性或转移性结直肠癌。在临床前模型中，瑞戈非尼还被发现和PD-1抑制剂有协同作用。 在2021年的一项研究中，瑞戈非尼与O药联合在MSS结直肠癌患者中取得了7.1%的客观缓解率，其中无肝转移患者的客观缓解率达到了21.7%。总体来说，瑞戈非尼联合O药的疗效是有的，但不多。为了进一步提升疗效，研究人员又向其中加入了伊匹单抗，形成了双免疫+靶向的RIN组合。 本次研究共纳入39名转移性MSS结直肠癌患者，中位年龄54岁，男性占41%。其中，29名患者采用了标准剂量方案（瑞戈非尼80mg/天，伊匹单抗1mg/kg/6周，O药240mg/2周），另外10名患者则采用剂量优化方案，在第一周期降低瑞戈非尼剂量到40mg/天，随后恢复到80mg/天。 在接受标准剂量方案治疗的29位患者中，8人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别达到27.6%和62.1%，中位无进展生存期与中位总生存期分别为4个月和20个月。 与瑞戈非尼+O药的方案类似，RIN方案也是在无肝转移的患者中疗效较好： ● 22名无肝转移的患者客观缓解率36.4%，疾病控制率为68.2%，中位无进展生存期5个月，中位总生存期22个月以上； ● 7名有肝转移的患者中，患者客观缓解率0%，疾病控制率为42.9%，中位无进展生存期2个月，中位总生存期7个月。 标准剂量方案组中，全部患者、肝转移患者和无肝转移患者的PFS和OS曲线 在研究中，接受标准剂量方案的患者有11人出现了3级或以上级别的皮疹，但可通过短期中断瑞戈非尼和短期口服类固醇得到控制。另外，还有4人出现3级或以上的转氨酶升高，3人出现3级或以上的肌肉疼痛。 相比之下，剂量优化队列中不良反应发生率要低很多，只有1人出现3级或以上的皮疹，1人出现3级或以上的肺炎。除发生3级皮疹的患者和一名病情进展的患者外，其余8名患者都在第2周期开始将瑞戈非尼剂量加到了80mg。 不过，剂量优化方案的疗效似乎也差一些。10名患者只有5人病情稳定，无人得到缓解，无肝转移的患者中位无进展生存期只有2个月，中位总生存期10个月以上。 目前来看，肝转移是MSS结直肠癌免疫治疗的一个不利因素，而研究中得到缓解的8名患者中有4人都仅有肺部的转移。研究人员计划接下来探究其它转移部位对MSS结直肠癌免疫治疗的预测价值。 参考文献： [1]. Fakih M, Sandhu J, Lim D, et al. Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, […]

肾癌的治疗现在有了不少方法，有靶向药卡博替尼，有PD-1抑制剂O药，有CTLA-4抑制剂伊匹单抗等等。花样繁多的治疗方案有时也会让医生和患者犯难，不知道该选哪一个。   圣巴塞洛缪医院巴茨癌症中心主任Thomas Powles表示，我全都要：在COSMIC-313研究中，Powles教授团队就联用卡博替尼、O药和伊匹单抗三种药物，对肾癌来了一波「饱和式治疗」。   根据今年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的数据，三药联合的「饱和式治疗」方案相比O药+伊匹单抗的双免疫方案，在IMDC中风险肾透明细胞癌患者中，客观缓解率提高了10个百分点，疾病进展风险降低了37%[1]   电影《流浪地球》带火了一个词——饱和式救援，指的是不计代价，派出远超所需的物资和人员进行救援，保证任务的完成。在癌症治疗中，同样有类似的「饱和式治疗」，比如COSMIC-313研究。   这一研究共使用了3种抗癌药物，抗血管生成的靶向药卡博替尼、PD-1抑制剂O药和CTLA-4抑制剂伊匹单抗。其中，O+伊匹单抗的组合于20年5月获批用于肾癌，卡博替尼单药也于21年1月获批用于治疗肾癌，这两种肾癌疗法联合在一起的「饱和式治疗」会产生怎样的效果？     研究共纳入了855名IMDC评分为低风险或中度风险的晚期一线治疗肾透明细胞癌患者，其中IMDC中度风险患者占75%，低风险患者占25%。这些患者被随机分配接受卡博替尼+O药+伊匹单抗的「饱和式治疗」或O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   在中度风险患者中，「饱和式治疗」获得了45%的客观缓解率和88%的疾病控制率，中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。而双免疫治疗的客观缓解率和疾病控制率分别为35%和75%，中位无进展生存期11.4个月。   相比于双免疫治疗，「饱和式治疗」降低了32%的疾病进展风险。在低风险患者中，两种治疗方法的效果没有明显差异。   IMDC中度风险患者中，「饱和式治疗」相比双免疫治疗降低了32%的疾病进展风险   不过在带来更好疗效的同时，「饱和式治疗」也带来了更多的不良反应。“饱和式治疗”组和双免疫治疗组分别有74%和42%的患者发生3级或4级治疗相关不良反应。其中，IMDC中度风险患者中分别有67%和38%的患者发生3级或4级治疗相关不良反应，14%和5%的患者因不良反应停止治疗。   目前，对总生存期的随访仍在进行之中，期待「饱和式治疗」能给我们带来新的惊喜。     参考文献： [1]. Powles T, Motzer R J, Albiges L, et al. Outcomes by IMDC risk in the COSMIC-313 phase 3 trial evaluating cabozantinib (C) plus nivolumab (N) and ipilimumab (I) […]

  卷也卷不赢，躺又躺不平。这或许是众多PD-1企业的心里话。 对于PD-1而言，要实现进院速度和销售放量的双提升，医保谈判这场以小博大的“赌局”，企业必须要应对。 进，必须考虑降低的影响；不进，无力进行有效的推广。 对此，K药、O药等“大咖”，早已经看淡“医保生死”。 2022医保谈判倒计时，凭一己之力搅动医药市场的“明星宠儿”、300亿市场的PD-1，会花落谁家？ PD-1/PD-L1 类药物： 7个国产药物参与本次谈判 目前，国内已上市的PD-1/PD-L1 类药物累计15款，其中国产11款，进口4款。 白热化的竞争，让PD-1/PD-L1 类药物一直处于风口浪尖。 本年度通过医保目录初步形式审查的PD-1/PD-L1 类药物共有7款，占上市产品比例不到50%。 其中，4个进口PD-1/PD-L1类药物有资格参与本次医保谈判，但不在通过初步形式审查的名单中。 进口药物拒绝降价进医保，早有先例。 作为全世界最著名的PD-1，默沙东K药（帕博利珠单抗）一直未纳入医保，慈善赠药后年费用约为32.5万元。 类似K药、O药这些“大咖”，似乎早已看淡“医保生死”。 深究原因，这些进口药大多因为有有雄厚的经济实力、强大的销售网络，往往可以凭借学术推广等环节来抵消降价影响。 国产PD-1/PD-L1类药物中，有既往已在目录中的，包括恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物等4 家； 以及新通过初步形式审查的康方生物PD-1/CTLA-4双抗、复宏汉霖PD-1 单抗、恩沃利单抗PD-L1 单抗。 不参与本次医保谈判的有康方生物/中生制药PD-1 单抗、基石药业PD-L1 单抗、誉衡生物PD-1 单抗、乐普生物PD-1 单抗。 其中，康方生物/中生制药、基石药业、誉衡生物的3 个产品均有资格参与本次医保谈判（在2022 年6 月30 日获批上市），但不在过通过初步形式审查的名单中，而乐普生物的PD-1 单抗则因获批上市时间晚于2022 年6 月30 日无资格参与本次医保谈判。 对于销售团队刚刚组建、家底不厚的本土创新药企来说，上市后研究需要钱、学术推广也需要资金，没有足够的利润支撑，是否进入医保谈判，成为两难的选择。 进，必须考虑降低的影响；不进，无力进行有效的推广。 表1 PD-1/PD-L1 类药物 2022 年医保谈判情况梳理 资料来源：医保局，CDE，安信证券研究中心 进一步分析，本轮国家医保谈判新增和续谈的四款目录内PD-1单抗中，恒瑞的卡瑞利珠单抗将有8个适应症参与，信达的信迪利单抗将有6个适应症参与，百济神州的替雷利珠单抗将有9个适应症参与，君实生物的特瑞普利单抗将有4个适应症参与。 在适应症高度重合的大背景下，今年PD-1/PD-L1领域的医保谈判可能面临更为激烈的竞争。 表 2 国产 PD-1/PD-L1 类生物药 获批及进入医保情况分析 […]

印度，可以说是所有癌症患者的另一个乌托邦。 作为一个颇为“魔幻”的国家，我们可能对印度有着很多的刻板印象。但对癌症患者们来说，印度只有一个标签——仿制抗癌药的“全球工厂”。 受益于印度特殊的专利制度，药企们可以通过极低的成本生产全球最前沿的抗癌药。几年前热映的电影《我不是药神》就讲述了印度仿制靶向药的故事——原版2万一盒的抗癌药物格列卫，印度仿制版只要200一盒，成为了很多中国癌友的救命药。 印度的仿制药几乎涉及了所有抗癌药物的领域，称得上抗癌药省钱的“内卷先锋”。 但印度的医学从业者们省钱的脚步没有停歇。靶向药的价格打下来了，免疫药物的价格也要打下来： 最近，印度塔塔纪念医院的Kumar Prabhash等人研究发现，把PD-1抑制剂O药的剂量降到推荐剂量的6%，疗效依然优异[1]。 这个数据给人的感觉非常不可思议。O药原本的推荐用量是240mg/2周，但在临床实验中，研究者采用了每3周20mg的O药联合节拍化疗，就能将接受姑息治疗的晚期头颈鳞癌患者的1年生存率从16.3%提高到43.4%。 药物用量减到了推荐剂量的6%，药费自然也大幅下降。MSKCC的Aaron Mitchell博士就在JCO同期刊发的评论文章中写到：“免疫疗法对某些癌症非常有效，但对于贫穷国家的大多数患者来说却遥不可及。随着剂量和成本的降低，许多死亡是可以避免的。也许超低剂量的抗癌药物将为这些患者提供急需的解决方案。”[2] Kumar Prabhash博士 1 O药剂量多少合适？ 抗癌治疗中，药物剂量的大小是一个很关键的问题，剂量低了怕杀不死癌细胞，剂量高了又担心副作用太大，患者耐受不了。 目前的药物研发，大多要先确定一个最高耐受剂量，之后的疗效评估乃至临床应用，都以这个最高耐受剂量为基准。但治疗癌症真需要这么高的剂量吗？ 比如说免疫治疗药物O药，目前获批的剂量有两种：3mg/kg体重/2周和240mg/2周。但药代动力学数据显示，从0.1mg/kg体重到10mg/kg体重，O药的受体占有率和反应率并没有随药物剂量变化出现明显波动[3]，而且哪怕是在0.3mg/kg体重的低剂量下，将O药的给药间隔拉长到3周也足以维持治疗所需的血药浓度[4]。所以，PD-1药物或许存在降低剂量和延长使用时间的空间。 2 头颈癌姑息治疗 低剂量O药疗效显著 Prabhash等人分析了低剂量O药在接受姑息治疗的头颈癌患者中的疗效。研究共纳入151名复发或晚期头颈鳞癌患者，其中75名患者接受甲氨蝶呤+塞来昔布+厄洛替尼的节拍化疗（TMC组），另外76名患者在节拍化疗的基础上，额外接受低剂量O药治疗（TMC-I组）。 研究中所用的O药剂量是20mg/3周，只相当于推荐剂量（240mg/2周）的6%。 中位随访10.9个月后，共有99名患者死亡。其中： ● TMC组患者死亡58人，1年生存率16.3%，中位总生存期6.7个月，中位无进展生存期4.6个月，3级以上不良事件发生率50%； ● TMC-I组患者死亡41人，1年生存率43.4%，中位总生存期10.1个月，中位无进展生存期6.6个月，3级以上不良事件发生率46.1%。 相比于单纯的节拍化疗，仅仅是6%推荐剂量的O药，就让患者的死亡风险减少了45%，不良反应也没有增多，可以说疗效十分优良。 低剂量免疫治疗显著降低患者死亡风险 3 其它癌症 低剂量免疫治疗未来可期 除头颈癌外，目前还有一些其它癌种中低剂量免疫治疗的研究： ○ 一项O药治疗非小细胞肺癌的小规模研究中，20mg/3周和100mg/3周的混合低剂量组客观缓解率16.7%，而3mg/kg体重/2周的标准剂量组客观缓解率只有13.8%[5]。低剂量组的客观缓解率甚至在数值上比常规剂量还高，但这一差距没有达到显著性要求。 ○ 一项对接受O药治疗的肾细胞癌患者的真实世界分析中，以2.15mg/kg体重为界划分的低剂量组和高剂量组在客观缓解率上无显著差异，总生存期和无进展生存期反倒是低剂量组更长，甚至免疫相关不良反应也是在低剂量组中发生的更多[6]。 ○ 一位在骨髓移植后复发的霍奇金淋巴瘤患者，在0.5mg/kg体重/3周的O药治疗下部分缓解[7]。 在不少癌种中，低剂量免疫治疗都显示出了不弱于常规剂量的疗效，希望将来能有更多低剂量免疫治疗的研究，进一步证实低剂量免疫治疗的效果，降低患者的负担。 另外，目前的药物规格也不适合低剂量使用。比如O药，最小规格是40mg，是低剂量使用时单次剂量的2倍。而且O药不含防腐剂，开封后只能保存24小时，如果找不到人一起拼团，剩下的一半药品恐怕就只能浪费了。也希望制药公司能推出更小规格的药品，方便低剂量应用。 但话说回来，制药公司真会违背自己的经济利益来做这些吗？ 参考文献： [1]. Patil V M, Noronha V, Menon N, et al. Low-Dose Immunotherapy […]

纳武利尤单抗（Nivolumab）是我国首个获批上市的免疫治疗药物，也被称之为O药； 目前，纳武利尤单抗在我国获批了多个适应症： 1. 非小细胞肺癌（NSCLC）    单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶 （ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。    2. 头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）    单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-L1表达阳性（定义为表达 PD-L1 的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 （SCCHN）患者。   3. 胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC，GEJC 或 EAC）    联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接 部癌或食管腺癌患者。    4. 胃或胃食管连接部腺癌    用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食 管连接部腺癌患者。    5. 恶性胸膜间皮瘤（MPM）    联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。    6. 食管癌（EC）或胃食管连接部癌（GEJC）  用于经新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗。   7. 食管鳞状细胞癌（ESCC） 联合氟嘧啶类和含铂化疗适用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。 纳武利尤单抗（Nivolumab）单药治疗的推荐剂量和输注时间 与伊匹木单抗联合治疗的推荐剂量和输注时间 联合化疗治疗的推荐剂量和输注时间 联合化疗治疗的推荐剂量和输注时间 无论是纳武利尤单抗（Nivolumab）单药治疗还是与伊匹木单抗联合治疗，只要观察到临床获益，治疗应该持续进行，直至患者不能耐受（对于特定适应症，可持续进行至最大治疗时间）。  有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后 肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。 纳武利尤单抗（Nivolumab）单药或与伊匹木单抗联合治疗推荐的治疗调整方案 注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4版（NCI-CTCAE v4）确定毒性分级。  a 在联合治疗后的第二阶段纳武利尤单抗单药治疗期间，如果发生3级腹泻或结肠炎，则永久停用。  […]

去年，国际癌症研究机构（IARC）发布了全球最新癌症数据，结果显示：从2006年以来的14年间，全球新增癌症患者人数逐年递增。2020年全球新增癌症人数1,929万人，中国患者占比23.7%（中国人口约占全球17%），是全球癌症新增人数最多的国家。其中，肺癌仍是中国发病率最高的癌症，据估计2020年中国新增肺癌病例高达81万。   好在癌症治疗技术也在不断进步。最重要的就是免疫治疗带来的多重惊喜。从一线治疗到早期癌症，患者的生存期实现了数倍的提升。   然而，由于很多客观原因，许多晚期非小细胞肺癌患者并未在一线治疗中使用免疫治疗。对于这些患者，在二/三线治疗中如果能有机会使用免疫治疗并获益，无疑是对患者的好消息。   最近，好消息传来了！肺癌患者的二线治疗数据再次刷新“天花板”——2022年8月18日，国际顶尖杂志《Clin Cancer Res》发表了PD-1抑制剂O药联合化疗药物多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌的研究数据。惊艳的数据让人们眼前一亮：   研究证实，对于二线非小细胞肺癌而言，PD-1抑制剂O药+多西他赛联合治疗实现了患者总有效率41.8%，疾病控制率80.0%，中位无进展生存期6.7月，6月无进展生存率56.3%，中位总生存期23.1月。 对于二线治疗的肺癌患者而言，这无疑是一个非常惊艳的数据，对照组使用O药单药治疗的患者数据为总有效率14.0%，疾病控制率49.1%，中位无进展生存期3.1月，6月无进展生存率26.4%，中位总生存期14.7月，与联合治疗差异巨大。   这个临床研究的名字叫做TORG1630研究，是在日本进行的一项随机、开放性、多中心的II/III期临床试验。临床共有128例经治的晚期或复发性非小细胞肺癌患者参与，有意思的是，这些参与临床的患者之前均未接受过免疫治疗。     临床试验分为两个组别。A组为PD-1抑制剂O药，240mg/二周；B组为PD-1抑制剂O药/二周联合化疗药物多西他赛（剂量为60mg/m2）/四周。直至疾病进展或无法耐受不良反应。   研究时间截至到2021年6月。临床数据差异显著：   相比单药免疫治疗而言，O药联合化疗药物多西他赛都实现了巨大的获益。   另外，值得一提的是，PD-1抑制剂联合化疗也很好的解决了一直困扰我们的——“EGFR基因突变肺癌患者免疫治疗疗效不佳”的魔咒。   在所有受试者中，共有27例EGFR基因突变的肺癌患者。其中A组14例，总有效率7.1%，中位无进展生存期1.8月，中位总生存期11.0月；B组有13例，总有效率30.8%，中位无进展生存期3.7月，中位总生存期20.6月。   对于联合治疗组来说这也是非常不错的数据。   TORG1630研究结果的成功，为我们国内的肺癌患者带来了新的希望，相信免疫治疗将在未来让更多的中国癌症患者全面获益，实现更好的治疗目标！  

脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移，特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移？ 1.穿过一级屏障：   大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障： 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。   而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！ 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状： EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。 ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）； ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼； 上述基因阴性，可采用全身化疗； 有症状： 脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT； 脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT。 肺癌患者脑转移的治疗策略 1.靶向TKI更易入脑 目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI进行治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，近日，一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。   OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。   该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（BMRR）。   根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 […]

从2018年至今，免疫方案选择在肿瘤治疗领域“掘地而起”，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，以PD1/PDL1为靶点的单抗以其出色的治疗效果以及很多突破性的成果，风靡各个癌种，掀起了一阵免疫时代风潮！ 免疫领域又有适应症获批， 快看最新进展~ 目前，在中国获批上市的PD-1/L-1已经高达十余款，其中又究竟哪款可以在免疫赛道中脱颖而出？是刚刚获批医保谈判有望的信迪利单抗；还是适应症反超卡瑞利珠单抗的替雷利珠？小编这就带你一起，继续更新~ 一 信迪利要搭上医保末班车？ 今日，据NMPA官网显示，信达生物 PD-1 信迪利单抗新适应症获批上市，其用于治疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌。这是信迪利单抗获批上市的第 5 项适应症。 信迪利单抗早在2019年11月就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！此前也获批了四项适应症： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 二 替雷利珠单抗获批适应症反超卡瑞利珠单抗 6 月 10 日，NMPA 发布最新批件，百济神州 PD-1 单抗新适应症获批上市，一线治疗鼻咽癌。这已经是替雷利珠单抗第 9 项获批的适应症，这项适应在获批之后，替雷利珠单抗已经反超恒瑞的卡瑞利珠单抗，成为国内获批适应症最多的 PD-1 单抗。 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，此前已获批8大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ (8) 2022年4月13日，获批用于二线食管鳞癌（ESCC）. PD-1治疗大时代已经到来， 众星云集 一路走来，目前国内已经上市了多款进口PD1、国产PD1，并且也斩获了多种的适应症： 一 O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 二 […]

从2015年首个免疫检查点抑制剂获批，到如今，免疫检查点抑制剂在不同的瘤肿下，群雄纷争。免疫时代的到来，的确掀起新药探索及全新竞争格局的时代。 PD-1/L1作为免疫检查点抑制剂的先河，确实是众多企业的必争之地。如果没有PD-1/L1, 未来Tigit抑制剂, CTLA-4,LAG-3双免时代来临之时，便少了竞争的基石。 国内目前获批的PD-1/L1单抗多达13个，是不是各家都全副武装各个赛道？还是大势所趋，烽火诸侯，各分得一杯羹呢? 下面以肺癌为例，盘点一下13个PD-1/L1目前获得的适应症。 ★ PD-1单抗 ★ 01 帕博利珠单抗（K药） 商品名：可瑞达 所属公司：默沙东 适应症： a. TPS>1%, 晚期NSCLC，一线单药； b. 联合培美曲塞和铂类，非鳞非小晚期一线治疗； c.联合卡铂和紫杉醇，非小鳞癌晚期一线治疗 02 纳武利尤单抗（O药） 商品名：欧狄沃 所属公司：百时美施贵宝 适应症： 含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC 03 替雷利珠单抗 商品名：百泽安 所属公司：百济神州 适应症： a.联合卡铂或顺铂，非鳞非小晚期一线;  b.联合紫杉醇和卡铂, 非小鳞癌晚期一线； 04 卡瑞利珠单抗 商品名：艾瑞卡 所属公司：恒瑞医药 适应症： a.联合培美曲塞和卡铂，非鳞非小晚期一线;         b.联合紫杉醇和卡铂, 非小鳞癌晚期一线治疗； 05 信迪利单抗 商品名：达伯舒 所属公司：信达生物 适应症： a.联合培美曲塞和卡铂，非鳞非小晚期一线; b.联合吉西他滨和铂类，鳞癌非小晚期一线； 06-09 其他待获批 特瑞普利单抗(拓益), 君实生物, Choice-1研究目标非鳞非小和非小鳞癌，待获批； […]

引言 但愿世间人无病，何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目，是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里，我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持，去对抗狰狞的癌症病魔。他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人，但面对骤然袭来的汹涌疾病，他们又爆发出难以想象的光芒，与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷，就是在于用他们的故事，去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验，能把更多患友拉出负面情绪的“泥潭”。 我们相信，这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时，我们的患友们还会翻腾起热血，燃烧起斗志，这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 今天我们要说的故事，就是这样的一个故事。 抗癌五年，癌友yr8848已经成了咚咚癌友社群里一座精神堡垒了。分享经验，解答疑惑，只要他不倒下，癌友们鼓起劲抗癌的精神头就不会散。 在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里，他成为了很多癌友的航标。 肺腺癌晚期，双肺转移，骨转移，PD-L1表达阴性，没有适合的靶向药物……在很多人看来是“地狱开局”的情况，硬是被yr8848变成了“打怪闯关”游戏，化疗药物、免疫药物、靶向药物，轮番上阵，他把艰难的抗癌日子过成了诗。 接下来的故事我们以癌友yr8848第一人称来描述，让我们看看他是怎样打败癌症的！ Yr8848摄于达瓦昆沙漠 1 当头棒喝 “关关难过关关过，前路漫漫亦灿灿。” 这用来形容我的五年抗癌生活，实在是再恰当不过了。这一路抗癌的日子走过来，艰辛曲折、起起伏伏当然不用说，与癌细胞的斗争也是有胜有败，但如今还能安安稳稳的坐在这里码字，还能洋洋洒洒和大家分享我的经历，已经十分庆幸了。抗癌的日子多的是辛酸，但也有家人朋友的陪伴和战胜癌症的快乐，有我自己背上背包天南地北的洒脱，个中的滋味也颇有点意思。 2017年1月25日，大年二十八，北京的冬天格外寒冷，我的人生也在这一天发生了彻底的改变。 时至今日我都清晰的记得那一天。虽然全城都已经洋溢在春节喜庆团圆的氛围中，但略显阴霾的天气还是让人的心情有些压抑。而我，一个人，与欢天喜地的喜庆的氛围格格不入。那个时候我正惴惴不安的站在医院CT打印机前，取增强CT影像报告。看着机器吐出一张张影像片子，最后慢慢的吐出了宣判书——一张普普通通的白纸。 我拿起报告眼睛迅速扫描了一遍后，感觉内心颤抖了一下，心说老天爷可真眷顾我啊，本想抖个机灵开两个自己的玩笑，可情绪瞬间失控，霎那间眼睛湿润，大脑一片空白，肺癌两个字把我打得喘不过气来。 迈着沉重的脚步，在医院找个椅子坐下，思绪乱飞，脑海里放电影似的划过一些画面：家人亲朋，过去的，未来的……乱七八糟的瞎想完，无奈的一笑，面对现实吧，呵呵～既然被馅儿饼砸到了那就吃吧，甭管啥馅儿的。 作为一名70后，突然从生活幸福事业顺利憧憬未来的天堂，掉落到癌症晚期生命倒数的地狱，当时内心也是非常崩溃的，愤怒-惊慌-恐惧-焦虑-绝望-无奈……各种坏心情轮番占据脑袋。 当然了，坏情绪自然打不垮我。随着心态慢慢释然，终于开始面对现实以后，当我对抗癌治疗的目的和意义有了正确的认识以后，我开始了与肿瘤细胞们“相爱相杀”的道路。 2 山穷水复 2017年，算是我有史以来最糟糕的一次春节，我可能也是确诊日期最“惨”的一位癌症患者。 当大年二十八得知了我被肺癌“背刺”的消息，虽然努力在劝慰自己，家人们也一起默契的装作其乐融融的样子，但我知道，大家的心里都压了块大石头。 更糟糕的是，由于赶上春节放假，及时诊疗就不用想了。在家休息的几天真是熬过来的，出虚汗、爱咳嗽，一咳嗽身体右侧的肋骨就很痛，每次咳嗽前都要做好心理准备，一手扶着右肋，一手扶着能用力倚着的地方，摆好姿势再咳，真的是非常痛苦。 好不容易熬过了春节假期，马上入院进行了一系列全面的检查，胸腹部增强CT、脑部增强核磁、骨扫描、B超等等一系列检查；同时，针对我的癌症病灶也第一时间进行了穿刺活检。 取得病理组织后，医生立马安排了病理诊断以及基因检测。诊断结果比我预想的还要糟糕：肺腺癌IV期，左肺原发灶4.5*4.1cm，肋骨骨转移，双肺转移，肺门及纵隔淋巴转移。同时基因检测并没有发现可以使用靶向药的靶点，仅有Kras和Tp53突变。 好吧，比确诊肺癌更糟糕的是，我的基因检测结果并不理想！ 主治医生根据诊断结果，安排了化疗联合抗血管药物的治疗方案，培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。别看这个方案现在相对普遍，在17年初，化疗联合贝伐珠单抗用药也算是比较前沿的方案了。当时也是小白一枚，以为治疗就会有效果，心怀美好的期待着尽快上治疗。 治疗前还有个小插曲。进行化疗时，医生问我要选择置PICC管还是输液港，当时也不太懂，只是觉得用PICC日常生活太不方便，输液港虽然要做个局麻的小手术，但是方便不影响生活，而且当时这家医院是输液港试点医院，可以医保报销大部分费用，就选择了输液港。现在看当时的选择是正确的，大家如果经济条件允许最好也选择输液港，只要当地医院方便能维护就好。 治疗的第一天，就深刻认识了什么叫做抗癌治疗的经济压力。医生开了处方，家人去医院旁的药店买药，化疗药物培美曲塞和血管抑制剂贝伐珠单抗都是自费药，国产培美一只两千多，贝伐一只五千多，一次三万多块就没啦。所幸，现在不少药物都纳入了医保，癌友们的经济负担应该是大幅减轻了。 培美+顺铂+贝伐的治疗方案用了两个疗程，副作用主要有：一是肠胃反应，因为提前吃了止吐药挺管用倒是没吐，就是恶心，有三四天基本吃不下饭，饿得前心贴后背的也吃不下，喝水都恶心；二是用药后乏力嗜睡虚汗出的厉害，睡觉醒来睡衣床单被子都是湿的，副作用虽然很难受但是总算也熬过来了。 第三次化疗，来到评估的时间了。遭了这么多罪，内心满怀期待治疗能有“神效”，却被检查结果迎面泼了一盆冷水，浇个透心凉。原发病灶虽有一定缩小，但是却出现了新发病灶，疗效评估为进展，即代表着方案无效。 当时自己也开始学习了解了一些癌症常识，知道Kras突变化疗效果不太好，但是却完全没想到疗效竟会这么差！一线治疗无效，当时整个人都不好了，甚至觉得一年都很难撑过去，内心也很迷茫，山穷水复，敢问路在何方？ 晚期肺癌病理确诊单 3 柳暗花明 两次化疗无效被评估为进展后，对于后续治疗方案，主治医生给了两个建议：一是继续使用二线化疗方案，选择紫杉醇类+卡铂+贝伐，二是尝试最新的免疫疗法PD-1抑制剂。 别看现在免疫治疗已经普及开，成了“国民抗癌药”，可在2017年的中国，不少医生都不太熟悉这个药物。 初闻PD-1，我也是一头雾水，只是听一个朋友说起过他的用药经历。再有就是知道这个药物国内还没有上市呢，要通过代购或者去港澳购买，价格堪称“天价”。 思前想后，再想想我的失败的一线化疗结果，为了自己的小命还是决定尝试PD-1抑制剂。说来真要感恩我的主治医生，在当时PD-1并没有上市的情况下告知我免疫治疗的前沿医学——O药、K药，以及刚上市不到一年的T药，并承诺可以给我输注。主治医生的坚定，让我心中燃起一线希望…… PD-1这是一款完全陌生的新药，疗效到底如何我心里也有些打鼓。毕竟药价这么高，而一旦无效又可能耽误病情。为求保险，我用穿刺剩下的病理组织进行了PD-L1表达的检测，尴尬的事件发生了：结果竟然是阴性！ 这段临时发生的小插曲把我搞懵了。这下怎么办？换药继续化疗？与主治医生做了沟通，主治医生认为即便是PD-L1检测，也可能出现假阴性的情况，况且PD-L1的表达情况并不是PD-1疗效唯一的判断标准。 好吧，我的生命我做主，化疗就算了，我选择PD-1治疗！对于疗效到底如何，我也甘于接受，愿赌服输。于是马上寻找购药渠道咨询价格，了解到自己到香港诊所就诊开药价格更优惠一些，还能顺路游玩散心。于是与香港的癌症诊所预约后，我果断踏上了求药之旅。 2017年4月25日，晴，北京，医院肿瘤科病房。第一支阿替利珠单抗T药，滴答～滴答～顺着输液器的生命线缓缓的流入我的体内，去尝试为我打开一扇希望之门。 ‘芝麻，开门吧’，情不自禁的，自己心中也祈祷，默念儿时读过的《一千零一夜》中的开门咒语。 由于病情正处于进展期，PD-L1表达又是阴性，为了尽早确定免疫治疗的治疗效果，我在第三次用药前就做了影像检查评估效果。 在惴惴不安的等待中，“北京喜讯传边寨”！一线化疗失败的我终于迎来好消息，T药评估有效！ T药使用后留念 4 风云突变 免疫治疗有了效果，我的抗癌路上终于见到了彩虹。 就这样每三周用一次药，每两个月做一次检查评估，一切都在向好的方向发展，主病灶持续缩小，转移灶逐渐都消失了，副作用也不大生活质量也挺好，又回到了岁月静好生活如常的状态。 转眼时间到了2017年8月下旬，T药也用完了第六次，有一天出门闲逛，买了一瓶矿泉水右手拿着，逛着逛着听见瓶子落地的声音，才发现不知不觉中水从手中滑落到了地上，当时也没在意。后来几天经常会出现手中拿的东西往下滑攥不住的情况，当时还以为是药物的副作用，手上没劲导致的。 […]

本周，新冠疫苗、新冠口服药依然是业界关注焦点。其中，盐野义面向12-19岁人群启动新冠疫苗临床试验；君实VV116首个临床数据披露；美国FDA扩大辉瑞新冠疫苗加强针紧急使用授权；先声药业SIM0417获批临床试验，用于新冠暴露后预防；国内第三款！康希诺新冠病毒疫苗列入WHO紧急使用清单。另外，药物研发里，赛诺菲Sarclisa、复宏汉霖抗PD-1单抗、创新疗法dasiglucagon等都迎来积极进展。不过也有两项失败的，例如O+Y组合一线治疗尿路上皮癌三期试验失败，Enanta RSV抗病毒药物二期试验失败。   审批方面，吉利德HIV新药lenacapavir获FDA解除临床暂停；维立西呱、Verzenios国内获批上市；恒瑞再度发力，4款药物/组合疗法获批临床；同时也有一家被拒的——艾森药业艾维替尼被NMPA拒绝批准…… 药物研发 III期：Sarclisa、O药、复宏汉霖抗、斯鲁利单抗、dasiglucagon 赛诺菲Sarclisa组合疗法治疗多发性骨髓瘤疗效显著 近日，赛诺菲公布了3期IKEMA临床试验的最新结果。该试验在先前接受过1-3次抗骨髓瘤治疗的复发性多发性骨髓瘤患者中开展，正在评估将CD38靶向抗体Sarclisa（isatuximab）添加至蛋白酶体抑制剂Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）与地塞米松联合治疗方案（Kd）的疗效和安全性。独立审查委员会评估分析，Kd治疗组的中位无进展生存期（mPFS）为19.2个月，Sarclisa+Kd治疗组mPFS为35.7个月。该结果代表了调查一种蛋白酶体抑制剂骨干疗法二线治疗复发性MM临床研究中观察到的最长mPFS。 百时美施贵宝Opdivo-Yervoy组合一线治疗尿路上皮癌三期试验失败 日前，百时美施贵宝宣布免疫肿瘤药物Opdivo-Yervoy组合在3期CheckMate-901研究中的疗效未能优于标准化疗，无法延长未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者的生命。 复宏汉霖抗PD-1单抗一线治疗食管鳞癌3期临床达双主要研究终点 复宏汉霖宣布其研发的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌患者的3期临床研究ASTRUM-007在计划的期中分析中，经独立数据监查委员会评估达到了无进展生存期和总生存期的双主要研究终点。 创新疗法dasiglucagon治疗先天性高胰岛素血症达3期临床终点 Zealand Pharma公司宣布，其胰高血糖素类似物dasiglucagon，在治疗先天性高胰岛素血症（CHI）儿科患者的3期临床试验中获得积极顶线结果。基于这一和此前的3期临床试验结果，该公司预计在今年年底之前，递交dasiglucagon用于治疗CHI的监管申请。新闻稿指出，这款疗法具有成为30多年来，针对CHI的首款获批新药的潜力。 II期：联合疗法VB10.16+PD-L1、CG0070+K药，AXS-05… HPV癌症疫苗联手重磅PD-L1抗体 治疗晚期宫颈癌达到64%疾病控制率 Nykode Therapeutics宣布了其治疗性癌症疫苗VB10.16联合PD-L1抑制剂atezolizumab，在治疗人乳头瘤病毒16型（HPV16）阳性晚期宫颈癌患者的2期临床试验中获得积极结果。中期结果显示，中位随访时间为6个月时，在39名患者中，客观缓解率为21%，疾病控制率达到了64%。该试验招募了接受过多次前期治疗的患者群体，其中超过三分之二的患者已经接受了至少两种全身治疗。 溶瘤病毒/K药组合2期临床结果积极 91%患者3个月后获完全缓解 日前，CG Oncology公司公布了其在研溶瘤病毒疗法CG0070联合默沙东的抗PD-1疗法Keytruda（pembrolizumab），治疗对卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者的2期临床试验的中期结果。试验结果显示，在接受治疗3个月后，91%的患者达到完全缓解。 Axsome抑郁症疗法AXS-05二期试验成功 日前，Axsome Therapeutics宣布在美国精神病学杂志上发表了重度抑郁症疗法AXS-05的II期Ascend临床试验的积极结果。此次公布的II期试验结果表明，与仅使用安非他酮治疗的中度至重度MDD患者相比，使用AXS-05疗法的患者抑郁症状和诱导缓解得到了快速、实质性和统计学显著意义的改善。此外，AXS-05疗法在治疗的第二周和之后的每个时间点内，患者缓解率都发生了显著提高。 Enanta RSV抗病毒药物二期试验失败 日前，Enanta Pharmaceuticals宣布呼吸道合胞病毒（RSV）疗法N蛋白抑制剂EDP-938在II期试验中未达到主要终点和次要终点。 First in class免疫检查点单抗启动II期临床 Purple Biotech宣布启动其anti-CEACAM1单抗药物CM24的II期临床研究，评估CM24+纳武利尤单抗+化疗二线治疗转移性胰腺癌的疗效、安全性和耐受性。 新冠疫苗、新冠口服药—— 盐野义面向12-19岁人群启动新冠疫苗临床试验 据共同社报道，盐野义制药公司就正在研发的新冠病毒疫苗表示，启动了以12-19岁人群为对象的临床试验。公司称这是为了应对奥密克戎毒株流行以来的低年龄层感染扩大，还计划以5-11岁人群为对象展开临床试验。 君实VV116首个临床数据披露：可缩短患者核酸转阴时间 据消息，抗新冠病毒小分子口服药物VV116在中国奥密克戎感染受试者中首个临床研究发布。VV116是一个由君实生物研发的口服小分子抗新冠病毒药物。研究数据提示，在首次核酸检测阳性5日内使用VV116的奥密克戎感染患者，其核酸转阴时间为8.56天，小于对照组的11.13天。 另外，BMS口服银屑病疗法两年数据积极：POETYK PSO长期扩展试验的两年结果，支持了deucravacitinib治疗中重度斑块型银屑病成人患者的持久疗效和一致的安全性；杨森公布IL-23抑制剂Tremfya体外MODIF-Y 研究数据，验证了一种新的分子作用机制。MODIF-Y 研究是杨森基于对Tremfya和艾伯维的Skyrizi治疗机制的差异探索。 药物审批 1 FDA 美国FDA扩大辉瑞新冠疫苗加强针紧急使用授权 辉瑞与BioNTech联合宣布，美国FDA已修订了针对其新冠疫苗（Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine，商品名：Comirnaty）的紧急使用授权，批准已完成该疫苗2剂接种的5-11岁儿童人群在接种第2剂疫苗至少5个月后接种一剂该疫苗加强针。迄今为止，美国已有800多万5-11岁儿童完成了该疫苗的2剂接种。 吉利德HIV新药lenacapavir获FDA解除临床暂停 吉利德表示，FDA已经发布了其用于HIV治疗和暴露前预防的注射用 lenacapavir临床试验都将恢复。早在去年12月，FDA首次暂停了吉利德注射用HIV候选药物lenacapavir相关临床试验。 […]

5 月 16 日，BMS 宣布 PD-1 单抗纳武利尤单抗（O药）联合 CTLA-4 单抗伊匹木单抗（Y药）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌的三 期临床试验 Checkmate-901 研究在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群中未能达到总生存期（OS）主要终点。要知道，O+Y 已经在非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌5 个癌种 6 项 三期期临床试验中显示出 OS 显著改善，此次的失败也是始料未及。 图片来源：BMS 官网 一线尿路上皮癌未达主要研究终点 Checkmate-901 是一项随机、开放标签 3 期临床，评估 O+Y或 O 药联合化疗对比单独使用标准化疗在既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。主要终点为铂类化疗不敏感患者 OS 以及 PD-L1 表达 ≥1% 患者 OS，关键次要终点包括所有患者群体中的 OS、PFS 以及安全性结果。在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群的最终分析中未能达到OS主要终点。目前数据暂未揭盲，独立数据监察委员会建议继续分析其他主要和次要终点。 免疫双子星O+Y的实力 免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症： （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% […]

一线适应症 一线适应症涉及9个癌肿，分别是： 1）非小细胞肺癌：共5款PDX获批晚期一线（鳞癌和非鳞）治疗，分别是 PD-1 4款 (K药、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗） PD-L1 1款（舒格利单抗） T药虽仅获批NSCLC非鳞一线，但独拥NSCLC辅助治疗适应症，而I药则独拥NSCLC巩固治疗，独孤求败！ 2）小细胞肺癌：共2款（PD-L1：T药、I药），尽是进口PD-L1的天下，但国产的PD-1斯鲁利单抗注册三期达到终点，期望年内获批。 3）肝癌：共2款（T药和信迪利单抗），一线联合方案霸屏，Ibrave150的优效头对头研究可以吹嘘好一阵了，但肝癌今年最震撼的估计是君实辅助治疗数据的读出。 4）食管鳞癌：共2款（K药和卡瑞利珠单抗），其余三小强虎视眈眈，就在27日百济的食管癌一线研究也达到主要终点，不用想，又是新一波内卷的开始。 5）胃或胃食管连接部腺癌：共1款（O药），这里需要表扬下信达，国产里唯一率先达到终点的PD-1，打破垄断在即。 6）头颈鳞癌：共1款（k药），似乎国产PDX没什么布局。 7）结直肠癌：共1款（ K药），其实是借助了MSI-H的东风，希望未来去掉Biomarker，踏踏实实的攻破结直肠癌。 8）鼻咽癌：共2款（特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗），广东癌，中国癌中国治，仅有国产PD-1在列，百济的三期数据也紧随其后。 9）非上皮样恶性胸膜间皮瘤：共1款（O药），no comments  二线及以后适应症 不做详细点评了，个别拎出来说一说： 1）非小细胞肺癌、肝癌、食管癌、胃癌：大癌种一线都快玩烂了，不要再跑后线了，赶紧往前跑吧，什么辅助新辅助的。 2）鼻咽癌：不出意外三个国产PD-1占领这个领域，癌种不大，就别扎堆了，这三家玩三国就好了。 3）霍奇金淋巴瘤：批了5款，打桌麻将都富余一个，国内都13种PDX了，估计后续无法再靠这个小癌种获批上市了。 4）黑色素瘤：国产进口各一款，二线都批了快四年了，两位大佬赶紧往一线走啊，人群少也需要药的。 5）尿路上皮癌：国人似乎对于泌尿系肿瘤不感冒，就两款国产PD1画了个楚汉边界，目前就看谁的一线首先进咸阳。 6）MSI-H/dMMR 实体瘤：共3款，也是个走捷径的绿色通道，目前还能斗地主，三缺一，后续别再以这种适应症上市了。   2022年新增适应症 22年到现在都快5个月了，就斯鲁利单抗一个产品获批，适应症也就批了5个。 看样子经过了2021年PDX的内卷高光时刻侯，上市速度也乏力了，就目前在申请适应症看，下半年将是另一高潮的到来，都是大适应症啊。 1）斯鲁利单抗：2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤适应症 2）替雷利珠单抗3个二线适应症：     2022年1月NSCLC二线     2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤2线     2022年4月食管鳞癌二线 3）T药：2022年3月NSCLC辅助治疗适应症（高光啊）   未来谁能逐鹿群雄 ，需要头对头还是选择双抗三抗N抗？ 赛道如何？还得反复总结，才能引领创新新格局！    

近日，NMPA 官网显示，百济神州 PD1 单抗替雷利珠单抗新适应症获批上市，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。至此，替雷利珠单抗在国内已经批准八大适应症，追平恒瑞的卡瑞利珠单抗，目前国内上市PD1/PDL1已经高达12种，其出色的疗效以及突破性成果，风靡各个癌种。快来和小编一起，看看都覆盖了哪些适应症吧~ 1. O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 2. K药，七大适应症横扫六大癌种 提起免疫治疗，就不得不提起与O药并肩的元老级别人物-——K药。 （1）2018年7月，就被批准用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤； （2）2019年，帕博利珠单抗（可瑞达，K药）联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC； （3）联合卡铂、紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状NSCLC； 单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR-、ALK-局部晚期或转移性NSCLC； （4）2020年6月，被批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥10）、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）； （5）2020年12月，PD-L1（CPS≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线单药治疗； （6）2021年6月，获批用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗； （7）2021年9月，获批联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。 3.I药针对SCLC、III期NSCLC实力不容小觑 （1）度伐利尤单抗（英飞凡，I药）早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗； （2）后又被批准于与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案联合，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。 4.T药同时覆盖肺癌肝癌一线 阿替利珠单抗（泰圣奇，T药）是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体，适应症如下： （1）联合化疗一线治疗小细胞肺癌 ； （2）联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者； （3）一线单药治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC； （4）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 （5）2022年3月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。 5.医保内一线适应症最多的信迪利单抗 信迪利单抗（达伯舒）早在2019年11月，信迪利单抗就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。 6.替雷利珠单抗五大适应症 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，已获批五大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ […]

近日，一款双免疫疗法 获 FDA 加速批准上市， 其Relatlimab + Nivolumab （O药）固定剂量组合 Opdualag，用于治疗转移性黑色素瘤。   据了解Relatlimab 是一款可以靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物，同时，作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！ 早在2021年9月20日，FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047 Ⅲ期的全球双盲随机试验，旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。 试验患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAF V600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。 试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。 结果表明，Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期（PFS）vs而Nivolumab组PFS 10.1个月（95%CI：6.4～15.7）vs 4.6个月（95% CI：3.4～5.6，P=0.006）；不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFS vs 单药使用Nivolumab12个月 ：47.7%（95%CI：41.8～53.2）vs 36.0%（95%CI：30.5～41.6）。 数据结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长，这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双免联合更加有效。 LAG-3：肿瘤的另一个“免疫刹车” LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。 在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。 LAG-3疗法联手PD-1不仅应用于黑色素瘤，一线治疗肺癌疗效翻倍！ 有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。 CTLA-4抢先上市，PD-1/PD-L1抑制剂“遍地开花” 2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，成为首个上市的免疫的药物，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但后面PD-1/PD-L1反超，与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗（O+Y）斩获多个适应症，也被称之为免疫双子星！ […]

3月4日，FDA批准了首个非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗方案[1]。免疫治疗药物纳武单抗（O药）获批与铂类双药化疗联合用于成年可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗。   本次O药新辅助治疗获批所依据的是CheckMate-816试验。这一试验中，在IB~IIIA期的非小细胞肺癌患者的新辅助治疗中添加O药，让患者在手术时的病理完全缓解率从2.2%提高到了24%，中位无事件生存期也从20.8个月延长到了31.6个月。 在癌症的治疗中，有一条颠扑不破的原则——早发现，早诊断，早治疗。发现得早，肿瘤还没有转移，异质性也低，很容易在治疗中一网打尽。而要是发现的晚了，肿瘤已经转移到全身各处，无法手术不说，肿瘤的异质性也会更高，在全身治疗中更容易留下漏网之鱼，造成肿瘤复发。 而对于免疫治疗来说，早发现早治疗就更重要了。因为以PD-1抑制剂的免疫治疗药物并非直接去杀伤癌细胞，而是要调动人体的免疫系统。相比化疗等传统疗法，免疫治疗的效果更为依赖患者自身的状态。 特别是为了逃避人体的免疫监视，肿瘤除了在内部形成免疫抑制微环境外，还会分泌具有免疫抑制作用的外泌体[2]。尤其到了晚期，这些外泌体可以抑制全身免疫细胞的功能，甚至诱导其凋亡，还会把成熟的T细胞“囚禁”在骨髓之中[3]。 种种因素作用下，晚期癌症患者的免疫力常常很差，哪怕有了PD-1抑制剂的帮助，也难以对抗肿瘤。 因此，免疫治疗的应用时机也是不断地提前。从最开始用于无药可治的晚期患者，到用于手术后的辅助治疗，再到用于术前的新辅助治疗，免疫治疗的效果越来越好。 就拿本次获批所依据的CheckMate-816试验来说。这一试验招募了358名IB~IIIA期非小细胞肺癌患者，随机分配每3周接受一次铂类双药化疗或O药联合化疗，最多接受3个周期的治疗，之后接受手术。 手术时，使用O药进行新辅助治疗的效果就已经显现出来。在仅使用化疗的患者中，病理完全缓解率只有2.2%，而O药联合化疗的患者中有24%达到了病理完全缓解，病理完全缓解率足足高了一个数量级。 O药联合化疗的病理完全缓解率显著高于化疗 O药联合化疗组病理完全缓解率的优势也转化成了无事件生存期的优势。随访中，O药联合化疗组的中位无事件生存期达到了31.6个月，而化疗组只有20.8个月。相比铂类双药化疗，O药的加入让患者出现死亡、病情进展、改变治疗方案、严重副作用等不良事件的风险降低了37%。 而且早期患者身体条件较好，对不良反应的耐受能力也较强，研究中O药的加入并没有带来不可控的不良反应。两组患者在手术延迟或取消的频率、术后住院时间和手术并发症发生率上都十分相似。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung [2]. Chen G, Huang AC, Zhang W, et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and isassociated with anti-PD-1 response[J]. Nature, 2018, 560(7718): 382-386. [3]. ChongsathidkietP, Jackson C, Koyama S, et al. Sequestration of T cells in bone marrow in […]

近年来科技的不断发展，肿瘤治疗也从传统放化疗逐渐向精准靶向与免疫治疗不断发展。2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。随着技术的不断更新与成熟，PD-1/PD-L1逐渐反超，各家纷纷下海布局，逐渐成为炙手可热的“明星靶点”，星星之火可以燎原！今天，强强联合又会碰撞怎样火花？“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ O+Y首战一线ESCC， 面对PD-L1阳性人群有奇效 2021 年 9 月，  FDA 就接受了O+Y加氟嘧啶和含铂化疗的补充生物制剂许可申请，用于一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性 ESCC 成人患者。 近日，欧洲药品管理局人用医药产品委员会 (CHMP) 已建议批准纳武单抗O+Y用于 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成年患者的一线治疗。 该建议基于 3 期 CheckMate-648 试验结果，试验共纳入了 970 名患者，并将之1:1:1 随机分组，分别接受（1）每 2 周 240 mg 的O药和每 4 周化疗（n = 321）；（2）每 2 周 3 mg/kg 的O药和 Y药 1 mg /kg 每 6 周一次 (n = 325)；（3）单独化疗每 4 周一次 (n […]

要点提示 Lancet Oncol：O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 JCO：辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 新药：中药治疗肝癌！阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 新药：双靶点CAR-T疗法获FDA再生医学先进疗法认定和快速通道资格 新药：盐酸米托蒽醌脂质体注射液国内获批 01 Lancet Oncol：O药+卡博替尼联合治疗可在提升无进展生存期同时改善患者报告结局 CheckMate 9ER试验显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼一线治疗在晚期肾细胞癌（RCC）患者中展现了显著更佳的无进展生存期（PFS）。1月12日，Lancet Oncol发表了CheckMate 9ER的患者报告结局（PRO）。结果显示，联合治疗与舒尼替尼相比维持或改善了PRO，且显著延迟了至患者报告结局评分恶化的时间。   期刊官网截图 在该国际多中心、开放、随机、III期试验中，18岁及以上的初治晚期RCC患者（透明细胞成分、Karnofsky体能状态≥70%且有可用的肿瘤组织）被随机分配（1：1）至纳武利尤单抗（240mg每2周一次静脉给药）加卡博替尼（口服40 mg/天），或舒尼替尼（口服50 mg/天）单药治疗4周（6周为一个周期）。在基线时和每6周按照预设探索性终点对PRO进行分析，直至第115周。使用FKSI-19评价疾病相关症状，使用EQ-5D-3L视觉模拟量表（VAS）和英国效用指数评估整体健康状态。 2017年9月11日至2019年5月14日期间，323例患者被随机分配至联合治疗组，328例患者被随机分配至舒尼替尼组。中位随访时间为23.5个月（IQR 21.0–26.5）。PRO评分较基线的变化表明，与舒尼替尼相比，联合治疗组的结局更有利[FKSI-19总分的治疗差异为2.38（95%CI 1.20-3.56）， p<0.0001，效应量为0.33（95%CI 0.17–0.50）；FKSI-19疾病相关症状 V1的治疗差异为1.33（95%CI 0.84-1.83）， p<0.0001，0.45（95%CI 0.28-0.61）；EQ-5D-3L VAS的治疗差异为3.48（95%CI 1.58-5.39）， p=0.0004，0.30（95%CI 0.14-0.47）；EQ-5D-3L UK效用指数的治疗差异为0.04（95%CI 0.01-0.07）， p=0.0036，0.25（0.08-0.41）]，在大多数时间点达到显著性。与舒尼替尼相比，联合治疗组的FKSI-19总评分显示出具有临床意义的恶化风险降低（首次恶化事件HR 0.70，95%CI 0.56-0.86，p=0.0007；确认恶化事件HR 0.63，95%CI 0.50–0.80，p=0.0001）。 02 JCO：辅助化疗基础上加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者生存 目前关于卡培他滨辅助治疗对早期乳腺癌患者长期生存影响的数据较少。近日，探究卡培他滨与含有紫杉烷和蒽环类药物的辅助化疗方案整合治疗早期乳腺癌的随机、开放标签、多中心FinXX研究结果在JCO发表。在含有多西他赛、表柔比星和环磷酰胺的化疗方案中加入卡培他滨可延长早期乳腺癌患者的生存期。   期刊官网截图 2004年1月27日至2007年5月29日期间共入组1500例腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者。患者被随机分配到TX-CEX组（753例患者），接受3个周期的多西他赛（T）加卡培他滨（X），随后接受3个周期的环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，或T-CEF组（747例患者），接受3个周期的多西他赛，随后是3个周期的环磷酰胺、表柔比星和氟尿嘧啶。研究者在15年随访的基础上进行了总生存期分析。 结果显示， TX-CEX组的患者的OS优于T-CEF组（HR 0.81；95%CI 0.66-0.99；P=0.037）。TX-CEX组的15年生存率为77.6%，T-CEF组为73.3%。亚组分析显示，在雌激素受体阴性患者和三阴性乳腺癌患者中，TX-CEX组的OS长于T-CEF组。 03 新药：中药治疗肝癌！阿可拉定获批肝癌一线治疗适应证 近日，阿可拉定软胶囊获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于不适合或拒绝接受标准治疗，且既往未接受过系统性全身治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，患者外周血复合标志物需满足以下指标中至少两项：AFP≥400ng/mL；TNF-α<2.5 pg/mL；IFN-γ≥7.0 pg/mL。 04 […]

今日（12月3日），2021年医保谈判结果目录正式公布。一批往年进入医保初审目录，但却无缘医保，今年“复战”的品种，成为关注焦点。 结果显示： 绿谷【GV-971】、渤健【SMA罕见病药物诺西那生钠】等“明星”药物成功入围； 恒瑞医药【甲苯磺酸瑞马唑仑】、人福药业【苯磺酸瑞马唑仑】等二次交锋对手；西安杨森的【达雷妥尤单抗注射液】等“再战品种”均成功入围； 但今年二次谈判的信立泰【特立帕肽】却再次无缘医保… 此外值得注意的是，O药、K药、辉瑞【哌柏西利】等三次入围的品种也依然未进…… 值得一提的是，以上大部分产品在今年医保谈判之前都已经拦腰降价，拉开背水一战攻势。 // >>>>>>>>>成功入围分界线<<<<<<<<  绿谷GV971   2020年结果：未进入当年医保目录 2021年结果：成功进入医保新增目录   中国上市时间及其他进展 2019年11月，由中科院上海药物研究所的耿美玉教授和绿谷制药共同研发的GV-971在我国获CDE批准有条件上市。 2020年，GV-971进入医保谈判，但最终因为价格与预期不符原因落选。   2021年，GV-97再次医保谈判，最终成功入围。   价格 据悉，GV-971在国内的售价为是895元/盒，“36周治疗期”的费用为3.2万人民币左右。 2021年4月，GV-971在国内开启“6+3赠药计划”，患者最多可获赠12盒药品（大约价值1万元）。 此次成功进入医保新增目录。降幅每盒895元至296元，患者今后最低可自付<600元/月,新浪医药将持续关注。   同类产品 2021年，随着FDA加速审批渤健单抗药物Aduhelm上市（5.6万美元/年），全球医学界在阿尔茨海默病的研究进展取得多项重大突破，相关讨论也再次掀起高潮。 渤健诺西那生钠 2020年结果：未进入当年医保目录 2021年结果：成功进入医保新增目录 2021同类产品谈判结果：罗氏Risdiplam（中文通用名：利司扑兰口服溶液用散）  未进入医保新增目录   全球及中国上市时间 2016年12月，渤健的诺西那生钠注射液（Spinraza）在美国获批，成为全球首个SMA精准靶向治疗药物。 2019年2月，诺西那生钠注射液在中国上市，用于治疗5q脊髓性肌萎缩症（SMA），并成为中国首个治疗SMA的药物。   价格 2020年，国家医保目录启动调整，诺西那生钠入围，但结果未进2020年医保目录。 2021年1月，渤健推出新的援助方案：患者第一年自付诺西那生钠注射液的费用从原有的约140万元降低至55万元，降幅约60%；之后每年的自付费用从原有的平均每年约105万元降低至55万元，降幅约50%，似乎早已为今年再战医保铺路。 此外，值得注意的是，除国家医保以外，成都等一些地方医保已经将诺西那生钠纳入报销范围，患者每年最低可自付2-3万元即可使用诺西那生钠治疗。 此外，广州“穗岁康”、佛山“平安佛”等普惠型保险（商保）也将诺西那生钠纳入，综合来看，患者每年只要100元-180元左右，就能获得最高累计200多万元~300多万元的医疗保障。 2021年，诺西那生钠二次入围，今年结果显示，成功进入2021年医保新增目录。   同类产品 在国际市场上： 国际上获批的脊髓性肌萎缩症药物还有诺华的Zolgensma，目前该药暂未在中国上市。   在中国市场上：   罗氏的口服小分子化合物利司扑兰：2021年6月，利司扑兰在国内获批，用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA），这是首个在中国获批治疗SMA的口服疾病修正治疗药物。 据悉，该药每瓶售价63800元，患者援助方案为“买3瓶赠送6瓶”，相当于慈善援助后单瓶价格为21267元，年费用约30万元-100万元不等。目前新浪医药暂未获悉最新价格动向。 今年，利司扑兰同样赶上谈判“班车”，但结果显示，未进入今年医保新增目录。  恒瑞医药注射用甲苯磺酸瑞马唑仑 VS 人福医药苯磺酸瑞马唑仑 […]

要点提示 Annals of Oncology：O药治疗原发灶不明癌症潜力可观 JAMA Oncology：使用他汀类药物不会影响以前列腺特异性抗原（PSA）为基础的前列腺癌筛查获益 新药：又一家国产贝伐珠单抗生物类似药获批上市 新药：国内首个三代Bcr-Abl抑制剂获批上市 01 Annals of Oncology：O药治疗原发灶不明癌症潜力可观 原发灶不明癌症（CUP）往往预后较差。近日，一项探究纳武利尤单抗对CUP患者疗效的研究在Annals of Oncology发表。结果显示，纳武利尤单抗治疗在CUP患者中展现临床获益，表明纳武利尤单抗是CUP的潜在额外治疗选择。   期刊官网截图 该多中心、II期研究的主要研究人群为既往接受过至少一线全身化疗的CUP患者。还入组了既往未经治疗的CUP患者进行探索性分析。患者接受纳武利尤单抗治疗（240 mg，每2周给药一次，最多52个周期）。主要终点是根据RECIST第1.1版确定的经治患者的客观缓解率（ORR）。 结果显示，在入组的56例CUP患者中，45例经治患者的ORR为22.2%（95% CI，11.2%–37.1%），中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.0个月（95%CI，1.9–5.8个月）和15.9个月（95%CI，8.4–21.5个月）。在11例初治患者中也观察到相似的临床获益。对于PD-L1表达水平较高的肿瘤、肿瘤突变负荷（TMB）较高的肿瘤和微卫星高度不稳定性（MSI-H）肿瘤，纳武利尤单抗的临床疗效明显更好，但对于不同肿瘤组织来源（据医生估计）的肿瘤，纳武利尤单抗的疗效无明显差异。 纳武利尤单抗治疗相关的不良事件与已知安全性特征一致，未观察到给药相关死亡。 02 JAMA Oncology：使用他汀类药物不会影响以PSA为基础的前列腺癌筛查获益 PSA筛查可略微降低前列腺癌死亡率，但同时也可能引起低风险肿瘤的过度诊断和治疗。PSA水平受使用他汀类降胆固醇药物的影响，但他汀类药物的使用是否会影响以PSA为基础的筛查的效果尚不清楚。近日，JAMA Oncology发表了一项相关研究。结果显示，使用他汀类药物并不会实质性损害基于PSA筛查的获益。   期刊官网截图 该研究于1996年3月1日-1999年12月31日将男性随机分配至PSA筛查组或常规治疗组，随访持续至2015年12月31日。1996-2007年间每隔4年（共3次）进行PSA筛查与常规护理的比较。主要研究终点为筛查组与对照组的前列腺癌总体风险、高危疾病和前列腺癌死亡率，根据他汀类药物使用情况分层分析。 在78606名男性（中位年龄59岁）中，他汀类药物购买数据可用。尽管PSA筛查与他汀类药物非使用者的前列腺癌发病率增加相关（筛查vs对照，11.2 vs 8.6/1000人年），比值比（RR，1.31；95%CI，1.24-1.38），但在他汀类药物使用者中未观察到相似的发病率增加（6.9 vs 5.9/1000人年；RR，1.02；95%CI，0.95-1.10；P < .001）。他汀类药物使用者中低风险（Gleason评分6）和局部肿瘤的发生率较低，而Gleason评分8-10的肿瘤发生情况与对照组相似。无论是否使用他汀类药物，筛查都与更低的转移性肿瘤发生率相关。 03 新药：又一家国产贝伐珠单抗生物类似药获批上市 近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，贝达药业的贝伐珠单抗生物类似药获批上市。贝伐珠单抗已经成为国内竞争最激烈的生物类似药种类，包括原研在内，这已经是国内获批的第七款贝伐珠单抗。 04 新药：国内首个三代Bcr-Abl抑制剂获批上市 近日，NMPA官网显示，亚盛医药三代Bcr-Abl抑制剂奥雷巴替尼获批上市。奥雷巴替尼是中国首个、也是目前唯一一款三代Bcr-Abl抑制剂。其适应证为：用于酪氨酸激酶抑制剂耐药后伴有T315l突变的慢性髓性白血病（CML）。   参考文献： 1.Tanizaki, J. et al. Annals of Oncology. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534（21）04824-9/fulltext 2.Vettenranta A, […]

要点提示 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ Clinical Cancer Research：Tepotinib在MET 14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现活性和安全性！ 新药：治疗子宫浆液性癌，新一代“合成致死”疗法获得FDA快速通道资格！ 01 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ 近日，JCO发表了一项名为“忍者”（NINJA）的研究，该研究探索了在铂耐药卵巢癌患者中，纳武利尤单抗与吉西他滨（GEM）或聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）相比的疗效和安全性。结果显示，尽管在铂耐药卵巢癌患者中纳武利尤单抗的耐受性良好，但与GEM或PLD相比或未能改善OS和PFS。   期刊官网截图 该III期、多中心、随机、开放标签研究入组了316例铂耐药、耐药后接受≤1个治疗方案治疗、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分≤1的上皮性卵巢癌患者。患者随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗（n=157；240 mg，每2周一次）或化疗（n=159；GEM 1000 mg/m2，30 min，第1、8和15天各一次，或PLD 50 mg/m2，每4周一次）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、总缓解率、缓解持续时间（DoR）和安全性。 结果显示，纳武利尤单抗组和化疗组的中位OS分别为10.1个月（95%CI 8.3-14.1个月）和12.1个月（95%CI 9.3-15.3个月）（HR 1.0；95%CI 0.8-1.3；P=0.808）。纳武利尤单抗组和化疗组的中位PFS分别为2.0个月（95%CI 1.9-2.2个月）和3.8个月（95%CI 3.6-4.2个月）（HR 1.5；95%CI 1.2-1.9；P=0.002）。组间总缓解率无统计学差异（7.6% vs 13.2%；比值比 0.6；95%CI 0.2-1.3；P=0.191）。 纳武利尤单抗的DoR在数值上长于GEM或PLD（18.7个月 vs 7.4个月）。与化疗相比，纳武利尤单抗组观察到的治疗相关不良事件更少（61.5% vs 98.1%），无额外或新的安全性风险。 02 JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ 近日，一项对比卡培他滨维持治疗和主动监测（AM）对于mCRC患者疗效的研究在JCO发表。结果显示，尽管有强有力的证据表明卡培他滨维持治疗可改善患者的PFS，但患者的OS未受影响。   期刊官网截图 研究者在2014年3月-2020年3月期间，于英国88个研究中心入组了254例新诊断的、靶向子试验不可用或生物标志物检测失败的mCRC患者。患者随机分配（1:1）至卡培他滨维持治疗组（n=127）和AM组（n=127）。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、毒性和耐受性。 结果显示，存在证明卡培他滨维持治疗提升PFS的有力证据（HR 0.40；95%CI 0.21-0.75；P<0.0001），但未观察到OS的显著改善（HR 0.93；95%CI 0.69-1.27；P=0.66）。 卡培他滨维持治疗组的治疗依从性良好，毒性与预期一致，包括≥2级疲乏（25% vs 12%）、腹泻（23% vs 13%）和手足综合征（26% vs […]

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。我国是胃癌高发国家，据世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO IARC）发布的2020年最新全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数达108.9万，位居第五；死亡病例数达76.8万，排在第四位；其中47.8万（43.9%）新发病例、37.3万（48.5%）死亡病例发生在中国。 中国的胃癌不仅多，而且由于筛查不足，多数发现就是晚期，生存率很差。尤其复发耐药后选择就非常少了。但由于中国医疗条件选择有限，除去手术摘除病灶、放化疗外，只能给大家科普正确的预防和筛查知识，减少晚期胃癌数量。 胃癌OK之争：全线出击 1.O药：三线获批 一线曝阳 2020年3月11日，获批是基于为ATTRACTION-2的III期临床试验。纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称O药）正式获得中国药监局批准，用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，晚期三线或以上胃癌治疗。 中国胃癌患者迎来了首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物！是胃癌发展史上重要的程碑事件！ 2021年8月30日，欧狄沃经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准欧狄沃联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者！欧狄沃联合化疗方案是中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌一线治疗的免疫疗法，且不受PD-L1表达水平限制。在中国患者中，接受欧狄沃联合化疗方案的患者对比化疗可获得具有临床意义的总生存期(OS)与无进展生存期（PFS)双重获益，且取得了更高的客观缓解率（ORR）。 该获批基于一项名为CheckMate -649的全球关键性III期临床研究，旨在评估欧狄沃联合化疗，对比单独化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗在全球（包括中国患者）人群中的疗效及安全性。在2021 AACR年会上，突破胃癌一线十年瓶颈的CheckMate -649研究交出了令人惊喜的“中国答卷”。在涵盖中国大陆患者的胃癌及胃食管连接部癌免疫治疗临床研究中，CheckMate -649研究是首个且目前唯一取得阳性结果的一线治疗III期研究，也是目前唯一实现总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）双重获益的临床研究。中国患者获益与全球整体人群一致: 在所有随机人群中，欧狄沃联合化疗组的中位OS为14.3个月，中位PFS为8.3 个月；单独化疗组分别为10.3 个月和5.6个月。欧狄沃联合化疗组的客观缓解率（ORR）为59%，单独化疗组为 41%。 中国亚组所有随机患者OS、PFS曲线 （图片来源：AACR 2021） 在此项研究中，欧狄沃联合化疗的安全性特征与已知欧狄沃及化疗的安全性特征一致，未观察到新的安全性信号。 2.K药获批HER2+胃癌一线 2021年5月5日，FDA加速批准Keytruda+曲妥珠单抗+标准化疗用于胃癌一线治疗，加速批准基于一项名为KEYNOTE-811Ⅲ期临床试验结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估Keytruda或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，作为进展期HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌一线治疗的有效性和安全性。 主要终点为 OS 和 PFS，次要终点为 ORR 和 DOR。 研究共纳入 692 名患者，按 1:1 分配接受帕博利珠单抗 200 mg IV Q3W 或安慰剂 IV Q3W 长达 2 年或直至无法耐受毒性或 PD；所有参与者还接受标准剂量的曲妥珠单抗和研究人员选择的 5-氟尿嘧啶和顺铂（FP）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）。 根据2021年ASCO会议中期分析显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组的 ORR 分别为 74.4% vs 51.9%（P = 0.00006）；DCR 为 […]

● 免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。CheckMate-040的临床1/2期研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。可以看出，相比免疫单药，联合治疗显著提高了客观缓解率。 PD-1/CTLA-4双抗AK104已获优先审批资格 获批在即 随着技术不断精进，进两年，全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效，同时不会出现联合治疗的叠加毒性，由此，双特异性药物快速发展起来。 Cadonilimab（研发代号AK104）是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 早期数据表明，AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，安全性更好。2020年8月13日，康方生物宣布，双特异性抗体AK104已经获得美国FDA授予的快速通道资格。AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果，ORR达47.6%，与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比，疗效上出现显著提升。安全性方面，AK104三级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.9%，较联用方案高达50%的3级及以上不良事件发生率明显下降。 今年的8月24日，康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab（AK104，PD-1/CTLA4）治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请，并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。 AK104加入联合治疗大军 晚期肝癌一线ORR达44.4% 除了此次纳入优先审评的宫颈癌适应症，在今年的ASCO会议上，针对晚期肝癌，AK104也有相应数据爆出，疗效不输现有一线治疗方案。 这是一项单臂多中心II期临床研究，入组患者均为BCLC B级或C级，Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg，q2w或15mg/kg，q3w)和仑伐替尼【8mg（体重<60kg）或12mg（体重≥60kg）】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 研究共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%)，绝大多数为1级或2级。 可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。 目前，全球已有四款双抗药物获批上市，包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下，我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发进程上，康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业，康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。目前，AK104正在全球开展超过十项临床试验，适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。我们也期待它的上市申请能早日通过审批，为更多肿瘤患者带来新的治疗希望！  

就在本月5号，第5款国产PD-1抑制剂派安普利单抗经国家药品监督管理局批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 许久没有新成员加入的癌症免疫治疗领域着实热闹了一次，全新PD-1抑制剂的加入，正在给抗癌药物市场带来一次巨大的变革。最显而易见的，就是PD-1抑制剂这个患者们的“救命药物”可能会再次迎来一次价格调整，更有利于患者们迎来“全民免疫”的时代。 而短短20余天过去，第6款国产PD-1抑制剂也突然加入了这场市场的变革中：   2021年8月30日，根据中国国家药监局官网最新公示，由誉衡药业参股公司誉衡生物委托药明生物研发的抗PD-1全人源单克隆抗体药物GLS-010注射液（赛帕利单抗）获得上市批准。 有意思的是，该药物于2020年1月在中国提交了新药上市申请，申请的首个适应症为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 同样是新上市的PD-1抑制剂，同样获批适应症为淋巴瘤，赛帕利单抗的获批上市又能为患者们带来怎样的帮助？ 1 十款PD-1/PD-L1药物疗效争锋 为患者带来更好的免疫治疗药物 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有10款PD-1/PD-L1抑制剂在中国面世。 如果说PD-1抑制剂的诞生，是对癌症患者在治疗上里程碑式的突破。那么现有的10款免疫治疗药物在治疗中针对药物疗效的不断优化，则是帮助免疫治疗不断进步的重要助力。 以本次上市的赛帕利单抗为例。据悉，它与PD-1的结合位点位于PD-1的C strand、FGloop和G strand，与PD-L1/PD-1的结合区域十分接近，有望全方位阻断PD-1与PD-L1的结合。而且，它还经过了特殊修饰，克服了IgG4不稳定性引起的疗效和毒性的不可预测性。 根据赛帕利单抗发布的临床数据显示，针对淋巴瘤的2期临床研究共纳入85例患者。截至2021年4月28日，参与临床试验患者的客观缓解率（ORR）达到了92.86%，疾病控制率（DCR）达到96.43%。除疗效优异外，副作用整体安全可控，绝大多数为一级或二级副作用，严重副作用情况较少。 除淋巴瘤适应症外，赛帕利单抗还在推进其它适应症的研究。2021年，它被纳入突破性治疗品种，针对适应症为：接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌。 同样在今天8月30日，百时美施贵宝公司（BMS）PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）获得药品批准文号，意味着纳武利尤单抗在中国获批第5项适应症。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌（GC）、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）的一线治疗。 双喜临门，PD-1抑制剂的不断上市为患者们带来了更好的免疫治疗疗效。 2 价格降幅明显，更多PD-1抑制剂进场 将带来更优质低价的抗癌药物 本月，第5款PD-1抑制剂派安普利单抗公布售价。根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，意味着每年的费用不会超过2万元。 现阶段国产PD-1抑制剂价格 而今天刚刚上市的赛帕利单抗则还未公布价格政策。但我们可以预见到的是，赛帕利单抗的价格也不会大幅高于同类PD-1抑制剂的定价标准。相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时除了淋巴瘤患者以外的其它癌症患者，也能用上“优质低价”的PD-1抑制剂了。 后续我们将持续关注今天上市的赛帕利单抗抑制剂的价格信息，我们也期待着更多更好的免疫治疗药物上市，为患者们带来彻底的改变。  

免疫治疗的兴起极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。目前，大量临床研究证实了免疫疗法的疗效和安全性。因此，免疫治疗以单独或与化疗联合的方式广泛应用于临床，已逐渐成为患者的选择之一。 不过，理想很丰满，现实有些骨感，实际临床治疗中，免疫治疗的效果往往没有临床试验里展示的那么好。真实世界的临床治疗里，免疫治疗的效果到底如何呢？近期，一项关于应用免疫疗法在临床一线治疗晚期非小细胞肺癌的回顾性分析给我们带来了答案。 肺癌的免疫治疗有哪些选择？ 对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，既往通常以含铂双药化疗作为标准治疗方案。但治疗效果较差，生存率低，中位总生存期仅为7-10个月。 1.帕博利珠单抗(K药) 直至2016年，凭借KEYNOTE-024研究结果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(俗称K药)被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PD-L 1≥50%的转移性晚期非小细胞肺癌；2019年K药的使用要求降低，只要肿瘤PD-L1的表达≥1%就可以使用。 KEYNOTE-042的最新数据显示，在PD-L1表达≥1%的亚组，K药总生存期为16.7个月，化疗组为12.1个月。此外，K药联合化疗一线治疗鳞癌和非鳞癌分别在2018年和2017年获批。   2.阿替利珠单抗(T药) 阿替利珠单抗(俗称T药)凭借IMpower150的数据支持，在2018年被批准一线联合化疗和贝伐单抗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。T药治疗组中位总生存期为19.5个月，而化疗组为14.7个月。在2019年T药被批准与化疗联合治疗转移性非鳞状细胞肺癌患者，并在2020年获批单药治疗PD-L1表达≥50%的转移性非鳞状细胞肺癌患者。   3.纳武利尤单抗(O药) 纳武利尤单抗(俗称O药)凭借CheckMate 9LA的数据，于2020年5月被FDA批准与化疗联合作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案。研究结果显示O药联合伊匹单抗联合化疗的中位总生存期为15.6个月，而化疗为10.9个月。O药联合伊匹单抗也于2020年5月批准用于一线治疗PD-L1表达≥1%的转移性非小细胞肺癌患者。 随着这些免疫药物陆续获批用于一线临床治疗，治疗过程中的各项数据显得尤为重要。 新确诊的肿瘤患者，首次采取的治疗措施称为“一线治疗”，如果无效或耐药，才会接受“二线、三线治疗”。一线治疗直接决定着患者的生存预后，所以对治疗方式和药物的选择极为重要。获批成为一线治疗药物，证明该药物是目前针对某类型肿瘤最合适的选择。所以，这些药物在临床治疗中的数据分析直观地反映了药物的疗效，同时体现了不同亚组患者对治疗方案的反应，有助于临床医生做出更优的治疗选择。 临床实际应用中免疫疗法的疗效如何？ 这项回顾性研究通过对Flatiron health oncology数据库中的电子健康记录检索，纳入了2016年1月1日至2020年6月30日期间，一线接受免疫单药治疗或免疫联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的患者共7312名。主要研究终点是总体的生存率和临床治疗中的无进展生存率。 图1 患者筛选流程   1.免疫治疗联合化疗 患者基本特征：一线接受免疫联合化疗治疗的患者共4271例。其中，814例（19%）病理类型为鳞状细胞癌；3457例（81%）为非鳞癌。患者中位年龄为69岁，81%的患者在初始诊断时即为IV期。64%的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1。 在已知肿瘤PD-L1表达状态的患者中，PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为30%、29%和19%。鳞癌患者最常见的免疫联合化疗方案是帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇；非鳞状患者最常见的联合用药是帕博利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞。 结果： · 在组织学方面，非鳞癌的生存获益优于鳞癌患者。鳞癌患者的中位总生存期为10.6月；非鳞癌患者中位总生存期为12.0个月。在鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为45.1%和24.5%；非鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为49.9%和32.5%。 · 在年龄亚组中，65-74岁之间的鳞癌患者的中位总生存期最长；在非鳞癌患者中，年龄越大，中位总生存期越短。 · 在PD-L1表达方面，不管组织学如何，PD-L1表达水平高（≥50％）的患者显示出更长的总生存期（图2）。 图2 免疫联合化疗组OS各亚组分层 · 对影响预后的相关性分析发现，不良体力状态（ECOG≥ 2） 和脑转移与生存率存在相关性（图3）。无论患者的组织学类型，体力状况评分（ECOG PS） 0-1分患者的中位总生存期显著优于≥ 2分患者。说明了在用药前患者的体力状况越好，治疗的疗效越佳。另外出现脑转移患者的生存期也显著短于无脑转移患者（图2）。相关性分析体现了尽早用药的重要性。 图3 ECOG PS因素对免疫联合化疗组OS的影响   2.免疫单药治疗 患者基本特征：一线接受免疫单药治疗的患者共3041例。其中，鳞状患者875例，非鳞癌患者2166例。患者的中位年龄为73岁。PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为5%、13%和70%。约一半的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1，最常见的免疫单药方案为帕博利珠单抗（95%）。 结果： · 在组织学方面，非鳞癌的生存获益同样优于鳞癌患者。鳞癌患者中位总生存期为11.3个月，非鳞癌患者中位总生存期为14.1个月。鳞癌12个月、24个月和36个月的总生存期发生率分别为48.7%、27.8%和18.2%，非鳞癌分别为52.9%、38.5%和29.9%。 · 在年龄方面，鳞癌患者不同年龄组的总生存期并未出现显著的差异。非鳞癌患者随年龄增加，中位总生存期出现缩短。 · 在PD-L1表达方面，PD-L1＞50%的非鳞癌患者获益最为明显（图4）。 图4 免疫单药组OS各亚组分层 · 同样的，对影响预后的相关性分析显示，在肺鳞癌患者中，脑转移组相比于无脑转移组，中位总生存期显著缩短。但在非鳞癌患者中，脑转移与总生存期无相关性。无论组织学如何，不良体力状态（ECOG≥ 2）的患者中位总生存期显著缩短（图5）。 […]

近些年来，我们在晚期肺癌的治疗中取得了非常重磅的成绩，但在早期肺癌的治疗上，我们仍然需要更多新方案来改善患者的生存期和临床治愈率。 事实上，早期肺癌患者占据了所有肺癌患者中相当大一部分群体。在世界卫生组织国家癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据中，肺癌是当之无愧的中国“癌症之王”：2020年，中国新增肺癌患者82万人，新增肺癌死亡患者71万人，分列新增人数及死亡人数榜单第一，且遥遥领先于第二位。 非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的癌症类型，占所有确诊病例的84%。大部分非小细胞肺癌患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。这也就意味着，全国每年至少有近40万早期非小细胞肺癌患者亟待治疗。近年来，而早期肺癌患者的治疗仍未有太多进步，依然是辅助治疗（化疗）+手术的方案。 尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此对于这部分患者而言，对治疗方式的革新亟待进行，以改善患者的长期生存。 而最近，两款晚期肺癌的药物均取得了重磅进展，正式迈向了早期肺癌的治疗。 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗，疾病复发或死亡风险降低83%！   首先一项可以改变早期肺癌治疗格局的是肺癌重磅药物奥希替尼。 2021年4月，奥希替尼经中国药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。 这个重磅适应症的获批，意味着早期肺癌治疗模式已经发生了革命性的改变；同时，早期肺癌患者的生存期及临床治愈率也将因为这个重磅的临床进展而大幅提升。 此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据，研究主要终点数据已于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS。 结果显示: ○ 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ○ 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 ADAURA研究结果 基于ADAURA研究中亮眼的疗效数据，美国FDA已于2020年12月正式批准奥希替尼术后辅助治疗的适应证，而近期世界肺癌大会（WCLC）公布的最新数据还显示，在奥希替尼辅助治疗期间，患者的健康相关生活质量基本维持稳定，与安慰剂组患者相比没有临床意义上的差异，提示奥希替尼可以安全有效地降低患者术后复发风险。 更重要的是，奥希替尼辅助治疗还能降低患者出现脑部疾病复发的几率，体现出可观的入脑能力；且无论是否接受术后辅助化疗，奥希替尼都能显著延长DFS。多次结果公布证实，奥希替尼辅助治疗能为患者带来多方位获益。 PD-1联合化疗进军肺癌新辅助治疗，有效率大幅提升整10倍！   不仅仅是奥希替尼，就在近期，另一款重磅肺癌药品，PD-1抑制剂O药同样进军了早期肺癌的治疗。   2021年4月10日，百时美施贵宝公司公布了其PD-1抑制剂O药CheckMate-816临床研究的数据。结果显示，与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。   这样说可能并不直观。事实上，CheckMate -816临床研究数据的公布，代表着PD-1抑制剂在大幅改善了晚期肺癌的治疗效果之后，正式朝着非转移性（即Ib至IIIa期）肺癌的治疗迈出了非常重要的一步。   与针对晚期肺癌控制病情，提高患者生存期的目标不同，PD-1抑制剂联合化疗用于非转移性肺癌患者的目的是降低患者复发率，帮助患者实现临床治愈。面对数量庞大的非转移性（Ib至IIIa期）肺癌患者群体，这样的临床结果同样具备划时代的意义，免疫治疗不再只是晚期癌症患者的专属药物，非转移性癌症患者在未来同样可以通过PD-1抑制剂来降低癌症的复发率！   而真正令人惊喜和热血沸腾的，则是这个临床试验取得的不可思议的好成绩： 术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。 整整10倍有余的疗效！这个数据可以说震撼了所有人的眼球。24%的pCR意味着这部分患者手术后的标本中找不到任何肿瘤细胞，毫无疑问，这些患者癌症的复发概率将大大降低。 无论是这个临床代表的意义还是它取得的不可思议的好成绩，它都值得我们为其欢欣喝彩！毫无疑问，在不远的将来，我们的肺癌治疗将进入一个全新的“全民免疫时代”。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃（O药）联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。CheckMate-816临床研究同时也是今年美国癌症研究协会（ACCR）年会中最为重磅的临床研究之一。众所周知，ACCR年会是全球最顶尖的肿瘤学术会议之一，因此临床结果的公布也吸引了大量医疗领域人士的关注。 作为首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate-816临床结果于4月11日00:30-00:45在美国癌症研究协会（AACR）年会临床研究全体大会上以口头报告的形式首次对外发布。 该临床实验的主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。 研究的主要终点有两个，第一个是本次报告的pCR数据，第二个则是术后接受标准辅助治疗（化疗±放疗，是否接受放疗由研究者判断）后，患者的无事件生存期（EFS）。除了上述主要终点外，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、患者总生存期（OS）及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 而CheckMate-816临床研究的结果，我们在上文中已经提到了，一经公布立刻震惊四座： 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 研究主要终点pCR数据对比 安全性方面，3个周期的O药联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。几乎没有患者因不良事件而取消手术。 但无论如何，新的治疗方式进军早期非小细胞肺癌，甚至在未来进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！