不同病因不同生存结果，HBV相关性肝癌一线治疗优选什么药物？

在一项单中心真实世界研究中，共纳入了206名接受索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝癌患者。研究的主要终点是总生存期（OS）。，次要终点为无进展生存期（PFS），至疾病进展时间（TTP）和肿瘤客观反应（ORR）。

仑伐替尼组Child-Pugh A、B和C类肝功能患者比例分别为65.9%、29.5%和4.5%；索拉非尼组分别为71.6%、21.6%和6.8%。ECOG 0和1患者在仑伐替尼组分别为71.9%和28.1%，在索拉非尼组中分别为62.3%和37.7%。两组各有15例（34.1%）和46例（52.3%）患者接受了随后的抗肝细胞癌治疗，包括全身治疗和非全身治疗。分别有35名（75%）和67名（76.1%）患者在开始使用仑伐替尼或索拉非尼之前接受了抗病毒治疗。

研究结果显示，在HBV相关的晚期HCC患者中，仑伐替尼没有显示出相比于索拉非尼的生存优势（HR=1.46；95%CI 0.97-2.22，对数秩试验p = 0.070）。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为7.0个月（95% CI 4.6-9.3个月），索拉非尼治疗患者的中位OS为9.2个月（95% CI 6.2-12.2个月）。

在HBV病因的HCC患者中，仑伐替尼治疗不会延长PFS（HR = 0.75；95%CI 0.51–1.10，对数秩试验p=0.134），尽管患者往往比索拉非尼治疗的患者具有更长的PFS（仑伐替尼与索拉非尼，4.6 vs 2.4个月）。

当使用mRECIST评估用仑伐替尼治疗患者的肿瘤反应时，在2（4.5%）中观察到CR，在6（13.6%）中观察到PR，在26（59.1%）中观察到SD。在接受索拉非尼治疗的患者中，3例（3.4%）观察到CR，1例（1.1%）观察到PR，38例（43.2%）观察到SD，44例（50.0%）患者观察到PD。因此，与索拉非尼相比，仑伐替尼的ORR（18.2% vs 4.5%，p=0.020）和DCR（77.3% vs 47.7%，p=0.001）更好。

总的来说，在REFLECT国际III期试验中，OS的亚组分析显示，与其他病因相比，在HBV病因学中，仑伐替尼的HR低于索拉非尼。而本研究也取得了相似的结果，与索拉非尼相比，仑伐替尼治疗未显示延长的OS（7.0 vs 9.2个月，p = 0.070）。在接受仑伐替尼治疗的患者中，中位PFS也没有延长（4.6 vs 2.4个月，p = 0.134）。然而，用仑伐替尼治疗的患者的TTP明显长于用索拉非尼治疗的患者（5.2 vs 2.5个月，p = 0.018）。此外，接受仑伐替尼治疗的患者的ORR和DCR高于接受索拉非尼治疗的患者。

众所周知，目前，肝癌一线治疗领域除了靶向治疗外，还有新兴的联合治疗方案，包括进口的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案和国产的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物（“双达”）方案。联合治疗的疗效已在临床研究中得到验证，而免疫联合在携带病毒的肝癌患者中的疗效又如何呢？一篇发表在Nature 上的研究报道给出了结果，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。

因此，联合治疗在HBV相关性肝癌患者中的应用有据可依。但目前，现有的两款联合治疗方案暂未有疗效方面的直接比较。因此，我们也只能从两款方案的获批研究中间接比较一下。

“T+A”方案是首个获批的肝癌一线联合方案。最新数据显示，中位随访时间15.6个月，全球数人群“T+A”组中位总生存期（mOS）达到19.2个月，较索拉非尼降低34%死亡风险（HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85）；而在中国亚群中，mOS达到了24.0个月，优于对照组的11.4个月（HR=0.53; 95% CI: 0.35-0.80），死亡风险降低47%。这是目前肝癌一线治疗中最长的总生存。

“双达方案”是一款国产的肝癌一线联合方案，纳入的均为中国肝癌患者，入组人群中94.5%是HBV相关肝癌。PD-1抑制剂信迪利单抗联合方案组的各疗效终点显著优于索拉非尼，两组的中位总生存期（mOS）分别为未达到和10.4个月，死亡风险显著降低43%；中位无进展生存期（mPFS）分别是4.6个月和2.8个月，疾病进展风险显著降低44%。

单从数据来看，对于中国患者，两款联合方案都降低了43%~47%的肝癌死亡风险，安全性方面都相似，而且目前两款方案都已在国内获批，医保/援助方案都在进行中。因此，我们期待“双达”方案随访OS数据的公布，以便后续进行更全面的分析。