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不同病因不同生存结果,HBV相关性肝癌一线治疗优选什么药物?

|2022年03月29日| 浏览:2073

世界人口中约有3.6%(超过2.48亿人)长期感染乙型肝炎病毒(HBV)。HBV患病率与全球肝细胞癌(HCC)发病率和死亡率之间存在高度的生态相关性。在几项回顾性研究中,HBV相关性肝癌占所有肝癌患者的62-75%,这一比例在中国肝癌患者中更多,约80%的中国肝癌患者伴有HBV。不同病因所致肝癌对不同治疗药物/方案的肿瘤反应各不相同。那么哪些药物/方案更适合HBV相关性肝癌呢?

相比索拉非尼

仑伐替尼有更好的肿瘤反应

在一项单中心真实世界研究中,共纳入了206名接受索拉非尼或仑伐替尼治疗晚期肝癌患者。研究的主要终点是总生存期(OS)。,次要终点为无进展生存期(PFS),至疾病进展时间(TTP)和肿瘤客观反应(ORR)。

仑伐替尼组Child-Pugh A、B和C类肝功能患者比例分别为65.9%、29.5%和4.5%;索拉非尼组分别为71.6%、21.6%和6.8%。ECOG 0和1患者在仑伐替尼组分别为71.9%和28.1%,在索拉非尼组中分别为62.3%和37.7%。两组各有15例(34.1%)和46例(52.3%)患者接受了随后的抗肝细胞癌治疗,包括全身治疗和非全身治疗。分别有35名(75%)和67名(76.1%)患者在开始使用仑伐替尼或索拉非尼之前接受了抗病毒治疗。

研究结果显示,在HBV相关的晚期HCC患者中,仑伐替尼没有显示出相比于索拉非尼的生存优势(HR=1.46;95%CI 0.97-2.22,对数秩试验p = 0.070)。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为7.0个月(95% CI 4.6-9.3个月),索拉非尼治疗患者的中位OS为9.2个月(95% CI 6.2-12.2个月)。

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在HBV病因的HCC患者中,仑伐替尼治疗不会延长PFS(HR = 0.75;95%CI 0.51–1.10,对数秩试验p=0.134),尽管患者往往比索拉非尼治疗的患者具有更长的PFS(仑伐替尼与索拉非尼,4.6 vs 2.4个月)。

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关于TTP,用仑伐替尼治疗的患者比用索拉非尼治疗的患者具有显著更长的中位TTP(HR 0.49;95%CI 0.29-0.82,对数秩测试p = 0.018)。接受仑伐替尼治疗的患者的TTP中位值为5.2个月(95%CI 2.8-7.5个月),而索拉非尼治疗的患者为2.5个月(95%CI 2.0-2.9个月)。

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当使用mRECIST评估用仑伐替尼治疗患者的肿瘤反应时,在2(4.5%)中观察到CR,在6(13.6%)中观察到PR,在26(59.1%)中观察到SD。在接受索拉非尼治疗的患者中,3例(3.4%)观察到CR,1例(1.1%)观察到PR,38例(43.2%)观察到SD,44例(50.0%)患者观察到PD。因此,与索拉非尼相比,仑伐替尼的ORR(18.2% vs 4.5%,p=0.020)和DCR(77.3% vs 47.7%,p=0.001)更好。

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总的来说,在REFLECT国际III期试验中,OS的亚组分析显示,与其他病因相比,在HBV病因学中,仑伐替尼的HR低于索拉非尼。而本研究也取得了相似的结果,与索拉非尼相比,仑伐替尼治疗未显示延长的OS(7.0 vs 9.2个月,p = 0.070)。在接受仑伐替尼治疗的患者中,中位PFS也没有延长(4.6 vs 2.4个月,p = 0.134)。然而,用仑伐替尼治疗的患者的TTP明显长于用索拉非尼治疗的患者(5.2 vs 2.5个月,p = 0.018)。此外,接受仑伐替尼治疗的患者的ORR和DCR高于接受索拉非尼治疗的患者。

联合方案:

死亡风险降低超40%,安全可耐受

众所周知,目前,肝癌一线治疗领域除了靶向治疗外,还有新兴的联合治疗方案,包括进口的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“T+A”)方案和国产的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物(“双达”)方案。联合治疗的疗效已在临床研究中得到验证,而免疫联合在携带病毒的肝癌患者中的疗效又如何呢?一篇发表在Nature 上的研究报道给出了结果,研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析,结果显示,HBV和HCV感染所致的肝癌患者,在三项研究中,免疫治疗后都有明确的总生存期(OS)获益(HR=0.64),但非病毒性肝炎所导致的肝癌,获益并不明显。

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因此,联合治疗在HBV相关性肝癌患者中的应用有据可依。但目前,现有的两款联合治疗方案暂未有疗效方面的直接比较。因此,我们也只能从两款方案的获批研究中间接比较一下。

“T+A”方案是首个获批的肝癌一线联合方案。最新数据显示,中位随访时间15.6个月,全球数人群“T+A”组中位总生存期(mOS)达到19.2个月,较索拉非尼降低34%死亡风险(HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85);而在中国亚群中,mOS达到了24.0个月,优于对照组的11.4个月(HR=0.53; 95% CI: 0.35-0.80),死亡风险降低47%。这是目前肝癌一线治疗中最长的总生存。

“双达方案”是一款国产的肝癌一线联合方案,纳入的均为中国肝癌患者,入组人群中94.5%是HBV相关肝癌。PD-1抑制剂信迪利单抗联合方案组的各疗效终点显著优于索拉非尼,两组的中位总生存期(mOS)分别为未达到和10.4个月,死亡风险显著降低43%;中位无进展生存期(mPFS)分别是4.6个月和2.8个月,疾病进展风险显著降低44%。

单从数据来看,对于中国患者,两款联合方案都降低了43%~47%的肝癌死亡风险,安全性方面都相似,而且目前两款方案都已在国内获批,医保/援助方案都在进行中。因此,我们期待“双达”方案随访OS数据的公布,以便后续进行更全面的分析。

 


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