tremelimumab

FDA于2022年10月21日批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌(HCC)。在度伐利尤单抗的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌这项适应症已在今年4月份被FDA许可优先审查。本次批准是基于HIMALAYA 3期试验的数据，其最新结果发表于2022ESMO大会上。结果显示，在不可切除的肝细胞癌患者的一线环境中，与索拉非尼(Nexavar)相比，无论基线白蛋白-胆红素(ALBI)等级如何，STRIDE方案均可显著提高总生存期(OS)。 关于HIMALAYA 3期试验 HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球3期试验，招募确诊不可切除HCC患者。患者要求ECOG表现为0或1，Child-Pugh A级，先前未接受任何全身治疗，同时没有门静脉血栓形成。 共纳入1324名患者，所有患者随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗单药以及索拉非尼。STRIDE方案每4周给予300 mg tremelimumab 1次剂量和1500 mg度伐利尤单抗（n＝393）、度伐利尤单抗单药组给予与STRIDE组相同剂量和周期单药治疗（n＝389）、索拉非尼组给予400 mg索拉非尼每日两次剂量（n＝389）。 该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS，关键的次要目标是durvalumab单药治疗与索拉非尼单药治疗的OS。附加的次要目标包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、每个研究者评估的缓解时间(DOR)和RECIST v1.1标准，以及安全性。 在1级ALBI患者中，STRIDE方案的中位生存期为23.43个月(95% CI, 19.19-28.75)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.79;95% CI,0.62 – 1.01)。在2/3级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为11.30个月(95% CI, 9.33-14.19)，而索拉非尼的中位OS为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.83;95% CI,0.65 – 1.05)。 此外，与索拉非尼相比，单药度伐利尤单抗产生了良好的OS结果，无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为21.16个月(95% CI, 17.38-25.86)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.91;95% CI,0.71 -1.15)。在2/3级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为12.29个月(95% CI, 9.30-16.03)，索拉非尼的中位生存期为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.87;95% CI,0.69 -1.09)。 关于安全性，STRIDE 方案和单药 durvalumab 的毒性特征被证明与之前报道的毒性特征一致。没有观察到新的安全信号。接受 STRIDE 方案的患者中有 […]

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

昨日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，该公司为在研CTLA-4抗体tremelimumab递交的生物制品许可申请（BLA）被美国FDA接受并将通过优先审评渠道接受审评，与抗PD-L1抗体Imfinzi（度伐利尤单抗）联用，治疗不可切除的肝细胞癌患者。阿斯利康使用了优先审评券递交这一BLA，预计在今年第四季度获得FDA的回复。 其实早在2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。当然，这一双免联合方案采用的给药方式也与既往不同，这一创新给药方案被称为STRIDE（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 本次的适应症申请也是基于一项III期临床研究结果。HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。 相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 在安全性方面，没有发现新的不良反应，3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。 毫无疑问，这是一个达到了预设统计学终点的阳性的临床试验，D+T方案也可成为晚期肝癌新的一线治疗方案。目前，根据2022 V1版NCCN指南推荐，基于HIMALAYA研究结果，新增度伐利尤单抗（2A类证据）作为晚期肝癌的一线治疗选择。 此外，在刚刚结束的CSCO指南会上，更新的2022 CSCO原发性肝癌诊疗指南也将度伐利尤单抗+Tremelimumab（I级专家推荐，1A类证据）以及度伐利尤单抗单药（II级专家推荐，1A类证据）写入。 国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）。但值得注意的是，虽然D+T方案使得OS显著获益，但延长的幅度相对最小。且这一双免方案不同于免疫联合靶向的联合方案，通过抗血管生存和抗PD-1的协调作用来发挥疗效，若患者对免疫治疗无相应的话则无法获益。因此，未来肝癌一线治疗的首选还需要再进行相应的研究和分析。 当然，基于这一研究的积极结果，关于双免联合在肝癌一线中的应用开始提上日程，除了进口方案外，国产组合也不甘示弱，奋起直追！重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液（研发代号：IBI310）是信达生物制药有限公司自主研发的一种全人源单克隆抗体。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。目前，信达生物正在开展一项“IBI310联合信迪利单抗对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的随机、开放、对照、多中心III期研究”。此前该方案已在多个癌种中证实了其安全性和有效性！我们也期待能有更多的方案面世，给患者带来更多治疗选择，尽可能长地延长患者总生存。    

10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果，与索拉非尼治疗相比，tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善，达到了该研究的主要终点。   Tremelimumab是一种人单克隆抗体和潜在的新药物，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的活性。Tremelimumab可阻断CTLA-4的活性，促进T细胞活化，引发对癌症的免疫反应，并促进癌细胞死亡。Tremelimumab与度伐利尤单抗联合用于非小细胞肺癌、SCLC、膀胱癌和肝癌的临床试验项目正在进行中。 I/II期研究数据优异， 双免疗法征战晚期肝癌一线治疗 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：T300+D组（300 mg T药+ 1500 mg 度伐利尤单抗）、T75+D（75mg T药+ 1500 mg度伐利尤单抗）、单药D组（1500 mg度伐利尤单抗）、单药T组（750 mg tremelimumab）。 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs 9.5% vs 10.6% vs 7.2% DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS：2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月 […]

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 D+T+化疗成功出圈成为NSCLC一线治疗新选择 PD-1/PD-L1单药或免疫治疗联合化疗已在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中已发挥重要作用，在传统化疗的基础上加上PD-L1治疗能带来更早的疾病控制。有越来越多的证据证明，在一部分有选择的患者中，PD-L1加上CTLA-4单抗能带来更多的临床获益和生存延长。 今年WCLC公布了POSEIDONⅢ期临床研究结果，该研究评估了度伐利尤单抗联合或不联合Tremelimumab（CTLA-4单抗），加上化疗用于晚期鳞状或非鳞NSCLC一线治疗。 该研究共纳入1013例Ⅳ期NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合，PS评分为0-1分，既往未接受过系统抗肿瘤治疗。将患者分为三组，一组患者接受度伐利尤单抗＋化疗，一组患者接受度伐利尤单抗＋Tremelimumab＋化疗，另一组患者接受单纯化疗。该研究主要研究终点为度伐利尤单抗＋化疗对比单纯化疗的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。 研究设计 研究结果显示，度伐利尤单抗＋化疗组中位PFS达5.5个月（95％CI：4.7-6.5），单纯化疗组中位PFS为4.8个月（95％CI：4.6-5.8个月）。度伐利尤单抗＋化疗组和单纯化疗组中位OS分别为13.3个月（95％CI：11.4-14.7）和11.7个月（95％CI：10.5-13.1个月）。 主要研究终点：两组的PFS和OS 这项研究证实，度伐利尤单抗＋化疗组PFS优于传统化疗组，但在OS方面，两组未达到统计学差异。度伐利尤单抗＋化疗组不良事件发生率稍高于传统化疗组。这种联合治疗方案或可成为晚期NSCLC患者一线治疗新选择。 另外，值得关注的是，POSEIDON研究在联合治疗组，其化疗周期为4周期。Tremelimumab在整个治疗周期中仅使用5个治疗剂量，且整项研究中共涉及5种化疗方案，研究者可为患者选择适宜的化疗策略。 阿替利珠单抗辅助治疗不负众望 IMpower010研究是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，对于接受根治性切除术的PD-L1 TC≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC，辅助化疗后使用阿替利珠单抗相比最佳支持治疗（BSC）可获得显著改善的无病生存期（DFS）。本次WCLC报道的是先前的治疗方法，包括手术类型等，以及它们对DFS结果的潜在影响。 研究设计 在ITT人群中，最常见的手术类型是肺叶切除术（78.1%），15.9%的患者进行了全肺切除术，5%的患者进行了双肺叶切除术。分别有80.7%和18.0%的患者进行了纵隔淋巴结清扫或取样。两组中，接受不同化疗药物治疗的大多数（76%~95%）患者均接受了计划的4周期化疗；从手术到首次接受阿替利珠单抗或BSC的中位时间分别为5.2个月和5.1个月。 研究结果显示，在PD-L1≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗在大多数疾病分期、手术类型和化疗方案方面，均较BSC更有利于DFS获益。 PD-L1≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC，以及ITT人群的DFS 抱憾！ATLANTIS研究未达OS终点 小细胞肺癌（SCLC）领域又进行了什么研究？本次WCLC公布了lurbinectedin联合多柔比星对比传统CAV化疗方案（环磷酰胺1000 mg/m2+多柔比星45 mg/m2+长春新碱2 mg）或拓扑替康用于复发性SCLC患者的ATLANTISⅢ期临床研究。 去年，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了lurbinectedin上市，用于SCLC二线及以上治疗。治疗方案为3.2 mg/m2，每3周一次。 这项研究纳入的患者曾接受过一线化疗方案或其他治疗方案，PS评分≤2分，根据RECIST标准，有可测量或不可测量的病灶，无化疗间歇（CTFI）＜30天的患者则被排除在外。患者1：1随机分配至多柔比星联合lurbinectedin组和标准治疗组（拓扑替康或CAV组合化疗方案）。 研究设计 研究结果显示，在意向治疗分析（ITT）人群中，lurbinectedin联合多柔比星组和标准治疗组的中位OS分别为8.6个月和7.6个月（HR＝0.967），两组无统计学差异。 ITT人群OS 从安全性方面来看，血液学毒性lurbinectedin联合多柔比星组显著优于对照组；非血液学毒性，两组无显著统计学差异。总体而言，lurbinectedin联合多柔比星3-4级不良反应发生率低于标准治疗组。 这项研究并未达到主要研究终点，即lurbinectedin联合多柔比星OS没有优于传统的拓扑替康或CAV组合化疗方案。但在安全性和耐受性方面，治疗组显著优于对照组。对于前期治疗间歇较长的患者，更有可能从该种治疗方案中获益。Lurbinectedin更适宜的治疗剂量仍需未来进一步探索。  

文章来源：国际肝胆资讯   联合治疗在肝癌治疗中的研究越来越广泛，但大多都集中于免疫联合靶向治疗。作为首个肝癌领域的双免联合方案，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于二线治疗。近日，JCO杂志发表了一篇文献，评估了不同剂量度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。 晚期肝癌中位总生存达18.7个月，一线临床开展中 从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组： T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组：患者使用1500 mg（Q4W) 单药T组：患者使用750 mg（Q4W) 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs 10.6% vs 7.2% vs 9.5% DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS：2.17 vs […]

恶性间皮细胞瘤是一类起源于胸膜、腹膜间皮细胞的肿瘤，通常来说胸膜的恶性间皮细胞瘤较为常见。目前常用的一线治疗方式是联合铂类化合物和培美曲塞进行治疗。虽然还没有证据证明对于那些晚期腹膜恶性间皮细胞瘤的病人，当下的一线治疗也有效，但是铂类化合物和培美曲塞还是会被习惯性的应用到此类患者的治疗当中。对于那些新发现的胸膜恶性间皮细胞瘤的患者，贝伐单抗的联合应用也被证明有着比较好的疗效。但是我们必须认识到，到目前为止还没有一种有效的二线药物可以很好的治疗复发性/难治性的恶性间皮细胞瘤，新的治疗策略亟待研究人员去发现。 Michele Maio等人针对这一问题，开展了名为DETERMINE的2b期临床试验，分析了CTLA-4单克隆抗体药物Tremelimumab对复发性恶性间皮细胞瘤的疗效，最终结果也为这一类肿瘤的治疗提供了新的启示。 DETERMINE是一项双盲、安慰剂控制的2b期临床试验，共有19个国家的105个研究中心参与到此项研究当中，试验所包含的病人均身患不可切除的胸膜/腹膜恶性间皮细胞瘤，在参与本次研究之前，他们也都接受过包含培美曲塞联合铂类化合物的1到2种的系统性抗癌治疗。受试者年龄均大于18岁，ECOG评分为0-1。所有病人被按照肿瘤状态（低风险/高风险）、几线治疗（二线/三线）、肿瘤位置（胸膜/腹膜）分为3个群组。 在治疗方法上，试验组使用静脉注射Tremelimumab（10mg/kg）治疗，对照组使用安慰剂，首先以每4周治疗7次的方法进行诱导治疗，而后每12周进行维持治疗，直到治疗终点的出现。研究人员将意向治疗人群的总体生存期作为主要终点事件，在评价疗效的同时也对治疗的安全性进行了全面的评估。 本次临床试验从2013年3月17日一直持续到了2014年12月4日，共有571名符合条件的受试者参加，最终有569人接受了治疗，其中试验组（接受Tremelimumab治疗）共有382人，对照组（接受安慰剂治疗）共有189人。 直到2016年1月24日（试验数据采集截止时间），试验组中307人（80%）已经去世，而对照组中也有154人（81%）去世。在总体中位生存期方面，试验组和对照组之间没有显著性的差别（试验组7.7个月，对照组7.3个月）。 在3级以上的治疗相关不良反应方面，试验组为246人（65%），对照组为91人（48%），两组中最常见的不良反应均为呼吸困难（试验组34人，对照组27人）、腹泻（试验组58人，对照组1人）和结肠炎（试验组26人，对照组0人）。在试验组中，因治疗相关紧急事件导致死亡的共有36人（9%），而在对照组中这个数字为12人（6%），其中导致超过1名病人死亡的情况分别为间皮瘤（试验组3人，对照组2人）、呼吸困难（试验组3人，对照组2人）、呼吸衰竭（试验组1人，对照组3人）、心肌梗死（试验组3人，对照组0人）、肺部感染（试验组3人，对照组0人）、心衰（试验组1人，对照组1人）和结肠炎（试验组2人，对照组0人）。 通过本项研究我们不难看出，CTLA-4抑制剂Tremelimumab并不能明显的提高已经接受过治疗的胸膜/腹膜恶性间皮细胞瘤患者的总体生存期。在药物的安全性方面，Tremelimumab与已知的CTLA-4抑制剂安全性是一致的。 Michele Maio等人的研究证实了盲目使用免疫治疗，反而有可能增加治疗相关不良发应的发生，而如何更好地使用免疫治疗的方法也正在研究当中，相信不论结果如何，都会给肿瘤的治疗策略注入新的活力。   参考文献 [1]Tremelimumab as second-line or third-line treatment in relapsed malignant mesothelioma (DETERMINE): a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1261-1273. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30446-1. Epub 2017 Jul17.

继去年瑞戈非尼、Opdivo的二线获批，乐伐替尼也备好了III期试验数据呼之欲出。今天我们要分享的是另一种免疫药物Keytruda，它的姗姗来迟会带给我们惊喜么？ 2018年ASCO GI（胃肠肿瘤研讨会）将于今天到周六在旧金山召开，提前公布的“10项值得注意的研究中”，有一项为Keytruda用于一线索拉菲尼进展后的晚期肝细胞癌的KEYNOTE-224研究。 Keytruda晚期肝癌II期数据 入组患者共104名，PS评分皆在0-1分，预计生存时间大于3个月，每9周按照RECIST1.1标准进行肿瘤评估，Keytruda用量为200mg/3周一次。 目前入组的104名患者中，中位年龄为68岁，其中21.2%的患者携带乙肝病毒，26%携带丙肝病毒。79.8%既往索拉菲尼进展，63.5%同时有肝外转移。目前，23名患者仍在继续用药，中位随访时间为8.4个月， 试验结果显示（n=104）： 客观缓解率为16.3% 疾病稳定为45.2% 疾病控制率为61.5% 6个月无进展生存率为43.1% 6个月总生存期为77.9% 因为目前试验还在继续，长期生存数据还没有拿到。 没有对比就没有伤害，我们回顾下去年Opdivo获批时的数据。 Opdivo肝癌获批基于154位患者入组的I/II期CheckMate-040试验，按照mRECIST评价标准：总体缓解率为18.2%，完全缓解率3.2%。按照RECIST 1.1：缓解率为14.3%，缓解时间为3.2个月——38.2个月+不等，其中91%的疾病缓解患者缓解持续时间超过6个月，55%的患者缓解时间超过12个月。 从缓解率数据来看，Keytyuda和Opdivo区别不大，但因为Keytruda的长期生存数据还未达到，我们期待有更好的表现。 还有别的在研药物么？ Tremelimumab是一种在研的CTLA-4抑制剂，同我们已知的伊匹单抗（Yervoy）。在去年的AACR上，tremelimumab研究纳入的21名晚期肝癌患者中有2名出现肿瘤缩小，11名患者疾病稳定超过一年，缓解率和疾病控制率分别达到了17.6%和76.4%。因此现在有方向将tremelimumab与PD-1/PD-L1单抗联用。 其它在进行的肝癌免疫治疗相关临床研究还包括： Keytruda随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（KEYNOTE-394） Opdivo随机对照、开放的Ⅲ期临床研究（Checkmate-459） Ketruda联合自体TIL细胞回输（NCT01174121） Opdivo联合肝脏局部治疗（NCT01853618） Opdivo联合galunisertib（TGFβ-R1抑制剂）   资料参考 1. 中国医学论坛报今日肿瘤