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JCO重磅发文,第二款双免方案来袭,“D+T”方案剑指肝胆肿瘤

作者:半夏|2021年07月26日| 浏览:1135

文章来源:国际肝胆资讯

 

联合治疗在肝癌治疗中的研究越来越广泛,但大多都集中于免疫联合靶向治疗。作为首个肝癌领域的双免联合方案,纳武利尤单抗+伊匹木单抗(“O+Y”)已获批用于二线治疗。近日,JCO杂志发表了一篇文献,评估了不同剂量度伐利尤单抗+Tremelimumab(D+T)组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的安全性和有效性。

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晚期肝癌中位总生存达18.7个月,一线临床开展中

从分子机制上分析,双免联合治疗相得益彰,相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期,从源头增加外周循环中的活化T细胞,而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞,作用于肿瘤微环境,这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。

Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究,共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者,分为四组:

T300+D组:患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W]

T75+D组:患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W]

单药D组:患者使用1500 mg(Q4W)

单药T组:患者使用750 mg(Q4W)

该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

试验结果(T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组)显示:

mOS:18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月

18个月OS率:52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7%

ORR:24% vs 10.6% vs 7.2% vs 9.5%

DCR:45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3%

mPFS:2.17 vs 1.87 vs 2.07 vs 2.69个月

mDOR:NR vs 13.21 vs 11.17 vs 23.95个月

总的来说,各队列中共有37.1%的患者继续接受后续治疗,包括全身治疗(31.4%),TKI(29.0%),化疗(5.1%),免疫治疗(4.6%),入组临床(1.1%),放疗(7.4%)或癌症相关手术(2.1%)。

关于安全性,在四个治疗组中,分别有19.8%~43.5%的患者发生了3或4级与治疗相关的AE(TRAE)。在所有患者中,发生严重TRAE的比例为10.9%~24.6%。不难看出与T75+D或单一疗法相比,T300+D方案无论是从mOS还是ORR,都进一步支持了其在晚期肝细胞癌(aHCC)上的应用。

目前探索度伐利尤单抗联合Tremelimumab对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效和安全性的III期Himalaya研究已完成入组。基于Study 22和Himalaya研究的部分数据,2020年1月20日,度伐利尤单抗+tremelimumab(D+T)已被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“孤儿药”资格,用于治疗晚期肝癌。

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迎难而上,双免联合冲击胆道一线,mOS达20.7个月

该试验是一项随机II期研究,旨在评估D±T联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期胆道肿瘤的耐受性。共纳入121名受试者,分别入组以下3个队列,BMC组(n=30):吉西他滨+顺铂;GC + D组(n=45):GC+度伐利尤单抗;GC + D+T组(n=46):GC+度伐利尤单抗+Tremelimumab。该试验的主要研究终点是安全性(RECIST 1.1)。次要研究终点ORR、DoR、循环淋巴细胞和OS。

中位PFS在BMC组13.0个月,GC+D组11.0个月,GC+D+T组11.9个月;中位OS分别为15.0个月,18.1个月和20.7个月;ORR分别为50.0%、73.4%和73.3%。GC+D+T组虽然PFS在三个方案中最低,但OS却最高!GC联合单药D和GC联合双免D+T,在ORR数据上很相似。所有患者最常见的3~4级不良事件:中性粒细胞减少(50.4%),贫血(35.5%)和血小板减少症(16.5%)。

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除了D+T联合方案亮相ASCO会议外,已获批的O+Y方案二线治疗晚期胆道肿瘤的数据也荣登JAMA杂志。在33名接受过治疗的患者中,ORR为27%(9例),mPFS为2.9个月(95% CI, 1.9- 4.5);mOS为5.4个月(95% CI 2.7-12.1)。在所有39例患者中,胆囊癌患者的ORR为31%(13例中的4例),肝内胆管癌患者的ORR为31%(16例中的5例);10例肝外胆管癌患者未见任何反应。所有有反应的患者均是微卫星稳定肿瘤。

可以看出,在联合治疗逐渐占据肝癌系统治疗的当下,除了靶向联合免疫治疗外,双免疫联合治疗同样可以取得不错的疗效。而且,该方案在胆道肿瘤中也显示出了不俗的疗效!基于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗二线治疗已获得FDA批准,“D+T”方案同样可期。目前,与索拉非尼头对头的一线治疗肝癌比较正在开展中,期待后续能有好消息传来,造福更多肝胆患者。

参考资料:

Safety, Efficacy, and Pharmacodynamics of Tremelimumab Plus Durvalumab for Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Randomized Expansion of a Phase I/II Study

 

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