癌症做不了手术就是死刑吗？在很多人的观念里，手术就像是治愈癌症的唯一方法，只要做了手术把肿瘤切了，癌症就有治愈的希望。 然而随着新辅助治疗的发展，手术似乎已经不是治愈癌症所必需的了。 此前我们就报道过，局部晚期dMMR直肠癌患者，打半年PD-1就能让肿瘤完全消失，无需再做手术挨一刀，参考文章：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 其实这样的效果不光免疫治疗可以达到，传统的化疗也能达到。 最近，MD安德森癌症中心的一项研究就证明，早期乳腺癌患者如能经新辅助化疗达到病理完全缓解，同样不需要做手术。参与研究的50名患者中有31人经穿刺活检确认为病理完全缓解，没有进行手术。中位随访26.4个月后，这些患者无一复发，无复发生存率达到100%。 关注了咚咚的朋友估计对新辅助治疗和辅助治疗这两个名词都不陌生。但你有没有想过它们为什么要叫（新）辅助治疗，它们是辅助谁的？ 其实，无论是新辅助治疗还是辅助治疗，都是给手术打辅助的：辅助治疗负责在术后降低肿瘤复发的风险；而新辅助治疗除了降低肿瘤复发风险外，还可以缩小肿瘤体积，降低手术难度，甚至为患者争取手术机会。 不过有些患者新辅助治疗的效果特别好。像早期乳腺癌的新辅助治疗，有60%~80%的患者能达到病理完全缓解，肿瘤完全消失，或者肿瘤虽然还在，但里面已经没有癌细胞了。这样的患者还有必要做手术把肿瘤切掉吗？ 为了回答这一问题，MD安德森癌症中心联合多家医院开展了这项研究。研究共纳入50名早期乳腺癌患者，包括21名三阴性乳腺癌患者和29名HER2阳性乳腺癌患者。 在完成标准的新辅助治疗后，研究人员在立体定向引导或超声引导下对这50名患者的肿瘤和周围淋巴结进行了穿刺活检，其中15名三阴性乳腺癌患者和16名HER2阳性乳腺癌患者达到了病理完全缓解。在后续治疗中，这31名患者仅接受了全乳放疗，没有进行手术。 中位随访26.4个月后，达到病理完全缓解的31名患者全部存活，而且无一复发，无复发生存率达到了100%。只是有9名患者因可疑的影像学改变再次进行了穿刺活检，但最终的活检结果也均为良性。 无复发生存率100% 论文作者Henry Kuerer博士表示：“保乳治疗的最终形式是完全消除乳腺手术。这项研究再次证明了，在某些情况下，可以使用药物完全根除癌症，无需进行手术。” 不过Kuerer博士也强调：“目前标准的乳腺癌手术仍然是必需的。虽然这些结果非常显著且非常有希望，但在纳入常规的乳腺癌治疗之前还需要更长时间的随访和进一步研究。”
免疫治疗早用早好，这个“早”要早到什么程度？是在疾病早期应用就可以了，还是哪怕是早期疾病也要尽量早用免疫治疗？ 近日ESMO大会上，MD安德森癌症中心的S. Patel等人的一项研究给出了答案：越早越好。仅仅是将黑色素瘤患者手术后共18剂次K药治疗中的3剂次挪到手术之前，就可以将患者发生不良事件的风险降低42%，死亡风险降低37%[1]。 行军打仗要讲天时地利人和，治病也是如此。 比如说免疫治疗，它需要调动患者自身的免疫力，如果用的太晚，患者的身体状况已经在疾病折磨下大幅下降，免疫力本就不强，哪怕用上了免疫治疗也不一定能把患者的免疫功能调动起来。 正因如此，免疫治疗的应用时机自诞生以来不断提前。从最开始用于无药可治的晚期患者，到用于晚期患者的一线治疗，再到用于早期患者手术后的辅助治疗乃至手术前的新辅助治疗。 近日ESMO年会上公布的S1801研究就再次位免疫治疗的及时应用添一力证。 这一研究一共纳入了313名准备接受手术的IIB~IV期黑色素瘤患者，分为两组： ● 辅助治疗组159人，直接进行手术，术后使用18剂K药； ● 新辅助治疗组154人，先使用3剂K药再进行手术，术后再使用15剂K药。 研究中两组患者都总共接受18剂次的K药治疗，但疗效却完全不同。 中位随访14.7个月后，辅助治疗组中有51%的患者在2年内发生了复发、死亡或者无法按计划接受治疗等不良事件，而新辅助治疗组中只有28%的患者在2年内发生了这些事件。相比于辅助治疗，新辅助治疗让患者出现不良事件的风险降低了42%，死亡风险降低了37%。 具体而言，截止到手术完成时，新辅助治疗组和辅助治疗组分别发生了14例和20例不良事件，差距并不大。而术后的辅助治疗阶段两组分别发生了24例和47例不良事件，差异明显。术前的新辅助治疗不但不会增加术前发生不良事件的风险，反而大幅减少了术后的不良事件。 Patel博士表示：“根据S1801的研究结果，高危黑色素瘤患者应在手术前开始免疫治疗，以在大部分黑色素瘤和抗肿瘤T细胞完好无损的情况下产生免疫反应。未来的研究可以探索手术和辅助治疗的降级策略，以及对新辅助治疗无反应的患者的治疗方法。” 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/neoadjvuant-versus-adjuvant-pembrolizumab-for-resected-stage-iii-iv-melanoma-swog-s1801
以前，我们认为手术是治疗肿瘤的最好方式，刀起瘤落，彻底治愈，挨一刀也值了。 现在，这个观念可能要变了：有些药物的效果可能不亚于手术，连刀都不需要开了。 在今年的ASCO年会上MSKCC的Andrea Cercek博士分享的一项研究[1]，无需手术，也不用放化疗，单凭免疫治疗药物dostarlimab就让全部12位局部晚期直肠癌患者完全缓解。 数据截止时，这12位患者均没有复发或进展，其中4人已持续临床完全缓解超过1年，最长一人已持续25个月。该研究同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 该研究的另一位领导者Luis A. Diaz也表示：“这是癌症史上第一次发生这种情况。” Cercek博士（左） 局部晚期直肠癌的治疗一直以手术和放化疗为主，生存率并不低，3年无病生存率可以达到77%[3]。但直肠癌的手术对患者日后的生活影响还是比较大的，尤其是肿瘤位置较低的患者，常常要切除肛门，以后只能依靠腹壁造口排便，严重影响生活质量。 近些年来，对局部晚期直肠癌非手术治疗的探索逐步增多，仅使用新辅助放化疗就可以达到77%的3年无病生存率和58%的三年器官保留率[4]。但在直肠癌中，大约有5%~10%存在错配修复缺陷，对标准化疗反应不佳，而对免疫治疗较为敏感。这些患者使用新辅助免疫治疗能否有更好的效果？ Cercek博士等人一共招募了16位错配修复缺陷的II期或III期直肠腺癌患者，中位年龄54岁，62%是女性，15人有局部的淋巴结转移。按照计划，这些患者要先接受6个月共9个周期的dostarlimab治疗，而后进行标准的放化疗和手术。 数据截止时，中位随访了12个月。其中12位患者已完成6个月的dostarlimab治疗，全部获得临床完全缓解，无论是核磁、PET、肠镜、指检还是活检，各种检查方法都无法发现残余的肿瘤。目前，已有4位患者在dostarlimab治疗后持续完全缓解超过1年，最长一位已持续完全缓解25个月。 一位患者在基线、3个月和6个月时的内镜、MRI和PET图像 由于疗效过好，医生认为他们无需接受进一步的治疗，12位患者中无人进行试验计划中的放化疗和手术，也因此无法获得病理缓解率的数据。 安全性上，dostarlimab的表现也十分优秀。全部16位患者中无人发生3级或以上的不良反应。常见的1级或2级不良反应包括皮疹或皮炎（31%）、瘙痒（25%）、疲劳（25%）和恶心（19%），1名患者出现甲状腺功能的异常。 Dana-Farber癌症中心的Kimmie Ng博士对这一研究评论道：“6个月的dostarlimab新辅助治疗对于II/III期错配修复缺陷的直肠癌患者来说是一种有前途的新疗法。我们还需要更长的随访时间来获得无病生存期和总生存期数据，并进行更大规模的研究。” 如今，PD-1药物已经成为癌症治疗中的常用药，价格也屡屡下调，不再高不可攀。期待未来能有更多癌症无需开刀，仅用免疫治疗就可治愈。 参考文献： [1].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213772 [2].https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201445 [3].Bahadoer R R, Dijkstra E A, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, […]
▎临床问题： III期结肠癌患者接受含奥沙利铂和Fluoropyrimidine的辅助治疗3个月的疗效与长期安全性是否与6个月的疗效与长期安全性是否存在显著差异？ 在日本进行的III期ACHIEVE试验是国际辅助治疗持续时间评估合作中的6项前瞻性研究之一，该研究探讨了3个月的辅助氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）治疗在治愈性切除的III期结肠癌患者中是否不比6个月的治疗差。近日，来自J Clin Oncol的一项研究报告了生存期和长期安全性的最终分析。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究根据患者的受累淋巴结数量、中心、治疗方案、原发部位和年龄进行随机分配，将符合条件的患者（n=1291）被随机分配（1:1）到接受3个月（n=650）或6个月（n=641）的辅助化疗中[由医生选择的改良的（m）FOLFOX6或CAPOX治疗]。主要评价点是无病生存期，其通过在改良的意向治疗人群中进行评估得出。总生存期（OS）是次要评价点。 ▎主要发现： 5年的OS率相当：3个月治疗组OS率为87.0%，6个月治疗组OS率为86.4%（风险比，0.91；95%CI，0.69-1.20；P=0.51）；对OS的亚组分析没有发现基线特征与治疗持续时间之间有明显的交互作用。 与3个月治疗组相比，持续时间超过5年的周围感觉神经病变在6个月组中更常见（分别为16% vs 8%）；在3个月治疗组中，与CAPOX相比，持续时间超过5年的周围感觉神经病变在接受mFOLFOX6的患者中更常见（分别为14% vs 11%）。 ▎不足与展望： 综上所述，在亚洲患者中，将辅助治疗持续时间从6个月缩短至3个月并不会影响疗效，且能够降低长期周围感觉神经病变的发生率。在这种情况下，3个月的CAPOX治疗是一种合适的辅助治疗选择。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02628 Gynecol Oncol：卡铂腹腔热灌注化疗可诱导卵巢肿瘤组织和正常组织发生明显的转录组改变 ▎临床问题： 卡铂腹腔热灌注化疗（HIPEC）是否引起卵巢肿瘤组织和正常组织转录组水平的改变？ HIPEC是否引起卵巢癌（OC）组织和正常组织转录组水平的改变目前尚不清楚。来自Gynecol Oncol一项探索性研究表明，卡铂HIPEC可导致正常组织和肿瘤组织中热休克相关基因的上调，并诱导正常组织中免疫应答基因以及肿瘤组织中蛋白质折叠相关基因的表达增加。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究前瞻性收集4个OCs患者HIPEC治疗前后的正常样本和肿瘤样本，并进行RNA测序。进行基因差异表达、基因本体富集和通路分析。通过蛋白质芯片和免疫印迹对热休克蛋白和免疫反应蛋白的表达进行评估。 ▎主要发现： RNA测序显示，治疗前后正常组织和OC组织中分别有4231和322个差异表达基因（校正P<0.05）。 基因富集分析表明，正常组织中上调最显著的基因在免疫和热休克反应中发挥作用（校正P<0.001）。相反，HIPEC诱导的肿瘤组织中主要是热休克反应和蛋白质折叠相关基因的表达增加（校正P<0.001）。 在正常及肿瘤组织中可观察到包括HSP90、HSP40、HSP60和HSP70在内的由HIPEC诱导的热休克蛋白（HSP）表达的变化。 ▎不足与展望： 该探索性研究结果提供的证据表明，HIPEC可能足以诱导残余肿瘤细胞中的基因表达变化，并为考虑与HSP抑制剂联合治疗提供了生物学基础。 参考资料： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009082582200141X
CSCO（中国临床肿瘤学会）每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南，最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了，其中HER2阳性乳腺癌部分会有什么更新呢？更新后的CSCO指南与美国NCCN指南又有什么差异呢？今天我们来细说。 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 新辅助治疗指手术前的全身治疗，目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤，并根据新辅助疗效来指导后续治疗，降低手术后的复发风险。 2022版CSCO指南对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的更新如下图： 图一 HER2阳性新辅助治疗更新（红色部分），来源 2022 CSCO指南会 注：T为紫杉醇类药物，包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇；Cb为卡铂；H为曲妥珠单抗、P为帕妥珠单抗、A为蒽环类药物，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C为环磷酰胺 对于HER2阳性新辅助治疗，TCbHP无疑是获益最好，证据最充分的方案，这个方案不论是CSCO还是NCCN均为优先推荐方案。CSCO和NCCN的差异在CSCO更强调曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向的应用，CSCO的I级推荐全部为双靶向方案，对于体弱无法耐受含铂化疗的低风险患者依然要保证双靶向的应用，并根据患者状态个体化调整THP方案用药周期。NCCN指南的推荐方案则有另一个含铂的单靶向新辅助治疗方案：多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗。对于无法耐受其他新辅助/辅助治疗药物的低风险患者，NCCN指南则推荐单靶向的紫杉醇+曲妥珠单抗方案，而THP方案则为特定情况下使用的方案。 CSCO的二类推荐和NCCN的其他建议方案差异主要是CSCO推荐了参加纯靶向治疗的新辅助治疗临床研究，如H+TKI（曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂）、抗HER2 的抗体耦联药物。 HER2阳性新辅助治疗后的辅助治疗 辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗，辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择。 2022版CSCO指南对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗的更新如下图： 图二 HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗更新（红色部分），来源 2022 CSCO指南会 CSCO指南与NCCN指南在HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗差异不大，对于新辅助治疗后无残留病灶（包括pCR）患者均推荐曲妥珠单抗+帕妥珠双靶向治疗，而对于新辅助治疗后有残留病灶(包括未达pCR)患者均推荐T-DM1（恩美曲妥珠单抗）治疗。不过考虑到T-DM1在国内并未纳入国家医保目录，只有部分城市医保可以报销，因此CSCO指南在有残留病灶患者的I级推荐中仍保留HP双靶向方案，而NCCN指南则在患者无法耐受T-DM1时才推荐曲妥珠单抗+/-帕妥珠单抗。 对于奈拉替尼强化辅助治疗，虽然中美两国监管机构批准的适应症均为HER2阳性早期乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后的强化辅助治疗，但ExteNET研究结果显示只有HR+患者接受奈拉替尼强化辅助治疗有明确获益，而HR-患者则无明确获益[1]，而中国亚组分析则显示中国人群获益更明显[2]。因此CSCO指南将奈拉替尼强化辅助治疗放在新辅助治疗后未达pCR且辅助治疗方案为HP双靶的患者的III级推荐中。而NCCN指南则在有残留病灶HR+患者的注释中说明对于HR+、HER2+且复发风险高的患者，考虑在含曲妥珠单抗的辅助治疗后使用延长的奈拉替尼辅助治疗。对于接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗的患者，奈拉替尼延长治疗相关的益处或毒性尚不清楚。 总的来说中美两国指南目前均不支持在未经筛选的，接受过辅助治疗的HER2阳性患者中应用奈拉替尼强化辅助治疗。 图三 CSCO指南关于HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗策略，来源 2022 CSCO指南会 HER2阳性未经新辅助治疗的辅助治疗 有部分HER2阳性患者并未接受新辅助治疗，而是直接手术切除肿瘤，对于这部分患者手术后的辅助治疗，2022年版CSCO指南也做了更新，详见下图： 图四 HER2阳性未经新辅助治疗的辅助治疗更新，来源 2022 CSCO指南会 注：wTH为紫杉醇低剂量周疗+曲妥珠单抗 2022版CSCO指南主要是为复发风险高但又不能耐受标准辅助治疗的患者提供了较易耐受的治疗方案TC-H。而对于奈拉替尼强化辅助治疗则限定用于腋窝淋巴结阳性患者，而且优先用于（I级推荐）仅接受了曲妥珠单抗单靶向辅助治疗的患者。 NCCN指南没有未经新辅助治疗的患者分层，但辅助治疗方案大致与CSCO指南相同，不过含有AC的辅助治疗方案已不作优先推荐，只作为特定情况下可用的治疗方案。 此外NCCN指南也没有TC-H这个辅助治疗方案，对于奈拉替尼强化辅助治疗的适用人群除了高复发风险还强调HR+。 HER2阳性复发转移乳腺癌 更新后的CSCO 2020版乳腺癌指南将HER2阳性复发转移患者分为三类，分别是曲妥珠单抗（H）治疗敏感，H治疗失败和TKI治疗失败。 H治疗敏感指： 既往未接受过H治疗； 辅助治疗阶段接受过H治疗，复发转移 时间距离最后一剂H超过12个月； 新辅助治疗接受过H治疗，而且有效； 复发转移后接受过H治疗，但H停药时H依然有效。 图五 H敏感人群定义 来源 2022 CSCO指南会 2022版CSCO指南对H治疗敏感人群的治疗推荐没有大的变化，主要变化在H治疗失败和TKI治疗失败人群，详见下图： 图六 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗更新（红字部分），来源 2022 CSCO指南会 图七 […]
文章来源：美中嘉和肿瘤防治 生病之后，你是不是也关注了很多公众号，收藏了很多科普文章，用的时候却找不到？ 别担心，这篇文章小编帮你总结了20条乳腺癌相关的干货知识，包括饮食、运动、用药、康复等，简单实用，收藏这一篇就够了！ 01 什么能做？ 1、乳腺癌患者常会因能不能吃发物而困扰，其实大可不必！目前，没有吃海鲜、牛羊肉引起乳腺癌转移和复发的例子。相反，海鲜、牛羊肉能为身体提供大量蛋白质，应适当摄入。 2、对于乳腺癌患者来说，喝豆浆是安全的，其中的大豆异黄酮不会增加复发和转移的风险。大豆是天然的优质蛋白质来源，也是很好的肉类替代品，放心喝！ 3、“咖啡致癌”这个说法仍然在流传，事实并非如此！世界卫生组织（WHO）已经发文明确指出咖啡不存在致癌危险性。乳腺癌患者如果没有睡眠问题，也没有出现心慌、气虚等，可以适量饮用咖啡，不用太过担心。 4、放化疗期间记得多喝水！放疗患者建议每天饮水不少于2500ml，有利于代谢物尽快排出体外；化疗患者建议每天饮水不少于1500ml，在加快体内化疗毒性药物排出的同时，还有利于纠正水电解质紊乱。 5、乳腺癌患者要定期自查脖子、锁骨、腋窝、乳房等部位，如果发现体表下出现结节、凸起，触摸感觉有“砂粒样”或者腋窝或锁骨上窝“饱满”感，不论是否疼痛，都应该及时就诊，检查是否有存在肿瘤复发或转移。 6、乳腺癌患复查不可忽视！完成初始治疗后，在没有发现复发或转移的情况下，每3-6个月复查1次，3年后每6-12个月复查1次，5年以后每年复查1次。接受保乳术的患者，建议每6个月进行1次乳腺检查；原位癌患者无需频繁复查，一般治疗后前5年每年2次，之后每年1次。 7、性生活不会导致乳腺癌复发。相反，和谐正常的性生活可以稳固婚姻，还能增强身体免疫功能，有利于患者的身体康复，甚至能有效预防乳腺癌复发[1]。但要注意行房时，不要过于激动、剧烈，更不能多欲，特别是要做好避孕！ 02 什么不能做？ 8、西柚（也叫葡萄柚）、塞维利亚橙子、杨桃等含有呋喃香豆素，它会影响靶向药和内分泌药物的代谢，药物长期蓄积在体内，就会产生严重的不良反应。所以服用靶向药和内分泌药物时不要吃以上水果。 9、素食主义、生酮饮食均无证据证明能防止肿瘤复发。可以明确的是，长期素食的患者易出现蛋白摄入不足的情况，生酮饮食会导致维生素和某些微量元素的缺乏，使患者身体更差。再次强调：患者应饮食均衡、营养搭配。 10、建议乳腺癌患者戒掉添加糖，如可乐、甜品、糖果等。我们平时吃的天然食物中，如蔬菜、水果、谷物中都含有糖分，已经足够人体的正常运转所需，无需额外摄入添加糖。 11、压力会让癌症扩散的速度增加6倍[2]，对肿瘤患者的康复极其不利。患者应该与家人、朋友、医生多沟通，将自己的压力说出来，共同解决；也可以根据身体情况，选择打太极、练瑜伽等活动来疏解压力。 12、喝酒不仅不能杀死癌细胞，还能加速肿瘤的生长和转移。一项关于乳腺癌的相关研究显示，饮酒的肿瘤患者临床进展快，生存时间短；另外也有实验室研究发现，饮酒可以促进小鼠移植肿瘤的生长及转移[3]。 13、高脂肪、高胆固醇食物的摄入可加速癌细胞的扩散。如动物内脏、肥肉、血制品等应少吃，日常生活中，要注意各类膳食摄入的平衡，不要为健康埋下隐患。 14、乳腺癌患者禁止食用蜂王浆、蜂胶，因为其含有动物性雌激素，但蜂蜜是可以食用的。 15、含有双酚A、氯酚、二苯甲酮、对羟基苯甲酸酯这4类内分泌干扰物混合物的化妆品，对乳腺癌患者有影响，患者在选择化妆品时应注意查看其成分，避免这4种物质。另外，一些含有紫河车、雪蛤等成分的护肤品也不建议乳腺癌患者使用。 16、服药期间禁止自行增量或减量。突然增量或减量会导致血药浓度产生波动，影响药效不说，还有可能影响耐药性，甚至产生严重的药物不良反应。 03 以下情况需注意 17、化疗药物不会直接破坏毛囊，所以化疗导致的脱发是可逆的，停止化疗后，头发一般会重新长出来。最常引起脱发的化疗药物有：柔红霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺等。 18、中药可以用于肿瘤的辅助治疗，但不推荐作为主要的治疗方案。例如，化疗患者可以用中药减少化疗带来的副作用，手术后可以服用一些中药来调节免疫力。 19、中国乳腺癌患者生活方式指南推荐，18～64岁的成年乳腺癌患者，每周坚持至少150分钟的中等强度运动（每周5次，每次30分钟）或75分钟的高强度有氧运动，力量性训练每周至少2次。 20、很多乳腺癌患者为了方便避孕想安装曼月乐环（避孕环），曼月乐环是孕激素制剂，对于乳腺癌患者是有风险的。因为乳腺癌的发生和发展，很多都与孕激素水平有关，所以，通常不建议患者使用。 参考文献 1、 刘青,张传平,匡凌云,王茂桂.性生活康复指导在女性乳腺癌术后的应用[J].齐鲁护理杂志,2008(20):91-92. 2、宋崇升. 一件事会让癌症扩散速度增加六倍[J]. 中华养生保健, 2018(10):44-45. 3、 卢艳敏. 饮酒对小鼠乳腺癌生长与转移的影响[D]. […]
一直以来，PD-1免疫治疗获批的适应症，主要是应用于全身广泛转移或者局部扩散的中晚期患者。这类患者原本传统的治疗手段主要是放化疗、靶向治疗，多数时候中位生存期有限、5年生存率偏低，加上PD-1免疫治疗后，生存期和5年生存率会有不同程度的升高。 但是由于此类患者整体的免疫功能偏差、肿瘤长期生长导致已经进化出较强的免疫逃逸功能，因此总体而言免疫治疗对于不加选择的中晚期实体瘤患者的治愈率提高有限。 相反，对于早中期实体瘤患者而言，由于肿瘤相对而言并不那么严重，机体的免疫系统被破坏的还没有那么厉害，肿瘤进化出来的免疫逃逸手段也还没有那么多样，因此早在十来年前，就有不少肿瘤免疫学家纷纷预言：将PD-1抗体、PD-L1抗体用于早中期实体瘤手术前的新辅助治疗或手术后的辅助治疗，或许疗效更好。 这一点，在恶性黑色素瘤上，最早获得了证实，截止目前PD-1抗体O药、K药均已获批用于中期恶性黑色素瘤手术后的辅助治疗，同时双免疫治疗用于高危恶性黑色素瘤患者手术后的辅助治疗，甚至可以将治愈率提高几倍。 不过，恶性黑色素瘤毕竟只是一个发病率不高的小癌种。近期，PD-1辅助治疗，在早中期肺癌、食管癌、肾癌等诸多实体瘤中，做出了成功的3期临床试验，预计将会在未来的半年、1年内成功上市，并改写治疗指南。 首先来说一下早中期（IB-IIIA）非小细胞肺癌，这部分患者原本最佳的术后辅助治疗是化疗（IA期肺癌，太早期了，手术后最佳治疗就是定期复查；而IIIB-IIIC期患者，在欧美国家，一般都是不做手术的，最佳治疗是放化疗联合PD-L1抗体巩固）。 去年，随着第三代EGFR靶向药奥希替尼辅助治疗的成功，对于有EGFR突变的患者，一部分医生开始将奥希替尼加入到了术后辅助治疗的套餐里（这一点，仍有巨大争议，因为一部分医生强烈欢迎靶向药用于手术后的辅助治疗，虽然可以推迟肿瘤复发，但是不能真正延长总生存期，不能真正提高治愈率）。 那么，对于EGFR突变阴性的IB-IIIA非小细胞肺癌患者，手术做完以后，最佳的术后辅助治疗，目前依然是化疗。在化疗结束以后，再增加一定时长的PD-1治疗，是否能明显延长生存期呢？ 即将在召开的美国临床肿瘤学大会上，PD-L1抗体T药首次给出了肯定的答复！ 1005名IB（原发灶大于4cm）-IIIA期的早中期非小细胞肺癌患者，完成辅助化疗之后，随机分组，实验组接受为期1年的T药辅助免疫治疗，对照组接受安慰剂治疗。 结果显示：在所有II-IIIA期患者中，为期1年的T药辅助免疫治疗，可以将疾病复发的风险降低21%，尤其是在那些PD-L1表达阳性的患者中，疾病复发的风险可降低34%。 不过，对于那些原发灶大于4cm的IB期患者，由于分期太早，疾病处于非常早期的阶段，患者自身留有的免疫系统就已经足以清除相当一部分肉眼不可见的残留肿瘤，治愈率已经相当高，因此再加上为期1年的T药辅助免疫治疗，似乎并不能带来额外的生存获益——这是截至目前，在早中期非小细胞肺癌辅助免疫治疗领域，获得的第一项成功的3期临床试验数据。 早前，PD-1抗体O药，用于局部晚期食管癌患者新辅助放化疗+手术治疗之后的巩固治疗，也得出了令人惊艳的结果。 794名新辅助放化疗后接受了根治性手术切除的局部晚期食管癌患者，2:1随机分组，实验组在手术后接受O药辅助治疗，对照组接受安慰剂对照。 结果显示：O药辅助免疫治疗，可以让中位无疾病进展生存时间翻倍，从11.0个月提高到22.4个月；更重要的是，从生存曲线中预估，这类局部晚期食管癌患者的临床治愈率（5年生存率）可以从30%左右提高到40%左右，大约能提高十个百分点。 正是基于上述亮眼的结果，2021年5月20日，美国FDA正式批准PD-1抗体O药用于新辅助放化疗后根治性手术后的局部晚期食管癌患者的进一步巩固治疗。 未来已来！各种早中期癌症患者手术后，不要再乱吃保健品、乱用偏方，或许辅助免疫治疗，更适合你——或许有辅助免疫治疗的临床试验正在招募受试者，或许辅助免疫治疗已经获批你所罹患的癌症。 参考文献： [1]. 2021ASCO#abstract 8500# [2]. AdjuvantNivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer.N Engl J Med 2021;384:1191-203. [3]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-nivolumab-resected-esophageal-or-gej-cancer
近些年来，我们在晚期肺癌的治疗中取得了非常重磅的成绩，但在早期肺癌的治疗上，我们仍然需要更多新方案来改善患者的生存期和临床治愈率。 事实上，早期肺癌患者占据了所有肺癌患者中相当大一部分群体。在世界卫生组织国家癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据中，肺癌是当之无愧的中国“癌症之王”：2020年，中国新增肺癌患者82万人，新增肺癌死亡患者71万人，分列新增人数及死亡人数榜单第一，且遥遥领先于第二位。 非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的癌症类型，占所有确诊病例的84%。大部分非小细胞肺癌患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。这也就意味着，全国每年至少有近40万早期非小细胞肺癌患者亟待治疗。近年来，而早期肺癌患者的治疗仍未有太多进步，依然是辅助治疗（化疗）+手术的方案。 尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此对于这部分患者而言，对治疗方式的革新亟待进行，以改善患者的长期生存。 而最近，两款晚期肺癌的药物均取得了重磅进展，正式迈向了早期肺癌的治疗。 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗，疾病复发或死亡风险降低83%！ 首先一项可以改变早期肺癌治疗格局的是肺癌重磅药物奥希替尼。 2021年4月，奥希替尼经中国药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。 这个重磅适应症的获批，意味着早期肺癌治疗模式已经发生了革命性的改变；同时，早期肺癌患者的生存期及临床治愈率也将因为这个重磅的临床进展而大幅提升。 此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据，研究主要终点数据已于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS。 结果显示: ○ 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ○ 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 ADAURA研究结果 基于ADAURA研究中亮眼的疗效数据，美国FDA已于2020年12月正式批准奥希替尼术后辅助治疗的适应证，而近期世界肺癌大会（WCLC）公布的最新数据还显示，在奥希替尼辅助治疗期间，患者的健康相关生活质量基本维持稳定，与安慰剂组患者相比没有临床意义上的差异，提示奥希替尼可以安全有效地降低患者术后复发风险。 更重要的是，奥希替尼辅助治疗还能降低患者出现脑部疾病复发的几率，体现出可观的入脑能力；且无论是否接受术后辅助化疗，奥希替尼都能显著延长DFS。多次结果公布证实，奥希替尼辅助治疗能为患者带来多方位获益。 PD-1联合化疗进军肺癌新辅助治疗，有效率大幅提升整10倍！ 不仅仅是奥希替尼，就在近期，另一款重磅肺癌药品，PD-1抑制剂O药同样进军了早期肺癌的治疗。 2021年4月10日，百时美施贵宝公司公布了其PD-1抑制剂O药CheckMate-816临床研究的数据。结果显示，与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。 这样说可能并不直观。事实上，CheckMate -816临床研究数据的公布，代表着PD-1抑制剂在大幅改善了晚期肺癌的治疗效果之后，正式朝着非转移性（即Ib至IIIa期）肺癌的治疗迈出了非常重要的一步。 与针对晚期肺癌控制病情，提高患者生存期的目标不同，PD-1抑制剂联合化疗用于非转移性肺癌患者的目的是降低患者复发率，帮助患者实现临床治愈。面对数量庞大的非转移性（Ib至IIIa期）肺癌患者群体，这样的临床结果同样具备划时代的意义，免疫治疗不再只是晚期癌症患者的专属药物，非转移性癌症患者在未来同样可以通过PD-1抑制剂来降低癌症的复发率！ 而真正令人惊喜和热血沸腾的，则是这个临床试验取得的不可思议的好成绩： 术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。 整整10倍有余的疗效！这个数据可以说震撼了所有人的眼球。24%的pCR意味着这部分患者手术后的标本中找不到任何肿瘤细胞，毫无疑问，这些患者癌症的复发概率将大大降低。 无论是这个临床代表的意义还是它取得的不可思议的好成绩，它都值得我们为其欢欣喝彩！毫无疑问，在不远的将来，我们的肺癌治疗将进入一个全新的“全民免疫时代”。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃（O药）联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。CheckMate-816临床研究同时也是今年美国癌症研究协会（ACCR）年会中最为重磅的临床研究之一。众所周知，ACCR年会是全球最顶尖的肿瘤学术会议之一，因此临床结果的公布也吸引了大量医疗领域人士的关注。 作为首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate-816临床结果于4月11日00:30-00:45在美国癌症研究协会（AACR）年会临床研究全体大会上以口头报告的形式首次对外发布。 该临床实验的主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。 研究的主要终点有两个，第一个是本次报告的pCR数据，第二个则是术后接受标准辅助治疗（化疗±放疗，是否接受放疗由研究者判断）后，患者的无事件生存期（EFS）。除了上述主要终点外，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、患者总生存期（OS）及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 而CheckMate-816临床研究的结果，我们在上文中已经提到了，一经公布立刻震惊四座： 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 研究主要终点pCR数据对比 安全性方面，3个周期的O药联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。几乎没有患者因不良事件而取消手术。 但无论如何，新的治疗方式进军早期非小细胞肺癌，甚至在未来进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！
对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，完全手术切除仍然是提高患者生存率的关键，并且术后辅助治疗是外科根治性切除的重要组成部分。近年来，随着靶向治疗药物在NSCLC的火热研发，除了应用于晚期患者外，也在早中期患者取得了术后辅助治疗的亮眼成绩。2021年4月，基于ADAURA研究结果，奥希替尼在国内获批用于EGFR突变阳性可切除NSCLC患者的术后辅助治疗，对此，医学界肿瘤频道特邀吉林省肿瘤医院程颖教授分享辅助治疗领域的相关内容。 术后辅助治疗进展迅速，早中期患者预后得到提升 辅助治疗作为预防术后复发和转移的有效方法一直在早期NSCLC的治疗中扮演着重要角色。既往研究发现，含铂双药辅助化疗可以给II-IIIA期的NSCLC患者带来有统计学意义的预后改善，从而奠定了含铂双药化疗在术后辅助治疗的地位。此外，放疗尤其是精准放疗技术也是目前术后辅助治疗的重要方法之一。但化疗和放疗在辅助治疗中仍有诸多的问题，比如化疗的疗效较为有限[死亡风险仅降低11%，5年总生存（OS）率仅提高5%]，且毒副反应较大，导致不能完成足剂量、足疗程治疗的患者比例高达30%；辅助放疗在完全切除后NSCLC患者中的作用也有很多争议，既往多项Meta分析提示仅N2的患者接受辅助放疗有OS获益趋势， 2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）会议上公布的Lung ART研究结果显示，对于IIIA-N2的患者，辅助放疗并没有无病生存期（DFS）和OS的显著获益，并且增加了心肺相关不良事件的发生率，所以人们一直在努力探寻更为有效的辅助治疗方法和模式。 随着靶向药物在驱动基因阳性晚期肺癌患者中的广泛应用，人们也逐渐探索了TKI辅助治疗的可行性。在EGFR突变人群中，ADJUVANT研究和EVAN研究通过精准筛选EGFR敏感突变人群，且以II-IIIA期患者为主，证实了一代EGFR-TKIs辅助治疗可以给患者带来显著的DFS获益，尤其是N2的IIIA期患者获益更为显著，掀起了EGFR-TKIs辅助治疗研究的热度。ADAURA研究更是将这一探索推向了高潮，将获益人群扩大到IB-IIIA期，并获得了辅助治疗的适应证，真正开启了早期肺癌精准治疗的大门。 ALK-TKIs也在ALK融合突变的早期肺癌患者中进行了探索，比如ALCHEMIST-ALK研究正在进行中。此外，越来越多的研究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中具有一定的作用，多个免疫药物也纷纷在辅助治疗中布局，今年3月末，辅助治疗的III期研究IMpower010宣布达到了主要终点DFS，成为首个在Ⅲ期临床试验中显示免疫治疗作为辅助治疗可改善早期肺癌DFS的临床研究，其他免疫药物PEARLS、ANViL、BR31等研究也都在进行当中。 ADAURA III期研究证实，奥希替尼辅助治疗大幅提高DFS获益 ADAURA研究作为全球首个EGFR-TKI辅助治疗注册临床研究，不仅成功助推奥希替尼成为全球首个获批NSCLC辅助治疗适应证的靶向药物，并被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南彻底改写了肺癌辅助治疗策略。ADAURA获得成功的关键在于研究设计的创新，这些创新点也为后续开展辅助治疗临床研究提供了借鉴。首先，在研究人群的选择方面，ADAURA研究入组了完全切除术后的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，比ADJUVANT和EVAN研究的人群更为广泛，结果也证实在IB、II和IIIA期患者的2年DFS获益是一致的，这也使得ADAURA成为全球首个在IB-IIIA期患者中都有DFS显著获益的临床研究，进一步扩大了TKI辅助的适用人群。 ADAURA研究DFS结果 其次，在临床实践中，对于高风险的IB期患者和II-IIIA期患者，通常建议术后辅助化疗以减少疾病复发。ADAURA研究在研究设计上更加遵循临床治疗原则和伦理考量，没有采用靶向头对头化疗的设计方式，患者可以根据分期先行辅助化疗后再行奥希替尼或安慰剂辅助治疗，这种设计方式能更好的明确靶向辅助获益人群。在2020世界肺癌大会（WCLC）公布的数据进一步提示无论是否使用辅助化疗，辅助靶向组DFS皆优于安慰剂组。 无论有无辅助化疗，奥希替尼组都能获益 另外，在研究终点的选择上，ADAURA研究将II-IIIA期患者的DFS作为主要研究终点，IB-IIIA期患者的DFS和安全性等作为次要研究终点，在I类错误控制上通过α传递的方法有效避免了将IB期患者贸然纳入分析后导致的阴性结果出现。也就是说，即使在全体人群中出现阴性结果，也可以确保在II-IIIA期患者中得到阳性结果，大大提高了研究的成功概率。结果也证明，奥希替尼完全超出预期的疗效，在独立数据研究委员会的建议下提前揭盲。 再者，ADAURA研究在以往研究结果的基础上，延长了辅助用药的时间，所有患者都接受了3年的奥希替尼治疗。虽然目前还没有充分的证据提供最佳的靶向辅助用药时长，但在ADAURA研究中，奥希替尼的中位持续暴露时间长达22.5个月，DFS的获益可能与用药时长有关。在2020WCLC上公布的健康相关生活质量（HRQoL）数据也说明在辅助靶向治疗期间，奥希替尼组和安慰剂组HRQoL维持不变，两组间未观察到有临床意义的差异。因此，延长辅助治疗时间或许是未来治疗趋势。 最后，ADAURA研究中使用的奥希替尼作为全球首个三代EGFR-TKIs，在AURA3研究和FLAURA研究中就显示出了非常好的颅内疗效；ADAURA研究中枢神经系统（CNS）复发/转移的数据分析显示，奥希替尼也降低了82%的脑转移或死亡风险。由此可见，强大的颅内控制作用也为研究的成功增加了砝码。 国内适应证加速获批，奥希替尼打开中国EGFR-TKI辅助治疗“新世界” 2021年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR 19DEL或21 L858R突变、既往接受过手术切除的NSCLC患者的辅助治疗，并由医生决定接受/不接受辅助化疗。这一适应证的获批较好地解决了中国早期肺癌患者长久以来未被满足的辅助治疗需求，虽然既往中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南等国内规范指南和共识中，已经依据ADJUVANT研究和EVAN研究结果推荐吉非替尼和厄洛替尼用于可手术III期EGFR突变患者的术后辅助治疗选择，但始终未能实现拿到适应证的“持证上岗”，仅作为II级治疗推荐。而此次奥希替尼的获批，不仅使奥希替尼成为目前唯一一个在NSCLC辅助治疗中拿下美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA双重获批的靶向药物，也改变了中国NSCLC患者辅助治疗的格局，成为靶向药物辅助治疗的新纪元。 此外，奥希替尼的获批不仅将进一步推进中国早期肺癌辅助治疗的规范化水平，避免过去靶向药物滥用、过度治疗的现象，也为早期肺癌辅助治疗研究确立了新的标杆，为未来更多创新研究的开展提供了指导和参考。 从一线治疗到辅助治疗，奥希替尼为早中晚期EGFR患者提供治疗选择 目前，国内可及的EGFR-TKIs药物种类繁多，多种一代、二代、三代药物已经获批上市，临床选择更为多样化，“1+3”、“2+3”和“3+X”模式究竟孰优孰劣仍是学术界争论的焦点。在不考虑经济因素的前提下，奥希替尼以一线治疗中位无进展生存期（PFS）18.9个月、OS 38.6个月的数据一马当先，成为一线治疗的优选推荐。 以往由于费用原因，很多患者无法首选奥希替尼治疗而影响了治疗效果。近年来，政府通过国家药品谈判、扩大医保目录等多项举措，推进了数十种价格昂贵的抗肿瘤药物大幅降价并进入医保目录，让我国患者得到了更多的治疗机会并极大减轻了经济负担。此次奥希替尼成功纳入医保目录，是政府发力、医药企全力配合取得的又一惠及民生的举措，奥希替尼的药费降价达64%，价格更加亲民，并从3月1日正式实行EGFR突变晚期NSCLC患者全线报销政策，大大增加了奥希替尼的临床可及性，改变了中国患者因药物昂贵而放弃治疗的困境，不仅会极大改善EGFR突变病人的生存期和生活质量，也将实现疗效与药物经济学的双赢，让更多的中国患者从治疗中获益。 专家简介 程颖教授 二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家 吉林省肿瘤医院党委书记 吉林省癌症中心主任 吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任 吉林省肺癌诊疗中心主任 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长 CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员 CSCO临床研究专家委员会候任主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：小山丘的旅行 我国的肺癌新发患者，非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%，其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3，适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体，如何实行有效、合理、安全的治疗，是肺癌治疗领域的难点。 癌症的复发 通常被定义为肺癌在根治后再次发生，并且经过3个月以上的无病缓解期。如果根治治疗后≤3个月就出现了病灶，则视为病情进展而不是复发。意味着，只是当时检测没有发现，但病情仍处于活动期，分期也需要重新再评估。【12】 手术，被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除，并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD，提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析：随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，患者的总生存率随着临床分期增加而下降。 为了进一步减少术后复发，提高生存率，延长生存期，合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。 1、NSCLC患者的术后化疗 在五个最大的化疗辅助试验中，NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访，以及BLT、IALT和ALPI的3个试验，都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析（基于34项试验，8447例患者），以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果，也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险，5年的生存率也有绝对的提高。【1-4】 近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究，虽然都提示了靶向辅助的利好，但也没法否定化疗的辅助地位： ⅠA期，患者术后不需要辅助化疗，毫无争议！ ⅠB期，可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为，缺乏高级别证据支持，一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素：低分化肿瘤（不包括分化良好的内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤＞4cm，脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合，我们认为，有高危因素的ⅠB期NSCLC患者，在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。 Ⅱ-ⅢA期，可耐受化疗的情况下，术后化疗是有益的（1类证据支持）。 2、NSCLC患者术后的靶向辅助 (1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者 2020年12月，FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新，如图： 即，在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者，如果有检测到EGFR突变，推荐进行标准化疗（可耐受的情况下）+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。 ①癌种借鉴： 对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者，术后也常使用靶向辅助，降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择，应该也可以借鉴于此。 ②临床支持： 早中期IB-IIIA期患者，分期越晚，疾病复发风险越高。标准治疗之外，是否应该有更好的策略来进行控制呢？ 术后标准治疗的5年复发率：IB期=45%，Ⅱ期=62%，IIIA期=76% 国际Ⅲ期ADAURA研究，IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后，中位的无病生存期得到显著获益，甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险（HR 0.17），全部IB-IIIA期患者，减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17，算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此，奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大，特别让人期待。【13】 ③脑转移风险降低： ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果，中位随访22个月，9291辅助治疗组的脑转移发生率1%，远低于安慰剂组的10%，脑转与死亡风险降低明显。 但也应该注意，奥希替尼停药后，靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。 ④5年未复发的期待： 美国癌症协会（American Cancer Society）委托的一项2019年的研究里，有5年持续缓解史（5年未复发）的肺癌幸存者，87%的人又过了5年无癌期【14-15】。提示了5未复发的改善，对生存期的延长可能有特别重要的价值。 通过更合理的辅助治疗，帮助患者更好的实现5年未复发，真的让人很期待。 ⑤后续治疗的疑惑： ADAURA研究中，以9291作为术后的辅助手段，未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于：一下子把药物手段跟力气都使上，会不会造成后继无力？ 这个疑问的本身可能有个假设性前提：患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示，IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%，ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%（随访期间，如果术后复发，可用靶向药及个性化治疗手段很少，现在的数据应该比这个好很多）【5-7】。总有些人没走多久就复发，需要面对随之而来的治疗问题，社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图 以往数据：未区分的ⅢA期术后生存情况（土堆草图） 你是幸运的人么？能保证自己就不是复发的那个群体么？H1N1流感病毒在发病＜2天的早期用药对死亡风险的降低作用，以及HIV的黄金72小时阻断时间，都提示着提前干预，最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。 以上的担心和解释都很合理。不过，我们也应该看到过往研究中的局限：a.以往治疗手段远比现在少得多；b.人群也没有特别筛选。 我们简单就死亡发生情况做下对比，就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示，筛选的egfr+阳性患者，随着辅助手段及后续多种治疗的帮助，术后3年发生的死亡率非常少（真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些）。 ADAURA研究：截止2020.01.17，ⅢA患者的复发及生存情况（土堆草图） 再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后，只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗，而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素，序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是，虽然明显提高了DFS无病生存期（未复发时间），但没有看到总生存时间OS的延长。 OPTIMAL临床试验中，术后进行特罗凯的靶向辅助，DFS的优势巨大，HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯，反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。【18】 总之，减少复发和死亡风险，对于整体治疗可能有益。但后续的治疗，顾虑也多：复发后，靶向组接受靶向治疗的比例降低，会不会压缩靶向组的前期优势？后续耐药机制是什么？后续我们还可以选择哪些治疗手段？ ⑥靶向辅助的最佳时间： 对于大多数可能治愈的肺癌患者来说，复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月（有数据：平均无病间隔为14.1-19.8个月）【5】，此后逐渐降低（也适用于有限疾病的小细胞肺癌）。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助，ADAURA研究的3年靶向辅助，可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。 非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异【11】 结合上图及过往临床，我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内【8-9】，Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内，此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间，对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢？分期不同，面对的风险必然不同，所需要风险应对的代价应该也会不同。 ⑦不同分期的对待： ADAURA研究：术后2年未复发率 分期越早，化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚，组间的差距就越大，化疗及靶向辅助的意义就越大。 2020WCLC：针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据【16】 附：ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例，存在很大波动，待后续 Ⅱ-ⅢA期：“风险峰值出现的时间有多早，复发风险的尾部消失的时间有多长，在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者，相比N0-1，复发率明显更高，而且增加了N3淋巴结阳性的可能，对评估、决策及预后有很大的影响【10 17】。ADAURA研究的探索亚组分析中，我们发现，不管有没有化疗辅助，后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下，有化疗辅助的可能获益更多。 […]
疫情期间，很多无症状的人做了CT检查，却发现了肿瘤疑似病灶，好在是可以手术的肺部肿瘤。术后也不是就高枕无忧了，还得担心是否会复发。 是否会复发？这是一个非常难以回答的问题。 我们目前的影像学技术不能看到0.5厘米以下的病灶。所以不能判断一个经过了手术的肺癌患者是否还有残留病灶。唯一的办法是进行辅助化疗，辅助靶向治疗。 对于IB期-IIIA期非小细胞肺癌患者，如果存在EGFR基因突变，则可以使用奥希替尼进行辅助靶向治疗。患者获益非常明显。但是如果不是EGFR基因突变的患者呢？他们如何受益于辅助治疗以降低术后的复发风险。 今天给大家报道一个最新的研究，手术之前使用PD-1或CTLA-4抑制剂可以降低复发风险，改善患者的预后。 免疫治疗要在手术之前用 以PD-1或CTLA-4为代表的免疫治疗药物革新了肿瘤治疗的现状，因此能否将免疫治疗药物也用到可以手术的病人身上，这个问题其实专家们早就想到了。 但是这与手术之后进行的化疗、靶向治疗不同。如果要用免疫治疗，必须在手术之前用，也就是新辅助治疗。 如果手术之后再使用PD-1类药物，肿瘤病灶就几乎没有了，这个时候也没办法通过PD-1药物松开被肿瘤细胞抑制的免疫T细胞，以达到让免疫细胞识别和记忆肿瘤细胞的目的，以控制复发风险。 发布在国际著名期刊《Nature Medicine》杂志的研究首次证实了术前免疫治疗的益处。这是一项名为NEOSTAR的临床试验，主要是在可以手术的非小细胞肺癌中预先使用PD-1或PD-1联合CTLA-4抑制剂，以评估患者的实际获益情况。在该试验中，联合用药组达到了主要的研究终点。 一项单臂II期临床试验，在2017年6月至2018年11月共招募了44名可手术切除的非小细胞肺癌，临床分期分别从IA期到IIIA不等。受试者的中位年龄为66岁，大多数患者都有吸烟史，23%的患者当前吸烟，59%的患者之前吸烟。 患者在手术之前被随机分配到两组，23名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗治疗。21名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗和一个疗程的伊匹木单抗联合治疗。 图1 PD-1和CTLA-4新辅助治疗肺癌降低复发风险 如上图所示，共计有41名患者完成了计划的免疫治疗，其中37名患者进行了手术治疗。2名患者接受了非手术治疗。 要想达到效果，需要PD-1和CTLA-4联合治疗 纳武利尤单抗是PD-1抑制剂，而伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂。在本次研究里，一组患者是单药PD-1，另一组患者在PD-1治疗的基础上加上了CTLA-4抑制剂。 结果表明，相比单药PD-1，免疫治疗双子星具有更高比例的主要病理缓解（MRP，也就是手术后切除的肿瘤病灶里活性肿瘤的占比≤10%）。单独使用PD-1的MPR比例为24%，而加上CTLA-4之后的MPR比例为50%，两者相差了一倍。 图2 PD-1联合CTLA-4可以达到更高比例的主要病理缓解 在手术之后切除的病灶里，PD-1和CTLA-4联合治疗后病灶存活的肿瘤细胞中位数为9%，而单药PD-1的活肿瘤细胞中位数为50%，这个差距稍微有点大。 最为重要的是，组合疗法显示出比单一疗法更好的病理完全缓解率（CPR，术后病灶里没有发现活的肿瘤细胞），两种用药组合的CPR比例分别是38%和10%。 在联合疗法治疗的肿瘤中，发现了有较高的免疫细胞浸润。包括大量的CD3+，CD8+免疫细胞。从上面这些数据来看，如果是仅仅加上那么一个疗程的CTLA-4抑制剂，当然要选择联合用药。 尽管对治疗应答比较好的患者有较高的PD-L1表达，但在无PD-L1表达的肿瘤里也发现了治疗应答。也就是不管PD-L1表达如何，其实都可以使用这种组合用药。 启示，现在或者可以先用起来？ 如果仅仅通过手术治疗，大约有50%以上的局部非小细胞肺癌患者会复发。手术之后进行辅助化疗只是稍微改善总生存率，但是化疗的毒副反应也不低，患者生活质量受到了严重影响。 在这一研究里，免疫治疗的双子星PD-1和CTLA-4抑制剂达到了治疗目的，可以诱导更高比例的病理反应，并触发了对肿瘤细胞的免疫记忆。这将降低更多早期非小细胞肺癌患者的复发风险。 据悉，NEOSTAR试验将会在近期进行PD-1与CTLA-4与化疗联合的临床试验，在手术之前如果将免疫治疗药物双子星加上化疗，会不会再次显著增加对肿瘤病灶的攻击、免疫记忆。 但我们等到这个试验的结果的时候，可能会需要很久。 这个临床研究结果的公布证实了在手术之前使用免疫治疗药物是可行的。如果条件可以，最好是PD-1和CTLA-4联合用药（仅仅需要CTLA-4联合一个疗程即可）。 参考文献 Weissferdt, A. et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat […]
太长不看版： PD-1不是晚期癌症患者的“专属”，早期患者也适合。针对早期肺癌患者，术前使用PD-1+化疗，疗效更好： ○ CheckMate-816：首个三期临床初获成功，更多患者达到病理完全缓解； ○ NADIM：高危IIIA期患者，近90%患者活过2年，创历史。 今天，我们再来说说这个重要问题：PD-1/PD-L1药物到底该何时使用？ 约半年前，咚咚就写过科普文章，核心结论有两个： ○ 中晚期患者：别当救命稻草，趁着“免疫力”好，早用； ○ 早期患者：术前新辅助还是术后辅助，各有利弊。 详情参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？ 最近，陆续又有多个针对早期患者的重磅临床数据出炉，PD-1在术前新辅助方面又有了新进展，荣登顶级医学期刊，我们挑两个有代表性的一起学习一下。 1 早期患者 术后组织中“找不到癌细胞” 凭借优异的临床数据，PD-1+化疗已经取代单独化疗成为晚期肺癌患者一线治疗的首选方案，尤其是K药+化疗已在国内上市。而对早期肺癌患者来说，传统的新辅助治疗方案也是化疗。 那么，新辅助治疗能否使用PD-1+化疗呢? 2020年10月7号，施贵宝宣布其三期临床研究（CheckMate-816）达到了病理完全应答（pCR）的主要终点：与单独化疗相比，PD-1+化疗的病理完全缓解率更高。 也就是说，对于早期肺癌患者，在手术之前使用PD-1+化疗进行辅助治疗，比单独使用化疗的疗效更好，更多患者术后切除组织中没有肿瘤细胞。这是首个证明PD-1+化疗在新辅助治疗中，疗效优于单独化疗的三期临床试验。 2 IIIA期患者 近90%患者活过2年，生存期创历史 在肺癌患者中，III期患者是介于“早期可手术”和“晚期不可手术”之间的尴尬分期。其中，IIIA和部分IIIB期患者可手术，但术后极易复发，治愈率不到30%。 那么，这部分“高危复发”的患者能否在术前使用免疫治疗呢？ 2020年9月底，《柳叶刀-肿瘤学》发表了PD-1抗体O药+化疗用于IIIA期非小细胞肺癌患者新辅助治疗的临床数据，46名EGFR和ALK突变阴性的IIIA期，术前使用O药+化疗三周期，术后使用O药辅助治疗： ○ 41位接受手术的患者：有34位产生良好的病例缓解，包括26例完全缓解（63%）；37例实现了病例降期； ○ 经过中位24月随访，2年无进展生存率为77.1%，2年生存率为89.9%。 可能很多患者对这些数据没有概念，没有对比就没有伤害，要知道，IIIA期患者通过传统放化疗进行新辅助治疗的2年无进展生存率只有50%左右，而在本临床试验中，2年无进展生存率提高到了77.1%。 除此之外，最近PD-L1抗体+化疗用于早中期三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的临床数据也发布，近60%的患者肿瘤完全消失。 这些数据充分说明了：PD-1+化疗作为新辅助治疗手段，很可能会为早中期癌症患者带来更多治愈潜力。 最后，关于免疫治疗到底该术前新辅助还是术后辅助使用？再重复发一下2020年4月《Nature Medicine》的理论： 术后辅助治疗：也就是把肿瘤先切掉，再用PD-1抗体防止复发，这样做可以保证手术顺利进行，但也有一个问题，切除了肿瘤也意味着抗原的丢失，PD-1使用后能够激发起来的免疫反应可能会弱一些，表现为图右侧患者体内留存的肿瘤特异性免疫细胞少。 术前新辅助治疗：也就是先用PD-1抗体，再进行手术。这样做有一个好处，就是趁着肿瘤还在，PD-1抗体药物可以激发更广泛的免疫反应，可以理解为能够给患者留下更“优质高效”的免疫力，给患者更长时间的防护。表现为图右侧花花绿绿的免疫细胞的数量和种类更多。但是，这样做有个问题，万一PD-1不起效，可能耽误手术时间。 注意：本文数据和信息仅供讨论，请患者不要随意模仿，治疗方案需要跟主治医生确认。 参考文献： [1]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2020/Opdivo-nivolumab-Plus-Chemotherapy-Shows-Statistically-Significant-Improvement-in-Pathologic-Complete-Response-as-Neoadjuvant-Treatment-of-Resectable-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-in-Phase-3-CheckMate–816-Trial/default.aspx [2]. Mariano Provencio, et al.Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable […]
早中期实体瘤，比如肺癌、肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌等，做了根治性的手术，已经把所有肉眼和影像学可见的肿瘤都切干净了，有时候也不是立刻就万事大吉了，因为其中一部分患者后续还会出现复发和转移。 为了尽可能减少和降低肿瘤复发、转移的风险，医学界研发了多种多样的巩固治疗（专业术语叫做，辅助治疗）的手段：化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。 然而，并不是所有的患者都适合接受辅助治疗，也不是所有的辅助治疗手段都有效。 对于绝大多数实体瘤，I期等极早期的患者，手术切除后，整体的治愈率就已经非常高，再加化疗、靶向治疗等药物进行巩固，属于画蛇添足。过度治疗导致抗癌免疫反应受损、机体脏器由于药物副作用受伤害等原因，反而会导致治愈率降低、复发转移率升高。 因此，对于一部分极早期的实体瘤患者，当医生告知你手术后不用接受任何巩固治疗的时候，你应该感到高兴，并谨遵医嘱执行就可以了。非要画蛇添足进行过度治疗，反而是伤害自己。 极早期实体瘤手术切除后不必接受任何辅助治疗，这一点经过多年的科普宣传，已经逐渐被广大病友所接受。 这几年，争议最大的话题是：对于携带特定基因突变（比如EGFR突变、ALK突变、HER2扩增、BRAF突变等）的早中期患者，医生判断需要接受辅助治疗进行巩固，那么这类患者到底是接受化疗巩固、还是靶向药巩固？ 比如一个II期的EGFR突变的肺癌患者，手术后是否可以不接受化疗，而接受EGFR靶向药巩固治疗？ 比如一个HER2扩增的胃癌患者，手术后除了常规化疗，是否需要加上HER2靶向药一起强强联合、进一步降低复发转移风险？ 比如一个BRAF突变的肠癌患者，手术后是否可以接受双靶向甚至三靶向药联合治疗，以达到最大的巩固效果 …… 靶向药用于手术切除后的早中期实体瘤，到底有没有价值，到底该不该用？其实这个问题的答案，金标准只有一个： 手术后任何形式的辅助治疗，到底有没有用，评价指标是看这种治疗到底能不能降低复发转移率、提高治愈率——而且是实打实地降低复发转移，而不是推迟复发转移。 为了更生动形象地说明上述论断，先举一个反例：II-III期淋巴结转移阳性的非小细胞肺癌，手术切除后，EGFR突变的病人，接受易瑞沙、特罗凯等第一代EGFR靶向药进行巩固治疗，相比于化疗到底有没有优势。这个问题，由吴一龙教授主持的ADJUVANT研究给出了清晰的答案（当然，学术界对这个答案的理解，还众说纷纭）。 在这个多中心3期临床试验中，483名符合条件的患者，手术切除后1:1随机分成两组，实验组接受易瑞沙辅助治疗，易瑞沙每天都吃一次，一直吃到疾病进展或者吃满2年后停药；对照组接受传统的4个疗程的双药化疗，中位随访36.5个月。 结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间分别是28.7个月和18.0个月，两组相差10.7个月。 乍一看靶向药巩固治疗这一组明显延长了无疾病进展生存期。但是，再仔细看两组的生存曲线（如下图）： 两条曲线在两年内是明显分开的，也就是说在手术治疗后的前2年左右，吃靶向药这一组相比于打化疗这一组，出现肿瘤复发转移的病人比例明显更少，因此中位数上看吃靶向药这一组有巨大的生存优势。 但是，从手术后3年左右开始，下图中蓝圈内的曲线已经完全交叉在了一起，也就是说，如果随机观察时间拉长到三年以后，两组肿瘤复发转移的病历比例基本就一样了。 手术后前2年，化疗这一组肿瘤复发转移的病人明显更少；而3年以后，两组肿瘤复发转移的病人比例就一样了——这两句话连在一起，其实说明了一个简单的道理： 吃靶向药这一组并没有真正降低复发转移的概率，只是推迟了肿瘤复发转移的时间；一部分原来本应该在手术后2年内就复发转移的病人，推迟到了2年以后3年以内才复发转移。 也就是说张三如果打化疗，本来应该是手术后1年半就复发转移了，结果吃了靶向药，他变成了手术后2年半才出现复发转移，但是本来命中注定就该复发转移的张三，并没有因为吃了2年的靶向药巩固，就逃脱了复发转移的厄运。 如果一款靶向药巩固治疗后，不能真正降低复发转移的概率，而只是推迟了复发转移的发生时间，那么这一款靶向药的辅助治疗，大概率不能真正延长患者的总生存期。 还是拿张三举例子： 张三如果一开始选择打化疗，化疗后1年半就复发转移，复发转移后张三这个时候再用靶向药，管用1年左右，疾病再次出现进展，张三不得不在手术后2年半左右开始思考如何解决靶向药耐药的问题。 反过来，如果张三当初手术后一上来就吃靶向药，吃了2年，停药半年左右就出现了肿瘤复发转移，其实这也说明靶向药耐药，张三同样需要在手术后2年半左右开始思考解决靶向药耐药的问题。 说白了，对于张三而言，靶向药要么是在手术切除后就开始吃，而且一吃吃两年，结果依然面临靶向药耐药的挑战；要么一开始先打化疗，等肿瘤复发转移以后，依然有机会吃靶向药，这时候靶向药只要吃1年左右。 这两种方式，总的生存期是一样的，如果把靶向药看成馒头，把辅助治疗阶段用靶向药看成是中午吃馒头，把肿瘤复发转移以后再用靶向药看成是晚饭吃馒头——那么，只要馒头还是同一个馒头，不管是中午吃馒头，还是晚上吃馒头，最终吃到肚子里的功效是一样的。体现在肿瘤病人身上，就是总生存期是一样的。 果不其然，今年6月份正式公布的总生存曲线如下图：两组完全没有任何差异。 当然，也有正面的例子。 比如HER2扩增乳腺癌患者、BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，手术后高危的患者，接受积极的靶向药（联合化疗，或者单药）巩固治疗，可以显著地降低肿瘤复发转移的风险、大幅度延长总生存期。 比如著名的HERA研究，入组的是HER2扩增阳性的早期乳腺癌患者，5102名患者，1:1:1随机分组，一组接受单纯放化疗进行手术后的巩固治疗，一组除了放化疗外还额外接受为期1年的赫赛汀靶向药进行巩固，另外还有一组除了放化疗外还额外接受为期2年的赫赛汀靶向药进行巩固。随访11年后，最终的总生存数据在2017年揭晓： 3组的十年生存率分别是63%、69%和69%——相比于单纯的放化疗巩固治疗，赫赛汀的加入，明显提高了这部分早期乳腺癌患者的10年生存率，平均提高了六个百分点，靶向药巩固1年和2年，效果是类似的。 与此同时，是药三分毒，赫赛汀辅助治疗2年，有7.3%的患者出现心脏毒性；辅助治疗1年，只有4.4%的患者出现心脏毒性。 因此，HER2阳性早期乳腺癌手术和标准的放化疗辅助治疗后，安排为期1年的赫赛汀辅助靶向治疗，是目前绝大多数国家的标准治疗。 综上所述，手术后有特定驱动基因突变的实体瘤患者，是否需要接受靶向药巩固治疗，评价的金标准，是看靶向药是否真正降低了复发转移率、提高了治愈率、延长了总生存期；单纯推迟复发转移的时间、延长无疾病进展生存时间，是远远不够的。 参考文献： [1]. Gefitinibversus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA(N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, […]
近年来，肿瘤药物越来越多。除了传统的放化疗，还有以EGFR、ALK、ROS1等为代表的几十个靶向药，和以PD-1、PD-L1、CTLA-4为代表的近十个免疫治疗药物，琳琅满目，争奇斗艳。相比于传统放化疗，靶向和免疫药物的副作用更小、生存期更长，因此受到广大肿瘤病友的热烈欢迎。 新药多了，用药时机要有讲究。病友们经常问一个问题：什么时候该用靶向药，什么时候该用免疫药？今天，我们来讨论一下这个用药时机问题。 1 PD-1类药物：同等条件下 建议要早用 随着PD-1抗体药物的普及，早期、中期和晚期癌症患者都可以考虑使用免疫治疗药物。跟靶向药不同，免疫治疗药物一旦起效，有长期生存甚至临床治愈的可能，这也是免疫药物最吸引人的地方。 目前，多种临床数据表明：PD-1这类免疫治疗药物，越早使用，临床获益越大。 1 早期患者：手术前、手术后 还是复发后？ 对于可手术的早期患者，PD-1抗体可以在手术前用（新辅助免疫治疗），也可以在手术后用（辅助免疫治疗），到底怎么选？ 关于这个问题，咚咚已经多次做过科普，多项临床数据表明：相比于手术之后的辅助治疗，术前新辅助治疗可以延长生存期，详情参考： ○ PD-1用药时机大有讲究：术前明显优于术后，越早越好？ ○ 抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？ 而对于已经手术切除的患者，把PD-1抗体作为辅助治疗，和等到疾病复发转移以后再用PD-1抗体，哪个生存期更长，近期也有大数据来支持：术后辅助的患者生存期更长。 2019年底，法国的Rachael Batteson教授进行了一项汇总研究，比较了用PD-1抗体作为手术后辅助治疗和等到复发以后再用PD-1抗体治疗的病人临床数据，汇总在一起，做了一个数学模型分析： 早用PD-1抗体可以将手术切除的3期恶性黑色素瘤患者的复发转移风险下降46%，更重要的是可以将长期生存率（临床治愈率）提高32%。 在另外一个近千人参与的用CTLA-4抗体Yervoy药辅助治疗对比晚用Y药的临床试验中，早用Y药这一组，生存曲线的平台期明显高于晚用Y药这一组，具体如下： 2 中晚期患者：越早越好 中晚期的实体瘤病人，假如要用PD-1抗体，到底是一线使用还是二线、三线替补上去使用，答案同样很明确：肺癌、肾癌、恶性黑色瘤、肝癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中，PD-1抗体单用或者联合化疗或者联合抗血管生成药物，均已经成为一线治疗的标准方案，之所以成为一线治疗的标准方案，正是由于早用相比于晚用这一组，明显延长中位总生存时间。 比如在Keynote042研究中，无EGFR、ALK突变的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，一组是一线就接受K药，另一组是先接受化疗、化疗失败后允许用K药（等于说这一组其实是后用K药），1274名患者参与了该临床试验，最终证实：先用K药这一组，中位总生存时间明显更长，从12.1个月延长到了16.7个月。 2 靶向药：需要有甄别的早用 与免疫药相似，面对靶向药，许多患者也会就用药时机发起灵魂拷问：晚期患者，是一线使用，还是二线使用？对于可手术的早中期患者，是术后辅助治疗，还是复发后治疗？ 首先，来谈谈一线二线的选择时机。与免疫治疗不同，对于晚期肿瘤患者，使用靶向药有效的病人，最终几乎都会耐药。许多靶向药一线使用或是后线使用，只要用过，总生存期一般也没有差异。当然，这情况不包括奥希替尼、ALK抑制剂等。参考：OS近39个月,30%PFS超三年,奥希替尼重磅数据公布, 三代优先完胜1+3！ 不过，总体来说，和那些由于各种原因，与压根没有上过靶向药的病人相比，用过靶向药的病人，生存期是明显延长的。 而对于可手术的早中期患者，是提前到术后辅助治疗，还是等到复发后治疗，也暂时没有明确结论。 比如，在今年的美国临床肿瘤学年会上，广东省人民医院吴一龙教授开展的EGFR靶向药辅助治疗临床试验给出了总生存期数据（摘要号：9005）：222名手术切除的中晚期EGFR突变阳性的肺癌患者，一组是手术后就开始吃易瑞沙等靶向药，吃满2年；另一组是先打化疗，等肿瘤万一复发转移了，再开始吃易瑞沙等靶向药，吃到耐药就换药（一般平均吃1年左右），中位随访观察了76.9个月（七年多），两组的中位总生存期无统计学差异，先吃靶向药这一组是75.5个月，后吃靶向药这一组是79.2个月。 事实上，截止目前，在绝大多数手术切除的实体瘤，手术后直接就用靶向药来巩固治疗和等到复发转移再用靶向药来治疗相比，没有总生存期和长期生存率上的差异。目前，奥希替尼也在向辅助治疗发起冲击，但OS数据还未出炉。参考：颠覆历史!明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗,疾病复发/死亡风险降低83% 需要指出的是，无论靶向药延不延长生存期，其在肿瘤治疗中的地位丝毫不受影响。首先，靶向药一般是口服用药，使用更方便。大量的临床应用经验提示，靶向药的不良反应相对较轻，副作用主要表现为皮疹。而化疗的不良反应主要为血液系统毒性、消化系统毒性，两类患者的生存质量相差很大。因此，靶向治疗具有更安全、更方便的特点，能显著改善患者生活质量。这对患者来说，也是至关重要的。 参考文献 [1]. ModellingSurvival of Patients Treated with Adjuvant Nivolumab Who Have Melanoma withLymph Node Involvement or Metastatic Disease After Complete […]
重磅消息：一项可改变肺癌治疗格局的临床数据诞生！ 美国当地时间5月28日，阿斯利康公布了奥希替尼III期临床试验ADAURA重磅结果： 奥希替尼作为辅助治疗方案，临床效果明显，针对Ⅱ和ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达80%，疾病复发或死亡风险下降83%；针对IB、Ⅱ、ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达79%，疾病复发或死亡风险下降79%。 值得一提的是，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，只因数据太好了，提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。这也意味着奥希替尼有可能将成为EGFR突变非小细胞肺癌手术后辅助治疗新选择！ 1 ADAURA研究：为靶向辅助治疗添信心 众所周知，癌症越早治疗，效果越好，超早期的肺癌患者可能只需手术切除便可治愈，但往后的患者的治疗方案可能就没这么简单。 尽管手术可以切除主要病灶，但对于散布于全身的零星的癌细胞是无能为力的。这个时候术后予以化疗、放疗或可以将它们“赶尽杀绝”，降低复发风险，使患者能够获得更长的生存时间。 这个为减少复发风险而在手术后使用的放化疗，我们称之为：辅助治疗。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要辅助治疗。 近些年，随着高通量测序时代的发展，靶向治疗已成为晚期肺癌最重要的治疗手段之一，但对于手术切除后的肺癌，靶向药是否有效或是否有必要一直颇具争议。 以下为该领域的临床探索[1-4]： DFS：无疾病生存期；OS：总生存期 其中，BR19研究与RADIANT研究中的靶向辅助治疗组与化疗辅助治疗组的DFS无明显差异。而就ADJUVANT和EVAN两项针对EGFR突变型患者的研究来看，术后给予EGFR靶向治疗却又有作为辅助治疗的可行性。 好在，ADAURA研究结果的公布，为靶向辅助治疗增添了一份信心。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS[5]。 结果显示： ● 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ● 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为，97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 在数据截止时（2020年4月），已经初步观察到奥希替尼能够改善总生存期（OS），但数据尚未成熟，暂未发布。 可以说，大家的期待已经不满足于OS数据是否获得阳性结果这么简单了，而是OS将有多长，是否能突破现有早期肺癌治疗格局。 不过，即便辅助靶向治疗不能大幅或明显延长OS，但靶向辅助治疗的不良反应明显比化疗要少，这对患者的生存质量也是至关重要的。当然，我们更期待，OS数据也有提高，活得更久才是硬道理。 说一个轶事，在整个试验过程中，除了临床研究设计者，医生和患者都不知道试验分组情况，都不知道吃的是奥希替尼还是安慰剂。因为奥希替尼组的数据实在太好了，具有压倒性的疗效，独立数据监测委员会建议ADAURA研究提早揭盲，让吃安慰剂的患者马上停止，这才有了ADAURA研究结果的提前公布。 2 逆瘤而上：奥希替尼势能不减 奥希替尼，是阿斯利康史上研发速度最快的新药，从一诞生起便备受瞩目。奥希替尼的整个临床过程与上市过程创造了多个奇迹，不仅创造了美国FDA用时最短审批记录，也创下有史以来进入国内周期最短（7个月）的进口抗癌新药的记录。 凭借其两个关键系列临床，奥希替尼已然成为近年来名气最大，对肿瘤患者至关重要的抗肿瘤药物之一： ● AURA临床，奥希替尼初出茅庐，一战成名，扎根T790M突变的NSCLC二线治疗。 ● FLAURA临床，奥希替尼一线大捷，突出重围， 拿下EGFR突变NSCLC一线治疗。 如今，奥希替尼研发势能不减，逆瘤而上，ADAURA临床又出奇兵，向前推进，进军NSCLC术后辅助治疗。 当然，奥希替尼也没有让大家失望，提前2年递交答卷，待OS数据成熟也只是时间问题，后续更新指南、获批辅助治疗适应症都顺理成章。总之，奥希替尼将给EGFR突变阳性手术切除的肺癌患者带来新的福音。 从二线到一线，再到辅助治疗，一步一个脚印，向前推进，奥希替尼还会带来什么惊喜，敬请期待。 参考文献 [1]. Goss GD,O’Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completelyresected non-small-cell lung cancer: results […]
越来越多的临床数据显示，PD-1可用于早期肿瘤患者，手术后使用，肿瘤复发率降低43% 毫无疑问，对肿瘤治疗来说，越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶，直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了，不少患者能够治愈！ 不过，手术之后，还是会有肿瘤复发的风险，毕竟它曾经来过。 因此，手术之后，医生会根据患者情况进行一些辅助治疗，比如短期的全身化疗，为的就是将肿瘤细胞赶尽杀绝，彻底除掉隐患：这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。有时候，医生也会在手术之前对患者进行辅助治疗，比如化疗，目的是希望减轻肿瘤负荷，保证手术顺利进行，这种手术之前进行的治疗称为新辅助治疗。 目前，化疗仍然是辅助治疗和新辅助治疗的常用手段。当然，大家也在摸索其它的防复发手段，最好是有效率高，副作用小的，毕竟化疗药的副作用很大。 最近，权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果： 早期恶黑患者，手术之后使用PD-1抗体治疗，死亡或者复发风险降低了43%； 早期肺癌患者，手术之前使用PD-1抗体治疗，45%的患者肿瘤退缩！ 这两个临床数据具有里程碑的意义：从2014年上市起，PD-1抗体针对的多是晚期复发转移甚至是无药可用的肿瘤患者；最近的一些临床数据说明，早期转移患者（比如肺癌）也能受益于PD-1抗体药物，可一线直接使用，生存期显著延长（参考：重磅药讯：PD-1再获成功，肺癌患者迎来全新疗法，无需化疗）。 今天的这两个研究成果表明：PD-1抗体药物可以用在更早期的肿瘤患者身上，进一步扩大了免疫治疗的受益人群。 手术后使用，PD-1抗体可降低43%肿瘤复发风险 对于早期肿瘤患者来说，手术切除提供了治愈肿瘤的机会，但是，仍然有一些患者会复发。这个临床试验就是要研究三期恶黑患者手术之后使用PD-1抗体治疗，会不会降低复发风险？ 临床设计： 招募1019位三期恶黑患者，手术切除肿瘤之后分成两组：一组514人，用PD-1抗体Keytruda肿瘤治疗，剂量是200mg，三周一次，最多使用一年；另外一组505人，使用安慰剂治疗。 临床数据： 经过长达15个月的随访，使用Keytruda治疗的患者，75.4%的患者在一年之内没有复发，而安慰剂组只有61%的患者没有复发。所以，Keytruda治疗降低了43%的肿瘤死亡或者复发风险。具体如下： 副作用： Keytruda治疗组患者的副作用高于安慰剂组，发生3-5级严重副作用的比例是14.5% VS 3.4%，一位患者由于免疫性的心肌炎死亡。 其实，在防止肿瘤复发方面，另外一个PD-1抗体Opdivo也战胜了CTLA-4抗体Yervoy；美国FDA已经批准了PD-L1抗体Durvalumab用于三期肺癌术后或同步放化疗后的巩固治疗，疗效显著，可以降低48%的肿瘤进展或死亡风险。 再加上今天这个临床试验数据，我们可以确定：PD-1/PD-L1抗体适用于更早期的肿瘤患者，有效的防止肿瘤复发。 手术前使用，45%的患者肿瘤退缩 这个临床试验设计的比较特别，在需要手术的患者进行手术之前，用PD-1抗体进行治疗，目的是看PD-1对这些病人新辅助治疗的效果。 临床设计： 招募21位1-3A期的非小细胞肺癌患者，在手术前4周使用Opdivo治疗，3mg/kg，2周一次。 临床结果： 21位患者中，20位患者按照原来的计划进行了手术，其中一位患者由于出现了肺炎，提前进行了手术。总的来说，术前使用PD-1抗体并不影响正常的手术进程。 在20位按照计划进行手术的患者中，医生对比了用药前和手术后的病理结果，发现Opdivo治疗之后，9位患者的肿瘤组织出现了不同程度的死亡，甚至有些患者在用药之后整个肿瘤组织都坏死了。这也就是说：Opdivo治疗让部分患者的肿瘤细胞完全坏死，手术只是切下来了一块坏死的肿瘤组织。比如下面这个例子： 这位患者62岁，有抽烟史，2B期肺鳞癌。上面两张图，红色箭头指的是肿瘤的位置，左边的是用Opdivo治疗之前的肿瘤，右边是治疗4周之后的肿瘤，肿瘤缩小了35%。下面的两张图是病理结果，左边是用药之前的肿瘤组织，肿瘤细胞增殖的很活跃，而右边是用药4周之后手术切下来的肿瘤组织，肿瘤细胞基本死完了，手术只切下来了一块坏死的肿瘤组织。 目前，PD-1抗体在肿瘤防复发和辅助手术方面的探索还不多，主要集中在恶黑和非小细胞肺癌方面，期待更多其他肿瘤方面的数据。 咚咚临床试验招募目前已经入组很多晚期肿瘤患者参加国内临床试验用药，不过没有防复发的早期用药。现在海外有很多防止复发的临床试验可以参加，有需要的咚友可以在咚咚肿瘤科app添加助手小橙咨询海外医疗。 参考文献： [1] Alexander M., et al., Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in […]
2015年，伊匹木单抗（我们常说的Y药ipilimumab）以其相比安慰剂显著提高无病生存期获批III期黑色素瘤手术以后的辅助治疗； 2017年，Nivolumab（我们常说的O药）获批IIIB，IIIC和IV期黑色素瘤手术后的辅助治疗； 同年，达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF突变阳性的III期黑色素瘤手术后的辅助治疗。 因为Y药和O药同为一个药厂生产，所以内部没有竞争。然而默沙东公司的K药因其在晚期黑色素瘤治疗中具有比Y药更长的无病生存期和总生存期，且不用考虑PD-L1表达和BRAF突变与否等优势，K药自然会向术后辅助治疗这一适应症发起冲击。 临床试验结果证明，K药的确明显延长III期高危黑色素瘤患者术后的无病生存期，且副作用比Y药低很多。研究结果已发表在4月15日的《新英格兰医学》杂志上，并在16日的全美肿瘤研究协会年会上做大会报告。 这项III期临床试验入组的患者均为高危IIIA期，或IIIB期和IIIC期患者。患者被要求进行完整的肿瘤切除和完全的区域淋巴结清扫手术。在手术后的13周内开始K药200mg每3周一次的治疗。经过匹配，514名患者被随机分到了K药组，505名患者被随机分到了安慰剂组。治疗持续18次，约1年的时间。 经过随访，K药显著提高患者术后的无病生存期： 12个月的无病生存率，K药组75.4% vs.安慰剂组61.0%； 18个月的无病生存率，K药组71.4% vs.安慰剂组53.2%。 总生存率还在继续随访中。 PD-L1表达分析： PD-L1阳性患者，12个月无病生存率K药77.1% vs. 安慰剂62.6%；18个月无病生存率K药74.2% vs. 安慰剂54.5%； PD-L1阴性患者，12个月无病生存率K药72.2% vs. 安慰剂52.2%；18个月无病生存率K药60.6% vs. 安慰剂52.2%。 从数据可以看出，PD-L1阳性或阴性都有效，当然PD-L1阳性效果会更好。 BRAF突变状态分析： BRAF V600E阳性患者，12个月无病生存率K药72.5% vs. 安慰剂58.6%；18个月无病生存率K药69.2% vs. 安慰剂52.4%。 BRAF 无突变患者，12个月无病生存率K药73.0% vs. 安慰剂59.7%；18个月无病生存率K药66.7% vs. 安慰剂48.8%。 从数据可以看出，BRAF的突变与否对疗效并不构成影响。 不良反应方面，3级以上严重不良反应发生率K药14.7% vs. 安慰剂3.4%。K药组有一名患者因用药死亡。K药的不良反应发生率明显低于Y药（45.9%），但是与O药相似（14.4%）。 所以患者可以自行选择K药或者O药来做术后的辅助治疗。但是对于那些免疫治疗还没有进入市场的国家来说，干扰素可以继续使用，但最好局限在IIB期患者或者III期有破溃的黑色素瘤患者。 虽然目前的III期临床试验全部要求强制性进行彻底的区域淋巴结清扫，但是仍有几项试验的结果认为区域淋巴结清扫干净与否可以不做强制规定。因为这些试验结果显示前哨淋巴结阳性的患者在使用K药，O药或达拉非尼联合曲美替尼后发生复发和死亡的几率比较低。 参考文献： [1] Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant […]
据估算约有1/4的非小细胞肺癌患者在初诊时已处于III期，然而在过去的30年中，除了放化疗以外医学界并没有主要的治疗进展。传统上来说对于这些局部晚期，手术不可切除的III期非小细胞肺癌患者，做完放化疗之后再次出现疾病进展，医生唯一能做的只有巩固治疗，可不幸的是并没有数据显示这样的治疗可以使患者获益。这样残酷的现实使得医学工作者们将注意力转移到近来获得广泛成功的免疫治疗上。 这项名为PACIFIC的III期临床研究为这些手术不可切除的局部晚期放化疗后疾病不进展的非小细胞肺癌患者打开了新的希望之门，因为传统上讲，疾病治疗后未出现进展的患者是极难有机会被纳入临床试验的。 这项临床试验旨在研究PD-L1单抗durvalumab作为至少接受2周期含铂类化放疗后疾病不进展的III期非小细胞肺癌的巩固治疗的有效性和安全性。 713名患者被随机分组后，其中473名接受durvalumab 10mg/kg 2周一次共12个月的治疗；236名患者接受安慰剂治疗。患者于化放疗后1-42天之内开始试验治疗。 中位无疾病进展生存期为durvalumab 16.8个月vs. 安慰剂5.6个月。也就是说durvalumab将化放疗后的中位无疾病进展时间提高了3倍之多！ 使用durvalumab的患者有55.9%的人在12个月内无疾病进展，有44.2%的人在18个月内无疾病进展；而安慰剂组则分别是35.3%和27.0%。 中位死亡时间或出现远端转移的时间在durvalumab治疗组为23.2个月，而安慰剂组则是14.6个月。 durvalumab的总有效率为28.4%，完全缓解率为1.4%；而化放疗之后不接受其他治疗只用安慰剂的总有效率为16%，完全缓解率为0.5%（因此可以认为是化放疗的总有效率和完全缓解率）。 需要指出的是，这个试验的人群平均年龄为64岁，而且绝大部分有吸烟史或目前仍在吸烟。 3-4级不良反应发生率为durvalumab 29.9% vs. 安慰剂26.1%。腹泻，肺炎，皮疹和瘙痒是最长出现的不良反应。但在这些接受了放化疗后40天之内就开始免疫治疗的患者中，最引起研究者担心的不良反应是放射性肺炎6.3% vs. 4.3% 和感染性肺炎 1.1% vs. 1.3%。从数据可以看出，durvalumab治疗并没有显著增加两种肺炎的发生率。 基于以上临床试验结果，FDA于18年2月份批准了durvalumab（Imfinzi）用于治疗局部晚期不可切除的，且化放疗后无疾病进展的III期非小细胞肺癌。需要特别指出的是，以上数据与PD-L1的基线表达水平无关。也就是说不论PD-L1在化放疗前的表达水平如何，此类患者均可以从durvalumab治疗中获益。 参考文献： [1]Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer, Antonia SJ, et al. NEJM, 2017 Nov 16; 377(20) [2]PACIFIC ClinicalTrials.gov NCT02125461.
对于转移性结肠癌患者，贝伐珠单抗+FOLFIRI方案化疗（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）为一线治疗方案。 然而学术界始终存在争议：当贝伐珠+FOLFIRI化疗周期结束后，应该继续贝伐珠单抗维持治疗还是只做观察直到肿瘤进展后再次化疗？ 一项名为PEODIGE 9的大型III期随机对照临床试验给出了答案。 该试验纳入了从2010年3月到2013年7月入组的491名结肠癌转移的患者。这些患者的中位年龄为64.6岁（27岁-89岁），64%为男性患者，93%的患者体力状态评分0-1，44%的患者是原发肿瘤无法切除的患者。 体能评分0分即无症状且体力完全正常，1分即有症状但能自由走动从事家务即办公室工作 分组情况： A组为贝伐珠维持组，即患者接受贝伐珠+FOLFIRI化疗方案每2周一次共12次。12次化疗结束后该组患者继续贝伐珠每2周一次维持治疗。 B组患者为观察组，即患者接受同样的贝伐珠+FOLFIRI化疗方案每2周一次共12次之后，不使用任何治疗而只是持续观察。 当疾病进展后，贝伐珠+FOLFIRI化疗会再次使用8次，之后进入下一个化疗空窗期，在此期同样是A组患者继续贝伐珠维持治疗而B组患者继续无治疗观察，以此循环。 试验结果： 有85名约17%的患者在化疗中出现肿瘤进展。 261名（53%）患者完成了至少1个全周期化疗；107名（22%）患者完成了两个全周期化疗；52名（10%）患者完成了3次或更多的全周期化疗。 第一周期12次，第二周期8次，以后都是每周期8次。 3-4级不良反应发生率：A组80% vs. B组79%。 中位无进展生存时间：A组9.2个月 vs. B组8.9个月。 中位总生存时间：A组21.7个月 vs. B组22个月。 两组的数据基本差别不大，中位肿瘤控制时间也均为15个月。另外，性别因素（女性），不可切除的原发肿瘤这几个因素与较短的肿瘤控制时间相关。 对于那些疾病进展后又使用了至少1个周期治疗的患者（这里定义为PP人群），第一次空窗期均为4.3个月，也就是说这类人群在第一次治疗结束后平均4.3个月后出现了肿瘤进展，而后这些病人又进行了第二次治疗，第三次治疗以此类推。 这群患者的中位肿瘤控制时间为A组17.8个月vs. B组23.3个月（然而这里并没有显示统计学上的差异，即B组在统计学角度上并没有显著提高肿瘤控制时间）。另外，他们的中位无进展生存时间为A组9.9个月vs. B组9.5个月，中位总生存时间为A组27.6个月vs. B组28.5个月。 结论： 贝伐珠单抗在联合含有伊立替康化疗之后继续维持治疗并不能提高肿瘤控制时间，也不能延长化疗空窗期即退后肿瘤进展的时间，对于无进展生存期和总生存期也没有帮助。 参考文献： [1]Bevacizumab Maintenance Versus No Maintenance During Chemotherapy-Free Intervals in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III […]
美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量：480mg每4周一次，每次注射30分钟。 最新用法的适应症为： 转移性黑色素瘤（单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持） 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的，brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间，由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批，用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献： Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]
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