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最强抗HER2 ADC药物进入CSCO乳腺癌指南!中美指南差异有何玄机?

|2022年04月29日| 浏览:1603

CSCO(中国临床肿瘤学会)每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南,最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了,其中HER2阳性乳腺癌部分会有什么更新呢?更新后的CSCO指南与美国NCCN指南又有什么差异呢?今天我们来细说。

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗

新辅助治疗指手术前的全身治疗,目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤,并根据新辅助疗效来指导后续治疗,降低手术后的复发风险。

2022版CSCO指南对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的更新如下图:

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图一 HER2阳性新辅助治疗更新(红色部分),来源 2022 CSCO指南会

注:T为紫杉醇类药物,包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇;Cb为卡铂;H为曲妥珠单抗、P为帕妥珠单抗、A为蒽环类药物,包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星;C为环磷酰胺

对于HER2阳性新辅助治疗,TCbHP无疑是获益最好,证据最充分的方案,这个方案不论是CSCO还是NCCN均为优先推荐方案CSCO和NCCN的差异在CSCO更强调曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向的应用,CSCO的I级推荐全部为双靶向方案,对于体弱无法耐受含铂化疗的低风险患者依然要保证双靶向的应用,并根据患者状态个体化调整THP方案用药周期。NCCN指南的推荐方案则有另一个含铂的单靶向新辅助治疗方案:多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗。对于无法耐受其他新辅助/辅助治疗药物的低风险患者,NCCN指南则推荐单靶向的紫杉醇+曲妥珠单抗方案,而THP方案则为特定情况下使用的方案。

CSCO的二类推荐和NCCN的其他建议方案差异主要是CSCO推荐了参加纯靶向治疗的新辅助治疗临床研究,如H+TKI(曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂)、抗HER2 的抗体耦联药物。

HER2阳性新辅助治疗后的辅助治疗

辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗,辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择

2022版CSCO指南对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗的更新如下图:

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图二 HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗更新(红色部分),来源 2022 CSCO指南会

CSCO指南与NCCN指南在HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗差异不大,对于新辅助治疗后无残留病灶(包括pCR)患者均推荐曲妥珠单抗+帕妥珠双靶向治疗,而对于新辅助治疗后有残留病灶(包括未达pCR)患者均推荐T-DM1(恩美曲妥珠单抗)治疗。不过考虑到T-DM1在国内并未纳入国家医保目录,只有部分城市医保可以报销,因此CSCO指南在有残留病灶患者的I级推荐中仍保留HP双靶向方案,而NCCN指南则在患者无法耐受T-DM1时才推荐曲妥珠单抗+/-帕妥珠单抗。

对于奈拉替尼强化辅助治疗,虽然中美两国监管机构批准的适应症均为HER2阳性早期乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后的强化辅助治疗,但ExteNET研究结果显示只有HR+患者接受奈拉替尼强化辅助治疗有明确获益,而HR-患者则无明确获益[1],而中国亚组分析则显示中国人群获益更明显[2]。因此CSCO指南将奈拉替尼强化辅助治疗放在新辅助治疗后未达pCR且辅助治疗方案为HP双靶的患者的III级推荐中。而NCCN指南则在有残留病灶HR+患者的注释中说明对于HR+、HER2+且复发风险高的患者,考虑在含曲妥珠单抗的辅助治疗后使用延长的奈拉替尼辅助治疗。对于接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗的患者,奈拉替尼延长治疗相关的益处或毒性尚不清楚

总的来说中美两国指南目前均不支持在未经筛选的,接受过辅助治疗的HER2阳性患者中应用奈拉替尼强化辅助治疗

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图三 CSCO指南关于HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗策略,来源 2022 CSCO指南会

HER2阳性未经新辅助治疗的辅助治疗

有部分HER2阳性患者并未接受新辅助治疗,而是直接手术切除肿瘤,对于这部分患者手术后的辅助治疗,2022年版CSCO指南也做了更新,详见下图:

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图四 HER2阳性未经新辅助治疗的辅助治疗更新,来源 2022 CSCO指南会

注:wTH为紫杉醇低剂量周疗+曲妥珠单抗

2022版CSCO指南主要是为复发风险高但又不能耐受标准辅助治疗的患者提供了较易耐受的治疗方案TC-H。而对于奈拉替尼强化辅助治疗则限定用于腋窝淋巴结阳性患者,而且优先用于(I级推荐)仅接受了曲妥珠单抗单靶向辅助治疗的患者。

NCCN指南没有未经新辅助治疗的患者分层,但辅助治疗方案大致与CSCO指南相同,不过含有AC的辅助治疗方案已不作优先推荐,只作为特定情况下可用的治疗方案。

此外NCCN指南也没有TC-H这个辅助治疗方案,对于奈拉替尼强化辅助治疗的适用人群除了高复发风险还强调HR+。

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HER2阳性复发转移乳腺癌

更新后的CSCO 2020版乳腺癌指南将HER2阳性复发转移患者分为三类,分别是曲妥珠单抗(H)治疗敏感,H治疗失败和TKI治疗失败

H治疗敏感指:

  1. 既往未接受过H治疗;

  2. 辅助治疗阶段接受过H治疗,复发转移

    时间距离最后一剂H超过12个月;

  3. 新辅助治疗接受过H治疗,而且有效;

  4. 复发转移后接受过H治疗,但H停药时H依然有效。

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图五 H敏感人群定义 来源 2022 CSCO指南会

2022版CSCO指南对H治疗敏感人群的治疗推荐没有大的变化,主要变化在H治疗失败和TKI治疗失败人群,详见下图:

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图六 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗更新(红字部分),来源 2022 CSCO指南会

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图七 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗策略 来源2022 CSCO指南会

相比CSCO指南根据先前治疗药物的疗效对患者进行分层, NCCN 2022 V2版乳腺癌指南对于HER2阳性复发转移乳腺癌治疗依旧为传统的一线(复发转移后的初始全身性治疗)、二线、三线治疗模式,但临床上一线治疗的标准药物曲妥珠单抗+帕妥珠单抗已经在新辅助治疗和辅助治疗阶段有广泛应用,临床实践中不乏新辅助治疗或辅助治疗阶段接受双靶向治疗后疾病进展的患者,对于这些患者肯定不能照搬NCCN指南推荐的一线治疗双靶向方案,为了解决这个矛盾,NCCN指南在注释中打了个补丁:对于新辅助治疗或辅助治疗(12个月含帕妥珠单抗方案)阶段6个月内出现迅速疾病进展的患者,可以考虑抗HER2 ADC药物T-DXd(DS-8201)治疗

CSCO指南和NCCN指南对于HER2阳性复发转移乳腺癌的治疗药物基本是一致的,只不过有一些药物因为还没在中国上市,所以CSCO指南对这些药物的推荐等级稍低或者只在注释中说明

例如T-DXd(DS-8201)这个目前最强的抗HER2 ADC药物,由于尚未在中国上市,因此CSCO指南是放在H治疗失败人群的II级推荐中,而I级推荐则是T-DM1或者吡咯替尼+卡培他滨。NCCN指南则把T-DXd放在二线治疗(大致相当于CSCO指南的H治疗失败)优先推荐(大致相当于CSCO指南的I级推荐),而且是二线治疗唯一的优先推荐,T-DM1只是二线治疗的其他推荐。

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对于脑转移的患者,NCCN指南在注释中说明图卡替尼(Tucatinib)+曲妥珠单抗+卡培他滨方案在三线或后线治疗中推荐用于全身和中枢神经系统(CNS)疾病进展的患者,也可能用于这类患者的二线治疗。CSCO指南未就脑转移药物治疗作出说明,而图卡替尼因为未在中国上市只放在TKI的注释中。

PERMEATE研究结果显示,对于HER2阳性乳腺癌脑转移,吡咯替尼联合卡培他滨方案对颅内和颅外病灶均能有效控制,尤其是对于既往未接受颅脑局部放疗的患者疗效更好[3]。因此国内的脑转移患者如果无法获得图卡替尼,也可以接受吡咯替尼的治疗。

此外NCCN指南对于一线治疗(大致相当于CSCO指南的H治疗敏感)只有双靶向方案推荐,而CSCO指南的I级推荐还保留了一个单靶向方案TXH(紫杉醇类+卡培他滨+曲妥珠单抗)。

总的来说中美两国指南在药物上已经没有太大差别,CSCO指南根据中国患者的人种特征、药物可及性对治疗方案和治疗策略作出更贴合中国临床实践的调整。

参考文献

[1] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial [published online ahead of print, 2020 Oct 6]. Clin Breast Cancer. 2020;S1526-8209(20)30258-5. doi:10.1016/j.clbc.2020.09.014

[2] 北海康成在CSCO大会公布CAN008和奈拉替尼临床数据https://www.canbridgepharma.com/cn/media-news/press-release/20190924/

[3] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort,phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; published online Jan 24.  https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6

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