精准匹配特效抗癌药：单点基因检测，可能过时了

二十多年来，随着近百种分子靶向药物的轮番上市，基因检测逐步深入人心。尤其是中晚期癌症患者，几乎人人都会接受某种或者某几种基因检测，其最主要的目的是为了匹配最合适的靶向药物。

 

一般而言，绝大多数时候是单个基因变异的结果，就可以指导药物的选择，比如EGFR突变对应奥希替尼，ALK融合突变对应阿来替尼，HER2扩增对应赫赛汀等等。

 

虽然随着靶向药的不断上市，某一个具体的突变对应的可选的药物越来越多，比如EGFR和ALK都已经是“三代同堂”，一个突变对应近10个不同厂家生产的不同药物；但是，基本逻辑在绝大多数时候，依然是一个基因突变，就可以决定该患者是否适合靶向治疗，以及到底适合用哪一类或者哪一个靶向药。

 

不过，这种局面最近几年发生了深刻的变化：学术界越来越意识到，肿瘤患者携带的致癌突变是复杂的、是多种多样的，对靶向药的敏感性，也是取决于众多致癌突变综合的作用。因此，单独只看一个最主要的致癌突变就决定治疗方案，可能是不完美甚至是错误的。未来，随着技术的进步和成本的下降，在指导药物选择方面，我们需要考虑的是多基因、多层面、多组学的综合影响。

 

在这样的学术理念指导下，近期越来越多的临床试验数据显示，不管是化疗，还是靶向药、免疫治疗，甚至是它们之间的联合治疗，到底如何排列组合能发挥最佳疗效，都可以用一个基于多组学检测的分子分型来指导。

 

比如晚期肾癌患者，PD-1抗体单药，PD-1抗体联合CTLA-4抗体双免疫治疗，PD-1抗体联合一个抗血管生成药物（阿昔替尼、仑伐替尼、卡博替尼等）都是指南推荐的可选的一线治疗；但是这些治疗对于全体人群，有效率均不足50%，甚至低于40%，对于一个具体的病人而言，到底哪一种选择更好，在此之前是没有答案的。

 

近期，一项发表于《柳叶刀.肿瘤学》上的研究，利用一套来自35个基因突变和表达的情况构建的分子分型系统（具体怎么分的非常复杂，一般的病友甚至一般的医生都记不住的，反正标本交给相关的检测部门，人家检测完，会告知最终的分型结果），将晚期肾癌患者分成4型：

• ● 1型和4型是潜在对免疫治疗比较敏感的，这一次1:1分组，一组接受O药单药治疗，一组接受O+Y双免疫治疗；

• ● 2型和3型则1:1分组，一组接受单独的靶向药治疗，一组接受双免疫治疗。

 

结果如下：

 

• ● 1型患者，接受双免疫治疗的有效率高于单药（39% vs 29%）；4型患者，其实双免疫治疗和单药的有效率接近（44% vs 50%）；

 

• ● 2型患者，单药靶向药的疗效已经和双免疫治疗相当（50% vs 51%）；而剩下来的3型患者最难治，单药靶向治疗的有效率几乎是0，双免疫治疗的有效率也不过是20%。

 

因此，经过这样一分型，每一个类型的最佳治疗方案就出来了，1型优选双免疫，2型或许可以先选择单药靶向治疗，3型优先双免疫治疗，4型单药PD-1可能就够了。

 

同理，去年底广东省人民医院吴一龙教授团队关于EGFR突变非小细胞肺癌术后的辅助治疗，发表过一个类似的研究。EGFR突变的肺癌，手术做完了，到底是打化疗，还是吃靶向药，一直以来众说纷纭，做了好几个三期临床试验，有的成功，有的失败。因此，很多教授都指出：虽然都是EGFR突变的肺癌，可能病人和病人之间还存在着巨大的差异，要利用多组学检测进一步分分亚型。

 

对171个患者的病理组织进行深度测序并和治疗结果进行匹配后发现，除EGFR之外，有5个基因突变显著影响疗效：RB1，NKX2-1，CDK4，TP53，MYC。这些基因突变有的是提示辅助化疗更好，有的是提示辅助靶向药更好。

通过对这5个基因进行加权平均，可以把总人群分成3大类：

• ● 一类是不携带任何突变或者携带正向和负向的突变基本相互抵消的人群，这类病人术后接受靶向治疗和接受化疗，疗效基本相当；

• ● 第二类是携带正向突变（倾向于靶向药的）更多的人群，这类病人术后应该接受辅助靶向治疗；

• ● 第三类是携带负向突变（倾向于化疗药的）更多的人群，这类病人术后应该接受辅助化疗。

 

这样三分法之后，再把当初所有EGFR突变分群接受靶向药对比化疗的临床试验数据套进去，谁优谁劣一目了然。

 

 

综上所述，未来更多的研究将不再单纯只考虑一个基因对药物敏感性的影响，而是需要综合考虑多个基因，甚至是多个层面（基因层面，mRNA层面，蛋白表达层面等）的致癌因素，最终构建出靠谱的分子分型，从而更好地指导抗癌药物和抗癌方案的选择。

 

 

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参考文献：

[1]. Nivolumab,nivolumab-ipilimumab, and VEGFR-tyrosine kinase inhibitors as first-linetreatment for metastatic clear-cell renal cell carcinoma (BIONIKK): abiomarker-driven, open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2022 Apr 4;S1470-2045(22)00128-0

[2]. Genomicsignatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II-III non-small-celllung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes.NatCommun. 2021 Nov 8;12(1):6450.