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陆舜教授:细谈EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展

|2022年07月20日| 浏览:3187

2005年,全球首个EGFR-TKI靶向药物吉非替尼的上市,开启了肺癌靶向治疗的新时代。此后,EGFR-TKIs研究蓬勃发展,厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼等一代、二代、三代EGFR-TKIs相继上市,为NSCLC的临床治疗带来新的希望。

 

在第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会上,陆舜教授为我们回顾了三代EGFR-TKIs的发展并讲解了EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展。

 

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图1. 一代到四代EGFR-TKI的演进之路

一、三代EGFR-TKIs的发展之路

 

三代EGFR-TKIs的作用机制及特征均明显不同,以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKIs以喹唑啉环作为母环结构,可逆性的抑制EGFR敏感突变。第二代EGFR-TKIs通过添加迈克尔加成受体,与EGFR的半胱氨酸残基形成共价键结合,从而发挥持久的抑制作用。第三代EGFR-TKI以嘧啶为母环,同时保留迈克尔加成受体—丙烯酰胺结构,与EGFR C797残基形成共价键结合达到不可逆结合的效果,成功的解决了T790M耐药问题。三代TKI均显示了较好的中枢神经系统穿透性,并且毒副作用进一步降低。

 

此外,三代EGFR-TKI阿美替尼在结构中创新性的引入了环丙基,使得药效和血脑屏障渗透率都得到进一步提升。

 

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图2. 三代EGFR-TKIs的特征对比

EGFR-TKI的研究一直为肺癌治疗领域的重点,随着相关研究的不断开展,多项临床研究都显示出了较好的PFS获益,奠定了EGFR-TKI为EGFR+的NSCLC一线标准治疗的地位。

 

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图3. EGFR-TKI的多项研究PFS汇总

二、早期NSCLC治疗:三代TKI疗效可期

一代EGFR-TKI的ADJUVANT研究:评估吉非替尼辅助治疗的疗效和安全性

 

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图4. ADJUVANT研究设计

ADJUVANT研究是一项探索吉非替尼在可切除的EGFR突变阳性 II-IIIA(N1-N2)期NSCLC患者术后辅助治疗中的地位的随机、III期临床研究,研究结果证实,与长春瑞滨+顺铂辅助化疗相比,吉非替尼辅助治疗获得了显著DFS获益。

 

但长期随访结果显示,DFS生存优势并未转化为OS优势,吉非替尼较标准GP方案辅助治疗OS未得到改善(吉非替尼组和辅助化疗组的5年OS率:53.2% vs 51.2%)。

 

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图5. 吉非替尼组vs标准GP组OS没有显著统计学差异

三代EGFR-TKI的ADAURA研究:评价手术±辅助化疗后奥希替尼辅助治疗较安慰剂的疗效和安全性

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图6. ADAURA研究设计

ADAURA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验。

 

研究结果显示,三代TKI奥希替尼辅助治疗较安慰剂显著延长II/IIIA患者的DFS,并且能显著降低CNS复发率,显示了三代TKI治疗早期NSCLC值得期待的应用前景。

 

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图7.奥希替尼组vs安慰剂组DFS数据

三、局部晚期NSCLC治疗:EGFR-TKI 联合治疗,仍待探索

对于局部晚期的NSCLC患者, EGFR-TKI联合放化疗由于协同增效机制(如放疗破坏血脑屏障,增加TKI的入脑等),能起到更好的治疗效果,带来了治愈的新方向。

RECEL研究:厄洛替尼同步放疗随后厄洛替尼维持治疗vs CRT

 

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图8. RECEL研究设计

RECEL研究旨在评估同期厄洛替尼联合放疗对比同期EP方案联合放疗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性。

 

研究结果显示,与EP组相比,厄洛替尼组mPFS明显增加(27.9 vs 6.4个月),TKI联合放疗显著延长了PFS,期待未来研究的继续探索。

 

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图9. RECEL研究PFS数据

LAURA研究:奥希替尼作为在含铂根治性放化疗后维持治疗的III期研究

 

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图10. LAURA研究设计

同步放化疗+三代TKI奥希替尼维持治疗目前也已经开展了临床探索,未来LAURA研究将入组200例CRT后的局部晚期患者,探索奥希替尼维持治疗对EGFR阳性不可切除III期患者的有效性。

SINDAS研究:EGFR-TKI联合放疗治疗寡转移的中国 III 期研究

 

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图11. SINDAS研究设计

SINDAS研究是一项来自中国的多中心、随机、开放标签的III期临床研究,旨在观察对既往未接受过治疗的EGFR突变阳性寡转移肺腺癌患者,接受一线TKI联合放疗对比单纯TKI治疗的疗效和安全性。

 

结果显示,单纯TKI组与联合治疗组的中位PFS分别为12.5个月vs 20.2个月(HR 0.6188;P < 0.001)。中位OS分别为17.4个月vs 25.5个月(HR 0.6824;P < 0.001),TKI联合放疗显著改善了EGFR突变阳性寡转移肺腺癌患者的PFS和OS。

 

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图12. SINDAS研究的PFS和OS数据

四、晚期NSCLC治疗:三代、四代EGFR-TKIs群星涌现,未来可期

 

三代EGFR-TKIs的不断发展,为晚期NSCLC患者带来了新的希望,而国产创新药阿美替尼的上市,也意味着给中国患者带来了新的选择。

阿美替尼Ⅰ期临床研究设计:

 

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图13. 阿美替尼I期临床研究设计

阿美替尼I期临床研究旨在评价阿美替尼对于既往接受EGFR-TKI治疗后有疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。

 

结果显示,阿美替尼治疗经治T790M突变阳性NSCLC患者带来了很好的获益,ORR=52%,mPFS达11个月,且安全性和耐受性良好。

 

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图14. 阿美替尼I期临床研究获益明显

阿美替尼二线治疗T790M突变NSCLC的Ⅱ期研究设计:

 

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图15. 阿美替尼Ⅱ期临床研究设计

阿美替尼Ⅱ期研究发现,阿美替尼mPFS达12.3个月,并且能有效控制脑转移病灶,CNS ORR为60.9%,DCR为91.3%,CNS中位PFS和中位DoR分别为10.8个月和11.3个月。并且耐受性佳,毒性非常小,皮疹和腹泻发生率低,不良反应大多为1-2级轻度反应,迄今110 mg剂量未见间质性肺炎的发生。

 

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图16. 阿美替尼能够有效控制脑转移病灶

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图17. 阿美替尼安全性和耐受性良好

阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的Ⅲ期研究:

 

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图18. 阿美替尼Ⅲ期临床研究设计

阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的Ⅲ期研究正在进行中,期待未来能为我们带来更多希望。

三代EGFR-TKI 耐药后的应对

 

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图19. 三代EGFR-TKI 耐药后的应对策略

耐药问题是促使EGFR-TKI更新换代的重要推动力,三代EGFR-TKI 耐药后的治疗是限制其一线应用的重要原因之一,目前多项耐药后研究的开展为我们带来了许多有效的耐药应对策略。

TATTON研究:三代EGFR-TKI耐药后MET突变的应对策略——联合沃利替尼

 

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图20. TATTON研究设计

TATTON研究是一项开放标签、多中心的Ib期临床研究。

 

研究结果显示,沃利替尼联合三代TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出可接受的安全性和较好的抗肿瘤活性,总人群ORR为48%,在各类人群中均有PFS获益,表明三代TKI与沃利替尼的联合可有效应对TKI耐药后出现的MET扩增。

 

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图21. TATTON研究PFS数据

CHRYSALIS I 期研究:三代EGFR-TKI Lazertinib+JNJ6372,有效应对奥西替尼耐药

 

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图22. CHRYSALIS研究设计

CHRYSALIS研究是一项开放标签、多中心的临床研究,在该研究中评估了amivantamab(JNJ6372)与三代EGFR-TKI Lazertinib联合用于治疗奥希替尼耐药患者的疗效。

 

结果显示出较高的有效率且耐受性良好,ORR达36%(包括1例完全缓解和15例部分缓解,以及1例有待确认的部分缓解),CBR为60%。

 

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图23. 三代TKI +JNJ6372有效应对奥西替尼耐药

此外,正在研发的四代EGFR-TKI靶向药物BLU-945对奥希替尼耐药细胞系显示出很强的敏感性,也为耐药后的治疗提供了新的希望,期待未来进一步研究的开展。

 

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图24.四代TKI靶向药物BLU-945对奥希替尼耐药细胞系显示出很强的敏感性

总结:EGFR-TKI的演进之路

1. 早期NSCLC的治疗:

一代EGFR-TKI辅助治疗延长了DFS但未能延长OS,第三代EGFR-TKI取得巨大突破,显著延长了DFS,并且在对颅内病灶的控制中也显示了很好的效果,OS数据值得期待。

 

2. 局部晚期NSCLC的治疗:

EGFR-TKI联合治疗(放疗、化疗、放化疗)模式待进一步探索。

 

3. 晚期NSCLC的治疗:

一线治疗,靶向联合治疗(基本以三代TKI为基础)仍是探索的重要方向;

 

二线治疗,阿美替尼的上市,为NSCLC患者带来了新的治疗选择。其他三代EGFR-TKI也在研发当中,未来将惠及更多患者;

 

第三代EGFR-TKI耐药后的治疗,仍是限制其一线应用的原因之一,治疗措施需要进一步研究探索。

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