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抗癌新范式:TGFβ抑制剂加入标准治疗,肿瘤完全缓解率翻倍

|2022年09月30日| 浏览:6893

局部晚期低位直肠癌的标准治疗,是新辅助放化疗,然后根据疗效酌情安排手术(对一部分疗效出奇的好、经过各种医学检查都无法发现有活性的肿瘤组织的病友,可以考虑豁免手术,单纯选择定期复查),这样安排的好处,主要是有三点:

  • ● 首先,手术前先进行一定疗程的放化疗,可以让肿瘤退缩,降低手术难度,让一部分原本不能保住肛门的患者保住了肛门,从而无需长期携带粪袋生活;
  • ● 其次,手术前先进行一定疗程的放化疗,可以将远处不可见的微小转移灶杀灭,不至于在手术后恢复期、免疫功能爆降的时候,出现微小转移灶的爆发进展,从而显著延长患者的生存期,并在一定程度上提高治愈率;
  • ● 最后,随着放疗和药物治疗的不断进步,手术前的放疗+药物综合治疗的有效率不断提高,肿瘤完全缓解率也不断提高,从而让越来越多的局部晚期病友可以安全、安心地豁免手术却同样可以实现长期生存甚至潜在治愈。


既往标准的术前放化疗是放疗+单药氟尿嘧啶的化疗,可以让10-15%的患者实现肿瘤完全缓解。

这两年有几种方式可以让这个比例大幅度提高:

一种是上海肿瘤医院放疗科章真教授团队发明的,基于UGT1A1基因分型添加合适剂量的伊立替康,组成放疗+双药化疗的新方案,可以让完全缓解率翻倍;

另一种,是通过检测dMMR或者MSI状态,挑选其中5-10%左右对免疫治疗特别敏感的病友,直接接受单独的PD-1抗体治疗,完全缓解率最高可以达到100%;

第三种方式,就是今天要讲的,加上一个低毒的靶向药,也可以让完全缓解率翻倍。

TGFβ,是一个在肠癌、胰腺癌、肝癌等多种消化道肿瘤以及放射性肺炎等放疗损伤中高表达的致癌和促损伤的关键因子,近年来针对该靶点研发的小分子药物层出不穷,一直在开展各类前瞻性临床试验,近期终于传出一个令人心动的好消息。

美国俄勒冈州的医学家开展了一项前瞻性2期临床试验,入组了38名局部晚期低位直肠癌患者,接受放疗+氟尿嘧啶+TGFβ抑制剂(Galunisertib)治疗,治疗告一段落后完善磁共振、肠镜、PET/CT等检查,对其中已经没有活跃的肿瘤组织的患者,由病人自己选择是定期随访,还是继续手术。

这个临床试验统计的核心指标是:做了手术的病人,显微镜下观察癌细胞完全没有活性;或者没有做手术的病人,影像学和临床判断的无瘤状态至少维持1年。

38名患者入组,35人顺利完成了预订的放化疗和靶向治疗,其中的25人一开始就选择了继续手术,其中的5人病理学检查确认达到了肿瘤完全缓解。剩下的10人,一开始没有选择立刻安排手术,先选择了定期随访观察,其中的3人,后来中途改变了主意,又选择了手术,手术证实其中的2人是病理学完全缓解状态最终剩下还有7个人,一直坚持不手术,其中的5个人无瘤状态已经维持了1年以上。

因此,38个人中,截止到目前,已经有12个人(32%)达到了最初预设的“小目标”。这样一个完全缓解的比例,比既往历史数据报道的10-15%,翻了一倍多,和章真教授团队通过添加伊立替康(腹泻等副作用较大)构成的双药化疗联合放疗的方案,疗效基本相当,不过副作用要明显降低。

事实上,Galunisertib这个TGFβ的抑制剂,此前在胰腺癌和肝癌里也有不错的初步数据。

比如,2018年报道的一项前瞻性随机对照研究,对比了吉西他滨单药和吉西他滨联合Galunisertib治疗晚期胰腺癌的疗效,发现Galunisertib的加入,可以让患者的中位总生存期得到一定程度的延长,从7.1个月延长到8.9个月,虽然只有1.8个月的延长,但是对于“癌王”而言,也是值得重视的进步。


2019年发表的肝癌数据,同样观察到了初步的疗效。接受了标准剂量Galunisertib(150mg 一天2次)联合索拉非尼治疗的晚期肝癌患者,中位总生存期达到了18.8个月,这样一个生存期数据已经达到甚至超越了目前晚期肝癌最先进的一线治疗方案PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成靶向药(贝伐单抗、仑伐替尼、瑞戈替尼等)





参考文献:
[1]. Galunisertib plus neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug 8;S1470-2045(22)00446-6
[2]. Galunisertib plus gemcitabine vs. gemcitabine for first-line treatment of patients with unresectable pancreatic cancer. Br J Cancer. 2018 Nov;119(10):1208-1214
[3]. A Phase 2 Study of Galunisertib (TGF-β1 Receptor Type I Inhibitor) and Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Clin Transl Gastroenterol. 2019 Jul;10(7):e00056.

 


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