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新型靶向药强强联手:迎战KRAS突变

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KRAS突变,被称为史上最难对付、最恶性的癌性突变;在胰腺癌、肺癌、肠癌等多种高度致死性的实体瘤中,广泛存在。

几十年来,全世界的科学家们绞尽脑汁,想了很多很多的办法,尝试能攻克这个癌突变;期间有一些零星的好消息,比如:

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然而,上述这些零星的战斗胜利,并不能掩饰人类对付KRAS突变整体战略上的苍白无力。至今为止,尚无一个真正能抑制KRAS激活突变的靶向药上市:曾经一度被寄予厚望的曲美替尼、司美替尼、卡比替尼、易瑞沙、特罗凯、爱必妥、维罗非尼等,接连败下阵来。

但是,科学就是要不断挑战极限,人类就是要不断战胜自我。

上周五上线的《clinical cancer research》杂志报道了一个全新的靶向药组合:WEE1抑制剂AZD1775+mTOR抑制剂AZD2014,正尝试挑战KRAS突变。

AZD1775,这个药不少病友已经比较熟悉了,这个药联合化疗用于晚期卵巢癌,已经完成了2期临床试验,数据还不错的(放一个大招:千年难题,P53突变的肿瘤,有药了!!!)。

AZD2014,是一个最近几年内研发出来的全新的mTOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司等都是已经上市的mTOR抑制剂)。2015年的公布过这个新药用于晚期肿瘤的一期临床试验的数据:当时入组了56名患者,其中1名胰腺癌和1名乳腺癌患者,疗效非常好。

本次研究表明,AZD1775联合AZD2014可以对KRAS突变的肺癌,发挥疗效。作者团队从癌细胞试验、动物实验以及病人的肿瘤移植物试验等多个角度证实了这个联合方案的有效性。机制层面,AZD1775+AZD2014联合,诱导癌细胞凋亡,从而使得肿瘤缓解。

更重要的是,KRAS突变的肺癌可以分为三种:

  • KRAS和P53同时突变的,这类病人一般PD-L1高表达,或许已经可以从PD-1抗体单药或者PD-1抗体联合治疗从获益。
  • KRAS和LKB1同时突变的,这类病人是对PD-1抗体等免疫治疗天然耐药的。可喜的是,这次发现的AZD1775+AZD2014,恰好对这类病人最有效。
  • 除外上述两种情况,目前研究较少。

当然,上述双靶向药联合的方案,目前尚未有正式的临床试验,咚咚建议各位病友切勿随意模仿。让我们一起等临床试验的数据。

 

参考文献:
[1]Synergy of WEE1 and mTOR inhibition in mutant KRAS-driven lung cancers. Clin Cancer Res. 2017 Aug 18. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1098
[2]Phase II Study of WEE1 Inhibitor AZD1775 Plus Carboplatin in Patients With TP53-Mutated Ovarian Cancer Refractory or Resistant to First-Line Therapy Within 3 Months. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4354-4361
[3]Phase I Study of Single-Agent AZD1775 (MK-1775), a Wee1 Kinase Inhibitor, in Patients With Refractory Solid Tumors. J Clin Oncol. 2015 Oct 20;33(30):3409-15
[4]First-in-Human Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of the Dual m-TORC 1/2 Inhibitor AZD2014. Clin Cancer Res. 2015 Aug 1;21(15):3412-9.
[5]A Randomised Phase 2 Study of AZD2014 Versus Everolimus in Patients with VEGF-Refractory Metastatic Clear Cell Renal Cancer. Eur Urol. 2016 Mar;69(3):450-6. doi: 10.1016/j.eururo.2015.08.035

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