中国是一个美食之国，在癌症中跟“吃”有关的消化道癌症也尤为常见。几个月前《人民日报》就曾发布了一个令人震惊的数据——全球近一半胃癌在中国。 不过，胃癌并非不治之症。最近MSKCC就在顶级医学期刊《柳叶刀》的子刊上发表了一种新的胃食管癌（包括胃癌、食管癌和胃食管交界癌）治疗方法——联合使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼、PD-1抑制剂O药和FOLFOX方案化疗[1]。 初步研究中可评估的35名患者，34人都能观察到临床获益： ● 6名患者基线时无可测量疾病，在治疗过程中保持病情稳定； ● 29名患者基线时有可测量疾病的患者，客观缓解率76%； ● 整体中位无进展生存期13个月，获得缓解的患者中位缓解持续17个月。 近年来，胃癌的治疗有了不少进展，靶向药、ADC、免疫治疗等多种不同的新型疗法都开始进入胃癌领域。特别是免疫治疗，已经在晚期胃癌中实现了部分患者的长期获益，只是获益的比例有些不尽如人意。 在O药联合化疗治疗晚期胃食管癌的CheckMate-649研究中，免疫治疗的加入让患者的中位生存期延长了2个月，17%的患者存活时间超过3年，但更多的患者最终还是耐药复发[2,3]。有没有更给力一些的疗法？ 瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除了通常用于抗血管生成之外，还具有激活NK细胞和CD8+T细胞的能力，并能抑制肿瘤相关巨噬细胞和Treg细胞的免疫抑制作用[4]。它与免疫治疗联合应用或许能带来1+1>2的效果。 瑞戈非尼多角度辅助免疫治疗 本次临床试验一共入组了39名HER2阴性的晚期胃食管腺癌患者，35人被纳入疗效分析，中位年龄57岁，女性占26%。其中，29人在基线时有可测量的疾病。 在瑞戈非尼+O药+化疗的治疗后，29名基线有可测量疾病的患者中有3人完全缓解，19人部分缓解，6人病情稳定，仅1人进展。而基线时无可测量疾病的6名患者也都在治疗后保持病情稳定。 研究中患者的肿瘤负担变化 中位随访18.1个月后，研究中27名患者仍存活，14名患者保持缓解状态，中位无进展生存期达到了13个月，一年时的无进展生存率和总生存率分别为51%和85%。 作为对比，在此前的CheckMate-649研究中，O药+化疗的治疗下，类似患者中位无进展生存期7.7个月，1年无进展生存率33%，1年总生存率55%。瑞戈非尼的加入显著提高了胃食管癌免疫治疗的效果。 35名患者的无进展生存曲线和总生存曲线 进一步分析还显示，研究中PD-L1阴性患者客观缓解率75%，阳性患者77%，两者并没有显著的差异。PD-L1表达状况并不会影响瑞戈非尼+O药+化疗三药联合方案的治疗效果。 而在安全性方面，研究中3级或以上不良反应发生率79%，常见的严重不良反应包括中性粒细胞减少、高血压、皮肤问题和贫血，有5名患者需要停用O药，7名患者停用瑞戈非尼，5名患者减少瑞戈非尼剂量。未发生治疗相关的死亡。 目前，研究人员正在准备后续的3期临床试验，进一步验证这一疗法的效果，让更多患者能从中获益。 参考文献： [1]. Kaur G, Kyte D, Reeve B B, et al. Patient-reported outcome monitoring in a routine paediatric oncology setting: challenges and opportunities[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(1): 19-20. […]
去年的ASCO上，MSKCC分享的一项研究震惊四座，仅打半年PD-1就让12位局部晚期直肠癌患者全部完全缓解，连手术都省了。参考文章：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了 不过到目前为止，能从免疫治疗中获益的结直肠癌患者，仅限于占比10%左右的微卫星不稳定（MSI）患者。而占比90%的微卫星稳定（MSS）患者，哪怕PD-L1阳性，免疫治疗也很难起效。MSS的结直肠癌患者，需要一些更猛的免疫治疗方案。 最近，加州希望之城综合癌症中心给出了一个MSS结直肠癌免疫治疗的“豪华三剑客”方案RIN，在39位转移性MSS结直肠癌患者中取得了27.6%的客观缓解率，4个月的中位无进展生存期和20个月的中位总生存期[1]。 MSI和MSS的肿瘤微环境差异很大 RIN方案总共包括三种药物：瑞戈非尼（R），伊匹单抗（I），O药（N）。 这里面，瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，已被批准用于治疗难治性或转移性结直肠癌。在临床前模型中，瑞戈非尼还被发现和PD-1抑制剂有协同作用。 在2021年的一项研究中，瑞戈非尼与O药联合在MSS结直肠癌患者中取得了7.1%的客观缓解率，其中无肝转移患者的客观缓解率达到了21.7%。总体来说，瑞戈非尼联合O药的疗效是有的，但不多。为了进一步提升疗效，研究人员又向其中加入了伊匹单抗，形成了双免疫+靶向的RIN组合。 本次研究共纳入39名转移性MSS结直肠癌患者，中位年龄54岁，男性占41%。其中，29名患者采用了标准剂量方案（瑞戈非尼80mg/天，伊匹单抗1mg/kg/6周，O药240mg/2周），另外10名患者则采用剂量优化方案，在第一周期降低瑞戈非尼剂量到40mg/天，随后恢复到80mg/天。 在接受标准剂量方案治疗的29位患者中，8人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率和疾病控制率分别达到27.6%和62.1%，中位无进展生存期与中位总生存期分别为4个月和20个月。 与瑞戈非尼+O药的方案类似，RIN方案也是在无肝转移的患者中疗效较好： ● 22名无肝转移的患者客观缓解率36.4%，疾病控制率为68.2%，中位无进展生存期5个月，中位总生存期22个月以上； ● 7名有肝转移的患者中，患者客观缓解率0%，疾病控制率为42.9%，中位无进展生存期2个月，中位总生存期7个月。 标准剂量方案组中，全部患者、肝转移患者和无肝转移患者的PFS和OS曲线 在研究中，接受标准剂量方案的患者有11人出现了3级或以上级别的皮疹，但可通过短期中断瑞戈非尼和短期口服类固醇得到控制。另外，还有4人出现3级或以上的转氨酶升高，3人出现3级或以上的肌肉疼痛。 相比之下，剂量优化队列中不良反应发生率要低很多，只有1人出现3级或以上的皮疹，1人出现3级或以上的肺炎。除发生3级皮疹的患者和一名病情进展的患者外，其余8名患者都在第2周期开始将瑞戈非尼剂量加到了80mg。 不过，剂量优化方案的疗效似乎也差一些。10名患者只有5人病情稳定，无人得到缓解，无肝转移的患者中位无进展生存期只有2个月，中位总生存期10个月以上。 目前来看，肝转移是MSS结直肠癌免疫治疗的一个不利因素，而研究中得到缓解的8名患者中有4人都仅有肺部的转移。研究人员计划接下来探究其它转移部位对MSS结直肠癌免疫治疗的预测价值。 参考文献： [1]. Fakih M, Sandhu J, Lim D, et al. Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, […]
2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。 在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前：肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是，这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多，药物应该怎么用，也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期，中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知，非常值得仔细阅读，能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中，推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括： 上述药物中，我们值得重点关注的药物信息包括： 仑伐替尼 01 仑伐替尼：“十年油盐不进”的破冰者，客观缓解率24.1%。 仑伐替尼，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法，打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示：仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼，分别为24.1% VS 9.2%（mRECIST标准）；无进展生存期是索拉非尼的2倍，为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月。因此，仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐，强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合：首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合，即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据，在这个组合的临床试验中，共招募了501位患者，按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗： 客观缓解率方面，T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先，数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月，一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼：“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物，堪称“国产升级版”，国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H），由于C-D（氘）比C-H（氢）键稳定，多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上（Abstract 4506），国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据，共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗： 两者的客观有效率差不多，分别为4.6%（多纳非尼） VS 2.7%（索拉非尼）；无进展生存期差不多，为3.7月（多纳非尼）和3.6月（索拉非尼）；但神奇的是，多纳的中位生存期高于索拉非尼，为12.1月（多纳非尼）和10.3月（索拉非尼），这可能跟多纳非尼的副作用略小，从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。 而在二线治疗方面，本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现： 瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。 […]
近年来，随着生活水平的提高，膳食习惯和生活方式的改变，消化道肿瘤的发病率呈逐步上升的趋势。 在恶性肿瘤发病率前五名中，消化道的肿瘤就占了3位，其中临床最常见的前3位分别是结直肠癌、胃癌、肝癌。 2016年我国癌症发病情况 因消化道结构特点，很多病人早期毫无感觉，没有任何症状，有些人也没有筛查的意识，尤其是高危人群，错过了最早诊断的时期。大多数患者到医院时，病情基本都发展到了晚期，会出现明显症状，不仅威胁患者的身心健康，并且增加患者的治疗费用。 近年来，以靶向治疗和免疫疗法为代表的精准治疗快速进步，成为肿瘤治疗领域的“明星”利。 下面，医世象盘点了消化道肿瘤临床治疗常用的22款靶向药和免疫治疗药物，以供大家了解。 一、索拉非尼 Sorafenib（片剂：200mg） 适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。 用药注意事项： 1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。 2.推荐服用剂量为0.4g/次，每天两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为每天一次，0.4g/次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。 4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 5.TACTICS研究（NCT01217034）证实首次TACE联合索拉非尼较索拉非尼组获益更佳。 二、瑞戈非尼 Regorafenib（片剂：40mg） 适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。 用药注意事项： 1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg口服，每天一次，建议与食物同服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg起始剂量逐渐递增。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者应谨慎使用。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂，联用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。 三、仑伐替尼 Lenvatinib（胶囊：4mg、10mg） 适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。 用药注意事项： 1.用药期间最常见的不良反应有高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛/肌痛、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、出血事件、发音困难、甲状腺功能减退症、恶心，严重的不良反应包括肝衰竭、脑出血、呼吸衰竭。 2.与甲状腺癌和肾癌不同，仑伐替尼在肝癌的药代动力学在临床上受到体重的显著影响：对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每天一次；对于体重＞60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每天一次。 3.仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 四、多纳非尼 Donafenib（片剂：0.1g） 适应证：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 用药注意事项： 1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、血小板计数减少、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。 2.推荐剂量为每次0.2g，每天两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每天同一时段服药，如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。 […]
近年来，无论是靶向治疗还是免疫尤其是免疫联合治疗在晚期肝癌的一线治疗中都显示出了不俗的疗效，更有多款新药新方案获批。那么对于晚期肝癌的二线治疗来说，瑞戈非尼仍然是首选的治疗药物。随着联合治疗的不断盛行，其在肝癌的二线甚至后线治疗中是否能发挥出更好的疗效呢？今天，我们就带大家看一项回顾性研究，PD-1联合靶向药物二线治疗疗效不容小觑，相比单药治疗，OS显著延长。 这项回顾性研究共纳入了113名患者，所有患者均在索拉非尼或仑伐替尼治疗进展后接受二线治疗，其中58例患者接受瑞戈非尼+信迪利单抗治疗；55例患者接受瑞戈非尼单药治疗。两组的基线特征差异不显著：联合治疗组和单药组分别有36.2%和36.4%的患者肝功能为Child-Pugh B级（P = 0.986）；分别有39.7%和36.4%的患者接受仑伐替尼作为一线治疗（P = 0.719）。 二线治疗的中位持续时间在瑞戈非尼+信迪利单抗组中为5.7个月（IQR，3.5-10.1），在瑞戈非尼组中为4.1个月。在安全性方面，两组的不良反应（AE）发病率相似（任何等级：93.1% vs 89.1%，P = 0.675；3~4级：39.7% vs 30.9%，P=0.331）。与瑞戈非尼单药组相比，瑞戈非尼+信迪利单抗组的任何等级的皮疹发生率更高（22.4% vs 7.3%，P = 0.024）。瑞戈非尼+信迪利单抗组12.1%的患者和瑞戈非尼组9.1%的患者因AE而停止治疗（P = 0.608）。 在肿瘤缓解方面，瑞戈非尼+信迪利单抗组的2名患者显示完全缓解，而瑞戈非尼组中没有患者显示完全缓解。联合治疗组的ORR显着高于单药组观察到的ORR（RECIST 1.1为24.1% vs 9.1%，P=0.033；mRECIST为36.2% vs 16.4%，P=0.017）。同样，联合治疗组的DCR显着高于单药组观察到的DCR（RECIST 1.1为74.1% vs 54.5%，P=0.029；mRECIST为74.1% vs 56.4%，P=0.047）。 联合治疗组的中位随访时间为12.8个月，而瑞戈非尼单药组的中位随访时间为8.3个月。在随访期间，58例联合治疗组患者中有47例(81.0%)出现肿瘤进展，55例单药组患者中有51例(92.7%)出现肿瘤进展。联合治疗组的中位PFS为5.6个月(95% CI, 4.2-7.0)，单药组的中位PFS为4.0个月(95% CI, 2.5-5.5) (P = 0.045)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 在随访期间，联合治疗组的中位OS为13.4个月（95% CI, 9.2-17），6、12和24个月的OS率分别为86.2%、54.8%和40.3%；而单药组的中位OS为9.9个月（95% CI, 8.3-11.5），6、12和24个月的OS率分别为79.5%、39.2%和15.1%(P = 0.023)。 根据不同变量进行亚组分析，比较两组间的死亡风险。在所有亚组中，瑞戈非尼+信迪利单抗组患者的死亡风险均低于瑞戈非尼组患者。相比于中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>3.6患者，瑞戈非尼+信迪利单抗降低了死亡风险，仅在NLR≤3.6患者中获益（P=0.002）。此外，瑞戈非尼+信迪利单抗在ECOG评分为0(0.421)或Child-Pugh A级(0.456)的患者中降低死亡率的程度似乎高于那些ECOG评分为1(0.838)或Child-Pugh […]
瑞戈非尼 (Rego)改善了肝细胞癌(HCC)患者的生存(RESORCE试验)，而纳武利尤单抗 (Nivo)在肝癌二线治疗中，在放射反应方面(15-20%的客观反应)也是安全有效的。随着针对联合治疗的不断研究，纳武利尤单抗与瑞戈非尼的联合也被纳入。在临床前研究中，与单药治疗相比，瑞戈非尼联合PD1单抗具有更好的抗肿瘤生长的作用。 在此前的REGONIVO研究中，纳武利尤单抗与瑞戈非尼联合在晚期胃肠道肿瘤患者中取得了巨大的成功：针对微卫星稳定（MSS）型晚期胃癌和结直肠癌，客观缓解率达40%，中位无进展生存（PFS）达6.3个月。基于这一研究结果，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼的治疗方案也开始在肝癌领域进行探索，在2022 ASCO GI会议上，就公布了该组合的最新研究数据。 一线联合治疗晚期肝癌： ORR达35.7% 瑞戈非尼的免疫调节作用可能增强纳武利尤单抗在uHCC患者中的抗肿瘤活性。这是一项开放标签、多中心、单臂II期研究，评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗作为uHCC患者一线治疗的疗效和安全性。入组的均为ECOG PS 0或1、BCLC B期或C期、且既往无全身治疗的患者。患者接受静脉注射纳武利尤单抗480mg，每4周一次；口服瑞戈非尼80mg，每日一次，用3周停1周。 本研究共纳入42名患者。中位年龄61岁，男性31例(73.8%)。大多数患者为BCLC-C期(38例，90.5%)和乙型肝炎病毒感染(30例，71.4%)。36例(85.7%)患者出现肝外转移，17例(40.5%)患者血清AFP水平>400ng /mL。研究主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观反应率(ORR)。次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、根据mRECIST评估的ORR。 中位随访时间9.2个月(95% CI, 8.5-9.9个月)，21例患者在本研究中继续进行。研究结果显示，根据RECIST v1.1标准评估的ORR为31.0% (1例CR[2.4%]，12例PR[28.6%])；根据mRECIST标准评估的ORR为35.7% (4例CR[9.5%]，11例PR[26.2%])。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI, 1.8-9.1个月)，中位OS未达到。6个月PFS和OS分别为49.9%和90.4%。安全性方面，最常见的不良反应为手足皮肤反应(14例，33.3%)、皮疹(12例，28.5%)和脱发(10例，23.8%)。 “T+A”/索拉非尼耐药？ 瑞戈非尼+纳武利尤单抗 二线治疗安全有效 目前，肝癌一线治疗的标准方案已经转为“T+A”方案，但是，联合治疗耐药后的标准治疗方案暂无定论。目前的指南推荐是将现有一线药物作为联合治疗耐药后的二线治疗方案。基于“O+Y”方案的获批，联合治疗在晚期肝癌二线治疗中也开始崭露头角。 GOING试验(NCT04170556)是一项研究者发起的I/IIa期研究，评估瑞戈非尼+纳武利尤单抗在索拉非尼(队列A)治疗后进展和耐受或停止阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(队列B)治疗的HCC患者中的安全性。 A队列患者在前2个周期中接受瑞戈非尼单药治疗(起始剂量160mg /天，用3周/停1周，药物剂量根据不良事件[AEs]进行调整)，并在第3个周期的第1天添加纳武利尤单抗(前10例患者的剂量为3mg /kg，由于他们没有出现严重的不良反应 (SAE)，最终剂量是240mg，每两周一次)。 目前，该研究已有51名患者被纳入A队列。前30例患者(BCLC-C 73%)可进行安全性分析。结果显示，所有患者发生至少1例AE，29例(96.7%)有任何分级的Tr-AEs，10例(33.3%)患者出现3级不良反应，无4级或5级不良反应被报道。 10例(33.3%)患者出现与瑞戈非尼相关的AE，4例(13.3%)为纳武利尤单抗相关，4例(13.3%)TrAE分级为3级。只有4例(13.3%)患者发生治疗相关严重不良反应（Tr-SAE），2例因病情进展，2例因AEs(1例与研究治疗相关)而停止研究。1例患者在停止治疗后进行手术切除，病理观察到完全坏死。 综上所述，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼在晚期肝癌系统治疗中的疗效和安全性都已经得到了验证，无论是用于一线治疗或是耐药后的二线治疗。总的来说，两项研究目前都处于初期，还需要进行更大规模的临床来证实其疗效。
近几年，新药新方案的不断问世，晚期结直肠癌的治疗选择日益丰富，患者总生存期（OS）不断延长。特别是在三线治疗，随着瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102相继在中国获批并写入中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，三线选择已今非昔比。 在临床上，三线治疗的现状如何？众多药物中，如何做出最适的个性化选择？本文特别邀请到中山大学附属肿瘤医院的陈功教授和辽宁省肿瘤医院的张敬东教授，就上述问题进行圆桌访谈。 新药新方案不断研发，晚期肠癌三线治疗选择空前丰富 ▎张敬东教授：与其他瘤种相比，结直肠癌患者进入三线治疗时体力状态一般都比较好，能够承受进一步的治疗。最新的2021版《CSCO结直肠癌诊疗指南》[1]三线治疗Ⅰ级推荐包括抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物瑞戈非尼和呋喹替尼，以及口服化疗药TAS-102，RAS/BRAF野生型肠癌既往未经西妥昔单抗治疗者西妥昔单抗±伊立替康也是Ⅰ级推荐。微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）患者如先前未用过免疫治疗，可以选择免疫治疗；HER2阳性、BRAF突变者也有相应的靶向治疗；对于RAS和BRAF野生型，既往接受过西妥昔单抗的患者可以考虑再挑战，但这些推荐级别相对比较低一些。总体来说三线的治疗选择现在越来越丰富。 ▎陈功教授：关于肠癌三线治疗的推荐，与国际上的美国国家癌症综合网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）这两大指南相比，我们国家最常用的CSCO指南多了一个呋喹替尼，因为呋喹替尼系我们国家自主研发，目前在国外尚未上市。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102构成了中国晚期肠癌的三线标准治疗。瑞戈非尼和呋喹替尼都是小分子TKI，作用机制和毒副反应大同小异，一般这两个药不主张互换，除非是瑞戈非尼不耐受可以考虑换用呋喹替尼。TAS-102本质上是化疗药，作用机制与小分子TKI不同，因此TAS-102与小分子TKI呋喹替尼和瑞戈非尼这两大类药物可以互为三四线。2021版的《CSCO结直肠癌诊疗指南》[1]还将TAS-102联合贝伐珠单抗写入三线推荐，因为已经有很多证据表明，TAS-102+贝伐珠单抗优于单用TAS-102。对于MSI-H/dMMR患者，如果我们前线没有使用过免疫治疗，三线一定要用PD-1单抗，但现在PD-1单抗已是MSI-H/dMMR患者的一线标准治疗，三线应用的可能性已不大。2021版的CSCO指南还有一个比较重要的更新，就是RAS/BRAF野生型患者在一线治疗中已经接受了含西妥昔单抗治疗，二线治疗进展后经过ctDNA检测确认没有RAS/BRAF突变的前提下，三线及以后可以考虑西妥昔单抗再挑战，加或不加化疗。综合来看，肠癌的三线治疗选择已经比较丰富。此外，对于肿瘤负荷比较重、但体力状况比较好的患者，还可以考虑重新挑战化疗，这是一个目前还没有写进指南的临床上非常普遍的做法，基本原则是距离上一次使用间隔时间更长的化疗药优先再引入。 同为小分子TKI，呋喹替尼和瑞戈非尼各有特点 ▎张敬东教授：今年CSCO大会上报道了一项真实世界的研究[2]，汇总了从2014年7月到2000年2月期间，全国6家三甲医院共156例使用了多靶点TKI三线治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床数据，其中有41例使用呋喹替尼治疗，另有115例患者接受瑞戈非尼治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示瑞戈非尼组中位PFS 2.4个月，呋喹替尼组是4.0个月，呋喹替尼较瑞戈非尼显著延长PFS。亚组分析显示，既往使用过抗VEGF抗体或存在肝转移的患者，使用呋喹替尼具有更大的生存获益。 瑞戈非尼和呋喹替尼都是小分子TKI，分别于2018年2019年在中国获批上市，这两个药物上市前的注册研究都是以安慰剂作为对照，彼此之间没有头对头的对比研究，在真实世界孰优孰劣也很少有报道。从该项真实世界的研究看呋喹替尼较瑞戈非尼PFS明显延长，尤其既往应用过VEGF单克隆抗体、或有肝转移的人群获益更多。临床上，肝脏是肠癌最常见的转移部位，有大约50%以上的患者发生肝转移，且由于抗血管生成治疗理念的深入，很多患者在前线都应用过抗VEGF治疗，这项真实世界研究的结果为三线治疗药物的选择提供了一定的参考信息，即根据患者的亚临床特征进行个体化的选择。 ▎陈功教授：目前所有的指南中对呋喹替尼和瑞戈非尼这两个药的推荐力度同等，都是Ⅰ级推荐，但这两个药在具有不同临床特征的患者疗效可能有所不同，比如从瑞戈非尼既往研究的亚组分析来看，其对肺转移患者更容易起效。同样，FRESCO研究的回顾性分析发现[3]，呋喹替尼对总体人群都有获益，但在肝转移亚组获益更大一些。需要强调的是，这些都是亚组分析，很难由此得到一个比较肯定的结论。从呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个药物的注册临床研究结果来看，PFS和OS结果基本一致，因此在临床选择三线用药时，值得关注的是药物的耐受性和患者的亚临床特征。比如，如果计划要给患者使用REGONIVO模式的治疗方案，可能更多会考虑瑞戈非尼，因为瑞戈非尼联合PD-1单抗的研究数据最多，而且会更加倾向于挑选那些仅有肺和/或淋巴结转移而没有肝转移的患者来尝试，因为现有的回顾性研究多表明REGONIVO模式对伴有肺转移和淋巴结转移的患者会更容易起效，而对肝转移则收效甚微。反之，根据FRESCO研究亚组分析及其他小样本研究的结果，对肝转移的患者，可以考虑优先尝试呋喹替尼。 疗效、安全性、经济性和便捷性，是影响个性化决策的考量因素 ▎陈功教授：在进行肠癌三线治疗选择时，毫无疑问第一肯定是看疗效，疗效永远是癌症治疗的王道。从疗效的角度，我认为呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个首选药物是一样的。至于具体会怎么选，纵观肠癌的治疗，从一线到后线，在没有特定靶点如MSI-H或BRAF突变，也没有EGFR单抗使用价值的情况下，所有其他患者都能够从抗血管生成治疗中获益，这也是新版CSCO指南将贝伐珠单抗加入到TAS-102的原因。如果我的患者在一、二线治疗中都没有看到贝伐珠单抗带来的明显的获益，那我在三线会当机立断选择呋喹替尼或瑞戈非尼；如果患者在一、二线治疗中看到贝伐珠单抗的明显获益，我倾向于在三线治疗中优先使用TAS-102联合贝伐珠单抗，让抗血管生成效应一直持续下去。然后‘四线’治疗再使用瑞戈非尼或呋喹替尼。 第二肯定是安全性。TAS-102是化疗药，主要的毒性是骨髓毒性和消化道反应，如果患者在既往的治疗中表现出骨髓功能特别脆弱，消化道反应特别重，那就优先考虑呋喹替尼或瑞戈非尼；小分子TKI的一个突出不良事件是手足皮肤反应，如果既往的治疗中皮肤反应特别重，就不一定选择呋喹替尼或瑞戈非尼。安全性直接影响患者的生活质量，是不得不考虑的因素。 第三是经济因素，比如药物价格的高低以及是否进入医保。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个药物中，只有TAS-102目前尚未进入医保。 最后是用药的便捷性。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102都是口服药，但如果TAS-102联合贝伐珠单抗，就增加了静脉注射的不便。 总体来说，临床上我会根据疗效、安全性、生活质量、经济和给药的方便性，来做出个性化的决策。 ▎张敬东教授：由于肠癌患者大多都能进入三线治疗，因此在选择三线方案时首先考虑的还是有效性，现有的所有三线治疗都是非常有效的方案，但针对不同的亚群疗效会有所区别。在基本疗效保障的前提下还要考虑药物的安全性，不同的患者身体状况不同，不同的药物不良反应也不同，在同类的TKI中也要比较每种药物的不良反应发生在哪些靶器官，然后根据患者的个体化情况选择用药。最后还要考虑药物经济学的原因，瑞戈非尼和呋喹替尼都已进入医保，TAS-102尚未进入。总之，三线药物的选择要综合考量，既要有效还要耐受良好，经济因素也要考虑。 呋喹替尼未来之路，联合其他药物值得探索 ▎张敬东教授：呋喹替尼是晚期肠癌三线首选药物之一，其作为小分子抗血管生成多靶点TKI，也在探索与免疫联合能否实现更大的疗效突破。因为晚期肠癌中微卫星稳定（MSS）型占95%，这部分患者如能在免疫治疗方面获得突破，将会非常有意义。2021年ASCO大会上呋喹替尼联合信迪利单抗用于结直肠癌后线治疗的ⅠB期研究[4]的初步结果显示了一定的希望，该研究中22例后线mCRC患者接受呋喹替尼5mg间断用药（用2周停1周）+信迪利单抗（200mg）的客观缓解率（ORR）达到27.3%，疾病控制率（DCR）95.5%，中位PFS 6.9个月，且安全性可管理。27.3%的ORR显然超过了单用TKI和单用免疫治疗的疗效，证明二者联合可能有协同作用。另外，呋喹替尼的安全性和耐受性非常好，与其他药物如化疗联合从三线往二线推进也值得探索。 ▎陈功教授：关于呋喹替尼的未来发展，联合是一个思路，比如说联合免疫治疗，瑞戈非尼联合PD-1单抗的REGONIVO模式已经在MSS肠癌获得了很大的成功，呋喹替尼联合PD-1单抗的研究也取得了初步的成果。而且我们可以结合呋喹替尼自身的优势更好地发挥其作用，比如在REGONIVO研究[5]中，所有治疗有效的患者都是肺转移者，无一例肝转移者有效。而FRESCO研究的亚组分析中我们看到呋喹替尼对肝转移患者有独到的优势，肝转移是mCRC中占最大比例的患者，未来，这部分患者的治疗很有可能会求助于呋喹替尼联合PD-1单抗。此外，呋喹替尼作为小分子TKI，也可以探索与口服化疗如卡培他滨联合，当然目前还没有看到与化疗联合的报道，但我认为这是一个可以考虑的思路。 参考资料： [1] 结直肠癌诊疗指南, 2021版.[2] Jin Y, Zhang JD, Pan HM, et al. A Retrospective Analysis of Chinese Metastatic Colorectal Cancer Database: a Real-world Study for the Effectiveness of TKIs in 3+ Line Treatment. 2021 CSCO.[3] 秦叔逵, 李进, 徐瑞华, 等. 呋喹替尼三线治疗中国转移性结直肠癌的III 期临床研究（FRESCO）中的肝转移亚组分析. 2019 CSCO.[4] Guo Y, Zhang WJ, Ying J-E, et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO, 2514.[5] Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). 2019 ASCO, 2522.
昨日，默沙东(Merck)宣布PD-1单抗帕博利珠单抗治疗亚洲晚期肝癌(HCC)患者的III期KEYNOTE-394试验达到了总生存期(OS)的主要终点。研究发现，与安慰剂加最佳支持治疗相比，K药加最佳支持治疗（BSC）在OS方面有显著改善。该研究也达到了其无进展生存(PFS)和客观缓解率(ORR)的关键次要终点，与安慰剂相比，K药的改善具有统计学意义，且没有发现新的安全信号。 显著延长亚洲肝癌患者生命 帕博利珠单抗二线治疗 达到III期临床主要终点 基于Keynote-224研究，FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善，死亡风险降低了22%。 此前，FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行公开会议，以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。而这一决定可能是基于KEYNOTE-394验证性研究的潜在数据。 KEYNOTE-394是一项随机、双盲、III期临床试验，评估K药加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌患者的疗效。主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、DOR和DCR。在该研究中，对索拉非尼进展或不耐受的患者随机分为帕博利珠单抗200mg/3周+ BSC组(n=278)和安慰剂+ BSC组(n=135)。 结果显示，K药+BSC组的中位无进展生存期为3.0个月，安慰剂+BSC组为2.8个月(HR, 0.775;95%CI,0.609-0.987;P= .0186)；中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.781;95%CI,0.611-0.998;P= .0238)。在长期随访中，免疫治疗组的中位无进展生存期为3.3个月，对照组为2.8个月(HR, 0.70;95%CI,0.56-0.89;P= .0011)；中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.77;95%CI,0.62 -0.96;P= .0112)。 帕博利珠单抗+BSC治疗的ORR为18.3% (95% CI, 14.0%-23.4%)，相比于BSC单独治疗的ORR为4.4% (95% CI, 1.6%-9.4%)。据默克公司称，该试验的完整数据预计将在即将召开的医学会议上公布。 一线单药mOS达17个月 安全可耐受 除了二线治疗，K药在肝癌一线单药治疗也显示出了不俗的疗效。KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。 中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。帕博利珠单抗的安全性与之前观察到的基本一致。这些发现支持了进一步评估基于帕博利珠单抗的方案在肝癌治疗中的疗效。 以帕博利珠单抗为基础的 联合治疗肝癌领域也有一席之地 01 Keynote-524研究， “可乐”组合书写肝癌一线神话 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116试验结显示，中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%；≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。 02 帕博利珠单抗联合瑞戈非尼 一线治疗DCR达91% 该项1b期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性，并确定这一联合方案的初步疗效。在今年的ASCO会议上，也公布了该研究的最新数据。 研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期（BCLC）B期或C期的HCC患者，共35例（截至2020年7月24日）。研究将患者分为剂量限定队列29例，剂量扩展队列6例，患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）评估初步疗效。 35名患者瑞戈非尼起始剂量为120mg/天，22名患者瑞戈非尼起始剂量为80mg/天，用3周停1周，联合帕博利珠单抗200mg，每3周一次。研究显示，瑞戈非尼的最大耐受剂量为120mg/天。在使用120mg瑞戈非尼和使用80 mg瑞戈非尼的患者中分别有86%和50%发生3/4级紧急治疗不良事件(TEAE)。 在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88% 。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。从数据可以看出，在晚期HCC中，瑞戈非尼+帕博利珠单抗一线治疗有令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。由于TEAE，80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。由于随访时间较短，80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。 可以看出，帕博利珠单抗在肝癌治疗中的布局实现了从一线到二线，单药到联合的全面覆盖，也期待在未来的医学会议上看到KEYNOTE-394研究完整数据！
2021年第15届国际肝癌协会（ILCA）年会昨日顺利落下帷幕。会议由国际肝癌协会（ILCA）主办，是肝癌相关学科领域临床、基础研究、转化研究及相关专业人士的重要会议，以分享最佳实践和发现，推动肝癌发病机制、预防和治疗方面的研究。今天，我们就来好好梳理一下在本次会议中，都有哪些值得关注的肝胆大事件！ 肝 癌 篇 1.D+T+局部治疗开启 肝癌联合治疗新方向 检查点抑制剂在HCC中的疗效令人鼓舞，单药PD-1/PD-L1抑制剂通过消融过程增强免疫反应提高了疗效。然而，联合使用双免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+tremelimumab+TACE/RFA的影响尚未得到评估。 在这项初步研究中，研究人员招募了30名晚期、拒绝或不耐受索拉非尼的晚期或不可切除HCC患者。Tremelimumab在第1天静脉(IV)给予75 mg，每4周一次，共4次剂量；度伐利尤单抗在第1天静脉给予1500 mg，每4周一次，直到病情进展。第36天给予TACE或RFA治疗。主要终点为6个月无进展生存率(PFS)；次要终点为安全性。 30%的患者之前接受过索拉非尼治疗，57%的患者存在局部晚期疾病。9例患者接受免疫联合治疗，21例患者接受联合RFA/TACE治疗。研究结果显示，在接受消融治疗(意向治疗)联合免疫治疗组和单独免疫治疗组中，中位OS和PFS分别为13.6个月和19.2个月，4.9个月和4.4个月。与接受RFA的患者相比，接受TACE的患者中位PFS为7.4个月 vs 4.3个月，中位OS为20.5个月 vs 16.5个月。在安全性方面，3/4级不良事件表现为淋巴减少(43%)、天冬氨酸转氨酶增加(43%)、淀粉酶增加(33%)和贫血(30%)。 因此，可以看出，加入消融治疗可以改善患者的预后，并且联合治疗对于那些无法接受抗血管生成治疗的HCC患者是一种治疗选择。需要进一步的研究来确定哪些患者对这一方案最有可能作出反应。 2.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 改善白蛋白-胆红素1级HCC患者的OS 基于 IMbrave150（NCT034379）研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已在超过 70 个国家被批准用于无法切除HCC患者的一线治疗。此次大会进一步报道了基线时 ALBI 分级对肝功能结果的影响。 中位随访15.6个月时，在ALBI级1级HCC患者中，“T+A”组vs 索拉非尼组患者的中位OS分别为NE vs 15.4个月 (HR, 0.50;95% CI,0.35-0.72)。在ALBI 2级患者中，中位OS分别为11.7个月和12.2个月(HR, 0.92;95%CI,0.66-1.29)。对ALBI 2级疾病患者的进一步分型显示，在改良ALBI (mALBI)分级为 2a级HCC患者中，“T+A”的中位OS为14.1个月，而索拉非尼的中位OS为12.4个月；mALBI 2b级HCC患者中位OS分别为10.5个月和10.4个月。 进一步的分析结果显示，ALBI级1级和2级疾病患者的中位无进展生存期分别为5.6个月和4.2个月。根据mALBI分级，“T+A”治疗2a级疾病的患者中位PFS为5.6个月，而索拉非尼治疗的患者中位PFS为4.7个月；mALBI 2b级疾病患者的中位无进展生存期分别为6.5个月和4.2个月。 “T+A”组的确诊总缓解率(ORRs)在mALBI 1级HCC患者中为32%，在mALBI 2a级HCC患者中为30%，在mALBI 2b级疾病患者中为25%。索拉非尼组的ORR分别为6%、11和23%。在“T+A”组中，10%的mALBI 1级疾病应答者、6%的mALBI 2a级疾病应答者和4%的mALBI 2b级疾病应答者中观察到完全缓解(CRs)。1例mALBI 2b级疾病患者用索拉非尼获得CR。 3.CheckMate 040研究5年随访数据 […]
文章来源：国际肝胆资讯 随着肝癌系统治疗的发展，各类药物轮番上市，既往研究已经表明，肝癌患者接受靶向治疗出现不良反应与更好的长期生存相关：使用瑞戈非尼引起不良反应的患者，OS延长8个月；使用索拉非尼出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。近年来，免疫治疗兴起，免疫相关不良反应也成了患者长期关注的一个问题，“不良反应越大，疗效越好”这一言论是否也适用于肝癌的免疫治疗呢？ 免疫治疗整体生存与不良反应成正比？ 在今年的ASCO会议上，公布了一项回顾性研究，研究结果显示，免疫治疗出现不良反应的患者更易获得长生存。 在一项多机构队列研究中，357例HCC患者中，274例(77%)患者为BCLC C期，大多数患者采用ICI单药治疗(n = 304, 85%)，其中146例(41%)报道了治疗相关不良反应（trAE）。研究发现，>2级的治疗相关不良反应（trAE2）的发生与更长的OS(23.3个月 vs 12.2个月)和无进展生存期(8.6个月 vs 3.7个月)相关。在调整了病毒病因、性别、是否存在肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ECOG-PS、ICI方案(单/联合治疗)和是否接受皮质类固醇治疗后，trAE2被证实是改善OS (HR 0.55;95%CI:0.34-0.88)和无进展生存期(HR 0.51;95%CI:0.35-0.74) 的预测因子。trAE2与ICI较高的ORR相关(27% vs 16%)。 trAe2与患者OS和PFS的相关性也在FDA数据集中得到验证。其与PFS改善相关(HR 0.59;95%CI:0.39-0.87)；对FDA数据集中的肿瘤反应和治疗时间进行调整后的分析进一步证实了其与更长PFS的相关性(HR 0.67;95%CI: 0.47-0.94)。 肝癌患者免疫治疗不良反应越大，总生存期越长 除了在ASCO年会上公布的这项研究外，既往由V. Ellen Maher教授牵头发了一项大规模、深入的荟萃分析发表在《临床肿瘤学杂志JCO》杂志上，分析了使用PD-1/ PD-L1抗体的获益和不良反应之间的关系。 这项分析一共纳入了7项大型前瞻性临床试验，总计1747名接受PD-1/PD-L1（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗单抗、O药、K药、Avelumab）抗体的实体瘤患者，包括其他治疗失败后再接受PD-1治疗，也包括一线直接使用PD-1治疗的患者。 1、免疫起效的患者，不良反应发生率越高 不良反应发生率：起效组 VS 无效组为64% vs 34%。PD-1起效患者，28%发生了免疫性炎症，有11%需要局部使用激素处理副作用；PD-1无效患者，12%发生了免疫性炎症，2%需要局部使用激素处理副作用。由此可见使用PD-1起效的患者产生不良反应的概率和严重性远大于无效患者，但也不是无不良反应就是无效。 2、不良反应越大的患者，OS越长 在排除了影响因素后，相比未出现不良反应的患者，出现不良反应患者的死亡风险降低了57% (95% CI, 0.43-0.66)，OS延长明显。 3、因不良反应使用激素并不会影响OS 研究还发现，局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者，并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。 综上所述，大家如果使用免疫药物产生不良反应也不要惊慌，很大程度上说明这个药物对您的病情有帮助。出现不良反应时要积极和主治医师沟通，根据自身不良反应的等级进行观察、减量和停药等处理，也不必担心使用激素会影响免疫治疗效果。 […]
近日，ASCO更新了晚期肝细胞癌的治疗指南，文章发表在顶级医学杂志JCO上。指南纳入了九项Ⅲ期随机对照试验，讨论了晚期HCC患者的多种治疗方案，最终为患者提供了一线、二线和三线治疗的推荐方案。 1 晚期肝癌患治疗 8种药物，全线开花 根据指南的推荐结果，小编整理了指南的一线、二线、三线推荐治疗选择。 从下图可以发现，无论是一线治疗，还是二线治疗，都至少有两种以上的治疗方案可以选择，即使是三线治疗，我们的患者也是有多靶点的TKI抑制剂可以选择，可谓是全线开花。 然而，时间如果倒退回2017年以前，我们会发现，晚期肝癌领域曾经有长达10年的时间，只有索拉非尼一款靶向药。而在2007年索拉非尼问世前，晚期肝癌患者则只有化疗一个选择。患者治疗的客观缓解率（ORR）也是长期低于10%，进展缓慢。 这样的僵局，一直到2017年，才开始被逐渐打破。随着更多靶向药和免疫药物的陆续问世，晚期肝癌患者终于迎来了百花齐放的春天，使得国内外指南陆续更新。 2 一线治疗 “后浪”T+A组合成功晋级 晚期肝癌患者的一线治疗在指南中，有3种推荐方案，分别是阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A），索拉非尼和仑伐替尼。 其中，T+A方案是本次指南在一线治疗中的首选推荐，这主要是基于IMbrave150的研究结果。而仑伐替尼凭借出色的有效率和无进展生存期数据，也牢牢占据了一线治疗的推荐地位。 那么，针对这3种治疗选择，都有哪些临床数据值得我们关注呢？一起来看一下。 IMbrave150研究：这是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验，对比了T+A方案和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。最终T+A组取得了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双终点改善的结果。 ○ 中位OS：T+A组暂未达到，索拉非尼组为13.2个月； ○ 中位PFS：T+A组6.8个月，索拉非尼组为4.3个月； ○ 另外T+A组的ORR高达27.3%，DCR为73.6%。 REFLECT研究：这是一项多中心的Ⅲ期临床试验，对比了仑伐替尼和索拉非尼在不可切除HCC患者中的一线治疗情况。 ○ 中位OS：仑伐替尼组为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，无统计学差异。 ○ REFLECT的亚组分析发现，仑伐替尼组在中国，台湾和香港的中位OS，比索拉非尼组的延长了整整4.8个月。 ○ 仑伐替尼对乙肝相关性肝癌治疗效果更好。 SHARP试验：这是一项在欧美地区开展的Ⅲ期临床试验，对比了索拉非尼和安慰剂在一线治疗晚期HCC患者的情况。 ○ 中位OS：索拉非尼组为10.7个月，安慰剂组为7.9个月，显著延长了患者总生存期。 ○ 索拉非尼组ORR为3.3%。 ORIENTAL试验：而另一项有关索拉非尼的研究，是在亚太地区开展的。 ○ 中位OS：索拉非尼组为6.5个月，安慰剂组为4.2个月。 ○ 尽管数据不如欧美数据，但是索拉非尼仍然表现出了显著延长总生存期的效果。 基于指南纳入的研究结果来看，在一线治疗中，T+A方案凭借确凿的生存期数据，疗效显著优于索拉非尼。 但在真实世界中，患者情况更为复杂，难免会有副作用或者是不适用的情况出现。所以指南也特别强调，患者如果出现食管静脉曲张等副作用，应给予相应管理。 如果患者是T+A方案的禁忌人群，还有TKI抑制剂索拉非尼或仑伐替尼，这两种治疗方案可以使用。 另外，T+A方案有一定的出血风险，仑伐替尼有高血压风险，而索拉非尼有更多的手足皮肤反应（HFSR）发生率，但它们均有改善疾病进展时间和稳定病情的作用，对OS和PFS有一定的延长效果。 3 二线治疗：患者人群分层 有望向精准治疗迈进 而在二线治疗中，治疗方案也是有很多选择，索拉非尼、仑伐替尼，卡博替尼、瑞戈非尼，雷莫芦单抗，T+A，K或O。随着更多研究结果的出现，治疗方案的排列组合，有望给更能获益的人群找到对的治疗选择。 […]
近年来，不断有抗癌新药和新技术上市，给广大病友带来新的希望，PD-1药物、CAR-T疗法、奥希替尼、仑伐替尼、质子重离子、速锋刀等，大家耳熟能详。 不过，除了关注新疗法，把一些上市多年人人用得起的老药，巧妙地排兵布阵，也会有意想不到的疗效。今天，咚咚就给大家盘点一些。 1 精锐尽出，抗癌一击必杀 解放战争中，毛主席曾经豪迈地批示：宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王。面对已节节败退的敌人，有时候就需要精锐尽出、一鼓作气、锁定胜局。 这一点，在癌症诊治过程中，都有相通之处：大多数时候，晚期实体瘤都建议选择市面上最新的药物；而对于器官和体能良好的患者，可以考虑多药联合方案，疗效更好。 近期，国际顶尖肿瘤学杂志《JCO》发表了一项重磅汇总分析，比较了晚期结直肠癌患者使用两药联合和三药联合的疗效。 对于右半结直肠癌患者来说，大家公认的方案是贝伐联合化疗（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）。通常而言，一般是先双药组合（氟尿嘧啶+奥沙利铂，氟尿嘧啶+伊立替康），这两个方案，任选其一，一个失败了第二个方案替补上去。 但是，也有激进的医生认为：既然这三个药是晚期结直肠癌化疗的主力军，为啥不直接“精锐尽出”，一上来直接就尝试三药联合方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）？ JCO的论文就是为了回答这个问题，到底哪种治疗策略更好？具体的临床设计和结果如下： 临床设计：1697名晚期结直肠癌患者，分成2组：一组851人接受双药联合、依次替补的治疗策略；一组846人接受的是三药联合方案。 临床结果： 生存期方面：中位随访39.9个月，三药联合组中位总生存期28.9个月，而传统双药疗法的生存期只有24.5月，平均延长了4.4个月； 有效率方面：三药联合的有效率64.5%，传统双药为53.6%。不过，三药联合组不良反应更高一些，3-4级中性粒细胞减少、粒细胞缺乏伴发热以及腹泻的发生率明显提高。 所以，对于年轻的、体力体能良好的病友而言，以短期内承受略大一点的副作用为代价，换取更高的临床治愈率（5年生存率），三药联合的方案，还是可以考虑的。 2 剂量降低，疗效反而更好 大家都知道“是药三分毒”，而抗癌药尤其如此。 有时候，降低剂量、改善用药方式，也可以优化疗效。最典型的案例就是ALK靶向药塞瑞替尼，它原本推荐的使用方式是750mg空腹使用，后经大型临床试验验证：450mg随餐服用，疗效更好。 为了探索塞瑞替尼不同剂量与联系的关系，招募了306名晚期ALK肺癌患者，随机分成3组：108人接受450mg随餐服用的治疗安排，87人接受600mg随餐服用的治疗安排，111人接受的是传统的空腹750mg治疗安排。 结果显示：三组的有效率分别是78.1%、72.5%和75.7%，没有本质差异；而疗效维持的中位时间分别是：尚未达到、20.7个月和15.4个月；从生存曲线上看，450mg或600mg随餐服用疗效似乎反而更好，而且相对而言不良反应发生率更低。 3 用药顺序反一反 总生存期延长半年 有时候，改变一下用药顺序，也可以给患者更多获益。 以晚期结直肠癌为例，对于RAS、BRAF野生型的患者来说，西妥昔单抗是一个重要的可选的靶向药。不过，由于早年间，该药价格较昂贵，不少病友会先选择贝伐联合双药化疗（上文已经提到），一线、二线化疗都失败后，后续可选的治疗方案，主要就是：小分子靶向药瑞戈非尼、呋喹替尼，或者大分子单抗西妥昔单抗。 去年一项有趣的研究，对比了到底是先用小分子靶向药，还是先用大分子单抗西妥昔单抗，101名患者，随机分成两组，结果显示： 先用小分子靶向药后用西妥昔单抗的患者，中位总生存期反而更长，从11.6个月延长到了17.4个月，平均延长近半年，死亡风险下降了39%。 类似的理念，在癌症治疗中还有很多，后续咚咚还会持续关注和报道。不过，请大家注意：切勿生搬硬套闭门造车，治疗方案一定需要经过临床验证，有切实可信的数据支撑 参考文献： [1]. IndividualPatient […]
近年来，随着医药科技水平的进步，抗癌新药层出不穷。不过，新药固然好，但是并没有出现大规模治愈性的神药。因此，除了追逐新药，也要思考如何更加合理的使用老药。 老药相比于新药，一来上市时间久，各类副作用等都更加明确，医生对各项不良反应的处理也更得心应手。二来老药一般而言价格会便宜不少，可以惠及更多的病友。 老药使用上的优化，其实包括很多方面，比如剂量的优化： 一个具体的案例就是瑞戈非尼治疗肠癌，说明书上是120mg一次，副作用不能耐受的可以逐步减量到80mg，这是常规思路。 但这样做，有的病人一用120mg，副作用太大，需要停药一段时间来处理副作用，等副作用处理好了，疾病却进展了，或者病人有心理阴影了，不愿意再用这个药。 因此，如果换一个思路，先从80mg一次开始尝试，如果副作用不大，慢慢爬坡到120mg一次，那么就会有更多的人能坚持下去。 最后研究发现，小剂量开始、逐步爬坡这样的用药思路，反而让患者生存期更长。 再比如，今天咚咚要重点分享的用药顺序上的优化。 1 Reverse研究：用药顺序倒一下 生存期差半年 贝伐联合FOLFOX（5-FU+奥沙利铂）或者FOLFIRI（5-FU+伊立替康）方案化疗，是晚期肠癌患者经常使用的治疗方案，尤其是对那些原发灶位于右半结肠、或者基因检测明确有RAS/BRAF突变的病友而言，这样的方案是目前为止最佳的治疗选择。 假如病友这两套方案都用过了，没有RAS/BRAF突变（意味着可以尝试靶向药西妥昔单抗），那么接下来可选的治疗方案有两大类：抗血管生成的口服靶向药瑞戈非尼、呋奎替尼等，靶向药西妥昔单抗（单药或者联合化疗）。 那么到底是先用瑞戈非尼后用西妥昔单抗好呢？还是先用西妥昔单抗后用瑞戈非尼好呢？ 日本国家癌症中心的Yoshino T教授团队从2013年11月到2016年9月，招募了101名已经用过贝伐、FOLFOX、FOLFIRI的病友，分成2组： ● 第一组51个人，先用瑞戈非尼，疾病进展以后，再用西妥昔单抗； ● 第二组，先用西妥昔单抗，疾病进展以后，再用瑞戈非尼。 两组病友中，均有86%的人顺利地按照既定的计划完成了治疗。结果显示： 第一组病友的中位总生存时间明显更长，17.4个月 vs 11.6个月，相差了近半年；先用瑞戈非尼，后用西妥昔单抗的病友，死亡风险下降了39%。 关于这个现象的原因，截至目前依然没有令人满意的解释，但是这个研究给病友们提示了一个重要的用药顺序：对于已经接受贝伐联合两套化疗方案治疗的病人，接下来或许应该先尝试瑞戈非尼，然后才是西妥昔单抗。 2 朝三暮四，还是一顿全吃了？ 继续以晚期肠癌患者为例。上文已经提到贝伐+FOLFOX、贝伐+FOLIRI是最常用的治疗方案，一般其中一种失效了，就换另一种。 FOLFOX方案里是5-Fu联合奥沙利铂，FOLFIRI方案里是5-Fu联合伊立替康。那么，病人用的药就是贝伐、5-Fu、奥沙利铂、伊立替康这4个药。 贝伐和5-Fu一直都是“首发阵容”里面的，而且一般不轻易换下场，真正有变化的是奥沙利铂和伊立替康——常规治疗就是，先让其中一个上场，如果败下阵来，换另一个上去。 有学者就提出一种王炸的思路，干嘛要先让三个药上去试一试，不行了把其中一个药换下来替补第四个进去，何不一开始就把四个药（贝伐、5-Fu、奥沙利铂、伊立替康）剂量微调一下全部都用上去，这个新方案取名叫做贝伐+FOLFOXIRI。 那么到底是常规治疗好，还是一股脑四个药一起上好呢？ 一个由意大利Alfredo Falcone教授领导的国际多中心专家团队认真地研究了这个问题。 从2015年2月到2017年5月，一共招募了679名晚期肠癌患者，随机分成2组，实验组接受贝伐+FOLFOXIRI治疗，对照组接受传统治疗（先尝试贝伐+FOLFOX，失败以后换贝伐+FOLIRI）。 入组的患者62%是左半结直肠癌，38%是右半结肠癌，80%的患者都是RAS或者BRAF突变的患者（因此不太适合接受西妥昔单抗治疗，否则就不会来用贝伐了）；80%以上都是MSS的病人（否则就应该考虑免疫治疗了）。 随访观察3年左右，两组的疗效差异就体现出来了： 实验组（贝伐+FOLFOXIRI治疗）的中位无疾病进展生存时间明显更长，从对照组的16.4个月延长到了19.2个月； 治疗有效率也有提高，从50%提高到了62%，中位总生存时间也从22.5个月延长到了27.4个月，延长了近5个月，还是了不起的成就。 当然四个药一起上，副作用总是大一些的，实验组3-4级腹泻（17%vs 5%）和中性粒细胞减少（50% vs 21%）发生率明显更高。实验组有8名（2.3%）患者死于药物不良反应，对照组有4名（1.2%）患者死于药物不良反应。 3 先化疗还是先靶向 也有讲究 上面举的例子都是肠癌，而且都是老外做的研究。下面举一个肺癌，中国人做的研究。 近期来自中山大学附属第五医院肿瘤科的专家们就发现了一个有趣的现象，对于晚期EGFR突变的肺癌而言，化疗药培美曲塞、靶向药埃克替尼，用药的顺序可能会影响抗癌的效果。 这样体外细胞和动物实验发现：相比于先用埃克替尼后用培美曲塞，或者两者一股脑一起上，先用培美曲塞后用埃克替尼抗癌效果最好。 下图展示了6种不同治疗方式治疗老鼠身上的肿瘤然后每隔4天测量一下肿瘤的大小绘制而成的曲线，曲线越靠上、越高代表肿瘤长的越快、长的越大。6种治疗方式从上到下依次是： […]
抗血管生成的小分子靶向药，国内外已经上市的已经有接近20个，比如大家熟知的索拉菲尼、仑伐/阿西/阿帕/呋奎/安罗/卡博/凡德替尼、瑞戈非尼、西地尼布、阿伐普利尼、尼达尼布等。 这些抗血管生成药物，广泛用于软组织肉瘤、肾癌、肝癌、肠癌、肺癌、胃肠间质瘤等多种实体瘤。 坦率地说，这些药物是没有本质差异的；当然，毕竟不同药物所覆盖的靶点以及对每个靶点的特异性、亲和力有一定区别，因此在一定程度上，不同的药品也有自己的特色，比如：卡博替尼对于骨转移的患者或许有更好的疗效，安罗替尼用于滑膜肉瘤和腺泡软组织肉瘤似乎更有针对性，仑伐替尼用于肝癌在中国人群中疗效比索拉菲尼更好一些，而用于肾癌卡博替尼和舒尼替尼数据更好…… 不过，仅是靶向药物不足以体现最强的癌症治疗技术。现在是免疫治疗的黄金时代，通过免疫治疗我们已经创造了一个又一个“抗癌奇迹”。 但在免疫治疗的光辉下，始终有一片阴影存在：微卫星稳定型（MSS）癌症。这类癌症一直是免疫治疗难以破解的困局，以肠癌为例，95%的肠癌患者都属于微卫星稳定型肠癌，PD-1免疫治疗对这部分患者几乎无效。 于是，靶向与免疫治疗的联合，成了研究者们破解这个难题的“杀手锏”。但面对MSS型肠癌，多个免疫靶向的组合都折戟沉沙，曾在I期临床试验中被人们寄以厚望的PD-L1单抗+靶向药考比替尼的组合在最终的Ⅲ期临床中惜败，双药联合取得的生存获益与瑞戈非尼类似。 等到现在，终于有一匹免疫+靶向联合的黑马杀出了。 一、挑战PD-1久攻不下的“高地” 最近，国际顶尖肿瘤学杂志JCO刊登了一项II期临床试验结果，颇有看头。这是一个50人（晚期难治性胃癌25人、晚期难治性肠癌25人）参与的临床研究，入组的患者至少接受过3种标准治疗方案治疗依然进展然后才入组： ● 25名入组的胃癌患者，有23名患者已经接受过其他的抗血管生成药物比如雷莫卢单抗等，疾病依然没有控制，其中7名患者尝试过PD-1抗体单药治疗无效，的确是一群难治的晚期胃癌患者。 ● 25名肠癌患者中，全部都已经接受过贝伐单抗这个抗血管生成药物的治疗无效，只有1个患者是MSI阳性的，其余患者都是MSS型的，对单药免疫治疗的有效率，历史数据显示低于5%。25名胃癌患者中，没有人是MSI阳性的。 超过60%的患者，PD-L1表达是阴性的，只有2个病人PD-L1表达超过10%，其余即使是阳性的，也都是弱表达。因此，这是一群看上去就知道，对单药PD-1抗体敏感性很低的免疫治疗抵抗性的患者。 结果显示：这样50名患者，接受PD-1抗体O药联合瑞戈非尼治疗，有效率高达40%，甚至在24名明确是微卫星稳定MSS型的肠癌患者中，有效率也达到了33%。7名之前接受单药PD-1抗体治疗无效的晚期胃癌患者中，有3名患者肿瘤明显缩小。总的抗癌控制率高达86%。 这些种种迹象均表明，在瑞戈非尼的协助下，PD-1抗体的疗效明显大增，对原来不敏感甚至单药PD-1抗体治疗已经耐药的患者，再次恢复了疗效。 二、瑞戈非尼有点不一样，值得期待 那么，是不是其他抗血管生成药物联合PD-1抗体，也能有如此神奇的疗效呢？目前缺乏有力的临床试验证据。不过，中山大学附属肿瘤医院朱孝锋教授等国内外的免疫学家却有不同的推测。 朱教授检测了429种小分子抑制剂对恶性黑色瘤免疫逃逸的控制力，这400多种药物针对的是52种目前已知的致癌激酶，当然这429种药物，也包括了上面提到的近20种抗血管生成药物。结果发现： 只有瑞戈非尼可以明显地抑制肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1和IDO介导的免疫逃逸。 说白了，朱教授的体外试验发现，虽然小分子靶向药有400多种，但是似乎只有瑞戈非尼配合PD-1抗体可以极大地增强PD-1抗体的抗癌疗效。 无独有偶，2017年美国马里兰大学的Eduardo Davila检测了484种包括已经上市和尚未上市的抗癌靶向药，在恶性黑色素瘤体外模型中，抑制癌细胞免疫逃逸的能力。结果同样发现：只有瑞戈非尼和另外一种尚未上市的抗癌药NU7441，具有与PD-1抗体最强的协同作用。 基于上述两个重磅的临床实验，瑞戈非尼与PD-1抗体的组合可能是免疫+靶向双药联合一个不错的选择。 当然，近期即将召开的ASCO会议中也披露了数个非常具备治疗潜力的组合，例如我们熟悉的“王炸”组合仑伐替尼+PD-1抗体，即将在ASCO披露更加惊艳的数据；“TA”组合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗也有优异表现，值得期待。详情参考：10年征程,4类全新疗法,带肝癌患者全面盘点:药物这么多,怎么选？ 越来越多优秀的联合方案正在不断迭新，相信距离我们彻底攻克癌症的那天已经不远了。 参考文献 [1]. RegorafenibPromotes Antitumor Immunity via Inhibiting PD-L1 and IDO1 Expression inMelanoma. Clin Cancer Res. 2019 Jul 15;25(14):4530-4541 [2]. RegorafenibPlus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric […]
目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择，而对于95%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者来说，单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。 MSI，就是micro satellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们，究竟是什么意思呢？其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好，有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。 在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。 这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者（其中66人接受过多于5种的系统治疗方案）。这些患者中42人（50%）为MSS型，9人（11%）为MSI-L，1人（%）为MSI-H，32人（38%）的MSI情况未知（出于各种原因患者未做MSI检测）。这84名患者中有57人为KRAS突变，25人为KRAS野生型（即未突变），另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁，44%为女性患者。 试验设计： 试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。 试验的第二阶段将患者分为两组：A组Cobimetinib服21天停7天（总共59人），B组Cobimetinib服14天停14天（总共21人）。A，B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。 试验结果： 截止到2017年9月，中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解，这7人中4人为MSS，1人为MSI-L，另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定，总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。 所有患者的中位总生存率为9.8个月，并有43%的患者生存超过12个月。 对于MSS型的患者来说，中位总生存期为13个月，并有51%的患者总生存期超过12个月！ 试验同样对KRAS基因状态做了统计：对于KRAS突变型患者，中位总生存期为9.5个月，而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月，并有43%的患者生存超过12个月。 不良反应： 96%的患者出现治疗相关的不良反应，其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹，腹泻，乏力，血肌酸磷酸激酶（CPK）增高为最常见的3/4级副反应（各占5%）。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。 这个试验的关键在于，有43%的患者总生存期超过12个月，而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%（老药新用，副作用更小效果更好！）。 正因如此，名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始，目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的，无法切除的，局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。 参考文献： [1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic […]
美国国立综合癌症网络NCCN相信每一位肿瘤医生都不会陌生，因为我们所有的肿瘤治疗指南全部是由NCCN制订，修订和发布的。各类肿瘤治疗的标准方案全部应依据NCCN指南作为依据来选择。 2012年，FDA批准了瑞戈非尼用于治疗曾接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为主的化疗并联合抗血管生成治疗，或联合抗EGFR治疗（如果患者基因为KRAS野生型）的转移性结直肠癌患者。治疗方案为瑞戈非尼口服，160mg每天，连续服3周+停1周的周期方式。此种方式得到的中位总生存期为6.4月vs.安慰剂组5.0月[1]。 然而此次NCCN最新修订的使用方式是：计量爬坡方式(dose-escalation strategy)。具体方法是： 瑞戈非尼口服第1-7天为80mg每天；第8-14天口服120mg每天；第15-21天口服160mg每天；此后停药7天；此后每个周期为第1-21天口服160mg每天，停药7天（即每28天一个周期）。 这次重新修订的使用方式是基于名为ReDOS的II期临床试验[2]。这个临床试验对比了计量爬坡用药方式和标准用药方式（即从2012年批准后一直沿用至今的160mg每天）后发现，爬坡用药方式的中位总生存期为9.0月vs.标准用药方式5.9月。研究者还发现计量爬坡用药方式的毒副作用更少，而且生存质量更加改善。 来自梅奥医学中心的Bekaii-Saab教授是ReDOS临床试验的主要研究者，他指出更早的考虑使用瑞戈非尼能够更大的发挥其作用。 参考文献： [1]A. Grothey, E. Van Cutsem, A. Sobrero, S. Siena, A. Falcone, M. Ychou, Y. Humblet, O. Bouche, L. Mineur, C. Barone, A. Adenis, J. Tabernero, T. Yoshino, H. J. Lenz, R. M. Goldberg, D. J. Sargent, F. Cihon, L. Cupit, A. Wagner, D. Laurent, C. S. […]
人类与恶性肿瘤的博弈已经经历了千年。早在公元前3000年的古埃及文献中就有对恶性肿瘤以及用火钻灼烧掉肿瘤的记载，古书上对这种疾病的记述是：没有治疗方法（There is no treatment）[1]。这是人类已知的对恶性肿瘤的最早描述。 在二战中美国陆军在研究如何防范芥子气中毒的研究中发现了氮芥可以治疗淋巴瘤。之后的不久，哈佛医学院的儿童病理学专家Sidney Farber首次展示了化合物氨喋呤可以缓解儿童急性白血病，至此肿瘤化疗时代来临。Sidney Farber也被誉为现代化疗之父，哈佛医学院著名的癌症中心Dana-Farber也因他而命名。 随着人们对肿瘤成因和发展的深入研究，越来越多的肿瘤致病基因以及维持肿瘤生长的基因突变被鉴定出来。直到上世纪80年代，科学家们发现了专门靶向某些肿瘤的特定分子靶点可以达到杀死肿瘤或控制生长的效果，其副作用也相对传统化疗要小得多。从此，肿瘤治疗进入到分子靶向的精准治疗时代。 目前的肿瘤治疗理念依然以器官系统来分类肿瘤，甚至以器官系统来规定抗肿瘤药物的适应症。然而时常导致黑色素瘤的BRAF V600突变也可以发生在某些原发性肺癌的癌细胞里；时常发生在乳腺癌中的BRCA1/2突变也会发生在胰腺癌中。 那么医生是否可以根据基因变异而不是组织器官来将肿瘤分类？ 医生可以根据不同癌种的同一基因变异给病人开同一种药物治疗吗？ 对于同样的基因变异，不同器官不同癌种又有什么样的不同反应？ 这些问题都将有可能从我们要介绍的这个大型临床试验得到答案。 TheTargeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) 是美国临床肿瘤学会ASCO有史以来首次发起的临床试验。发起该项临床试验的原因是因为FDA批准的药物适应症限制该药物适应症以外的使用，例如BRCA1/2突变的靶向药Olaparib，FDA只批准了具有BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤的使用，而其他癌种则无法使用或很难得到医保报销。这就使得Olaparib在BRCA1/2突变的其他肿瘤的应用受到限制，研究人员无法收集到超适应症使用的安全性和有效性等数据资料。这极大地限制了精准医学的发展和突破，也极大地限制了目前已经上市药物的使用范围和适应人群。 TAPUR是一项非随机的临床试验，旨在研究目前已经上市的靶向药对于治疗具有相对应的基因变异的超适应症癌种的晚期肿瘤病人的安全性和有效性。参与该试验的药物为来自全球7所著名制药公司的19种FDA已经批准上市的靶向药和免疫药。这7家公司分别为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来、罗氏、默沙东和辉瑞制药。该试验自从2016年3月发布以来，已经募集到超过600名患者，而总募集人数将达到1060人。参与试验的机构来自美国20个州的超过100家医院，并会进一步扩大。 患者入组条件为标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤，多发性骨髓瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，且符合可以接受的体力状态和器官功能。 入组病人将跨FDA所规定的药物适应症，跨癌种，只要有肿瘤组织的基因检测报告，ASCO的分子肿瘤委员会就会为患者配对合适的靶向药。FoundationOne，Illunima等基因检测公司均为TAPUR的指定基因检测伙伴。 因为该临床试验是非随机试验，所以无对照组，只要患者的基因检测能够对应得上这19种靶向药物的靶点，且不在FDA通过的药物适应症范围内，经过体能评分和血液及影像学检查，就可以免费使用针对患者肿瘤特定靶点的靶向药物。 TAPUR 的观测终点为药物有效或疾病稳定至少16周，其他观测终点为无疾病进展生存率，总生存率，治疗时间，3-5级不良反应等。 因为是跨癌种超适应症治疗，TAPUR采用了非常独特的评价药物适用与否的方法：首先每个药物组纳入10个病人。如果1个及以下的病人有效，则该药物适应症取消；如果至少有2个病人有效，则该药物对应的适应症再纳入18个患者；如果这总共28为患者中至少7人有效，则该组继续纳入病人持续研究，否则该组取消。 就这样，从2015年最初设计试验时的10-15个药物扩展到现在的19种靶向药和16个治疗组（有两种靶向药联合用药组）。而且由于试验前期结果非常好，入组患者年龄也从18岁下限改为12岁，从最初的35个病人扩展到目前超过600例病人入组。 虽然试验到目前为止还没有公布任何数据结果，但是这个试验从创立之时起就已经打破陈规，打破了肿瘤治疗规范，为更多的患者探索已有药物的新适应症，也为肿瘤精准治疗的突破开疆破土。 你可以想象得到吗？在不久的将来，肿瘤医院将不再以胸部肿瘤，乳腺肿瘤，妇科肿瘤，胃癌，肠癌来划分科室部门，而是以第17号染色体相关肿瘤，EGFR突变肿瘤等来区分肿瘤，归类治疗。 参考资料： [1]American Cancer Society www.cancer.org [2]www.tapur.org [3]www.clinicaltrials.gov NCT02693535 [4]www.asco.org
“起病隐袭”几个字，是中国癌症治疗泰斗秦叔奎教授和肝癌打了几十年交道后，归纳出肝癌最显著的特征。 确实如此，在绝大多数中国人眼中，肝癌都被视作“癌中之王”。它是中国发病率最高的五种癌症之一，在很长的一段时间里都缺乏足够的治疗手段。 肝癌还有个最为致命的特点：它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 从另一个角度而言，肝癌也确实当的起中国的“癌症之王”：全世界一半以上的肝癌患者，都在中国。中国以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。 不得不承认我们的抗癌形势依然严峻。 也正因为如此，肝癌治疗的每一步进展对我国而言都是至关重要的。过去，肝癌的治疗可谓十年来油盐不进： 在过去的十年中，晚期肝癌的治疗药物非常有限，医生们能拿得出的，也是唯一拿得出手的药物就是靶向药索拉非尼（也就是多吉美）。即便如此，索拉非尼对肝癌治疗的效果也并不出众，副作用却不小。相比新药不断迭新的肺癌而言，肝癌在过去的一段时间里确实当得起“绝症”二字。 所幸，随着研究的不断深入，十年来油盐不进的肝癌终于也被医学研究者们打破了壳，露出了破绽。向医学研究者们致敬！ 瑞戈非尼——二线药物 2017年4月，靶向药瑞戈非尼获美国FDA批准新适应症，用于晚期肝癌的二线治疗。 这是FDA近十年来首个批准的抗肝癌新药，在此之前，十年肝癌探索中多个靶向药均在肝癌二线治疗中折戟沉沙，舒尼替尼（索坦）、linifanib、dovitinib等靶向药均以失败告终。 更重要的是，瑞戈菲尼可以提高肝癌患者的生存期，相比于安慰剂，瑞戈非尼的生存期是10.6个月（安慰剂是7.8个月），这2.8个月真不容易。 仅仅在美国上市当然不够，毕竟肝癌患者最多都在中国。 2017年12月，中国食品药品监督局（CFDA）破天荒的迅速批准了瑞戈非尼（拜万戈）在国内上市，用于晚期肝癌的二线治疗。这是CFDA首次如此迅速的批准一款药物的上市，为“中国”速度点赞！ PD-1抑制剂——二线药物 2017年9月，美国FDA批准了PD-1抑制剂Opdivo用于肝癌二线治疗。 毫无疑问，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果，有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 2017年11月，PD-1抑制剂更新了重磅临床研究成果： 经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后，患者的五年生存期率实现了数倍的提升，尤其是肺癌，5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步。 如今，肝癌也加入了迈向”治愈“的队伍。在一项前期临床试验中，20%的肝癌患者肿瘤显著缩小，45%的患者肿瘤停止增大，PD-1抑制剂对肝癌的控制率达到了64%。 这个数据相比多吉美仅能让2%的患者肿瘤缩小，整整翻了十倍！而PD-1抑制剂的中位生存期达到了28个月，一年生存率超过70%，这些数据对肝癌患者而言都是质的飞跃！ 如今，已有数个PD-1抑制剂向中国食品药品监督局（CFDA）递交上市申请并获得受理，可以预见在不久的将来，中国的肝癌患者在家门口就能享受到便捷的PD-1治疗。 KN035，是由我国自主研发的全新一代PD-1/PD-L1抑制剂，使用了全新的单域抗体技术，组织渗透力更强，稳定性更好，有效剂量更低，革新了PD-1抑制剂的使用限制，也拥有相较于传统PD-1/PD-L1抑制剂更多优势的潜力；同时，作为国内第一个获得临床批件的PD-L1抗体，KN035积极针对“中国特色”的肝癌，开展临床试验，这意味着我国的肝癌患者终于可以通过临床实验，用上全球最顶尖的抗癌药了！ 详情参考：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 仑伐替尼——一线药物 瑞戈非尼和PD-1抑制剂针对的是多吉美耐药之后的肝癌患者，也就是说，晚期肝癌患者确诊之后，还是应该优先使用这个不少患者和医生“怨声载道”的十年前的老药——多吉美。 肝癌治疗更重要的革命在于这个新药的横空出世——仑伐替尼，又叫E7080/乐伐替尼。 在去年6月举办的ASCO年会上（全球肿瘤治疗领域最顶尖的盛会），仑伐替尼在一线治疗肝癌的临床研究REFLECT中，无进展生存期、进展时间和客观反应率都全面超过老药多吉美，副作用更小，成为可以预见的又一个肝癌的重磅药物，可以称之为肝癌治疗的“革命”，尤其针对“中国特色”的肝癌患者。 短短一年时间，肝癌新药如同春笋般涌现，让我们在对医学研究者致敬的同时对未来充满信心，肝癌治愈的未来已经可期！ 因为在未来，还有更多，更加值得期待的肝癌新药正在到来！ 还有更多肝癌新药正在在路上，让子弹飞一会儿，我们坚信肝癌未来的光明！
2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。
抗血管生成为主的靶向药有很多，靶点通常是VEGFR家族及相关的分子。 比如，大分子的单抗：贝伐单抗、雷莫芦单抗（这个药可以用在肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等多种肿瘤中，但是中国的患者对这个药普遍不熟悉）、奥拉单抗等； 比如小分子、多靶点抑制剂：卡博替尼、乐伐替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼（帕唑帕尼）、阿帕替尼、索拉非尼、西地尼布、阿昔替尼、安罗替尼、呋喹替尼、凡德他尼等。 抗血管生成为主的靶向药，广泛应用于肺癌、肠癌、肝癌、肾癌、肉瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、胃癌等多种肿瘤中，但是一直有一个重大的未解之谜：这类药物只对一部分病人有效，对另一部分病人压根无效。在用药之前，做什么检查或者做什么检测，可以提前预测到底会不会有效？！ EGFR是否携带敏感突变能预测易瑞沙的疗效、HER2基因是否有扩增能预测赫赛汀的疗效而ALK基因是否有融合能预测克唑替尼的疗效……这么多靶向药的疗效，都和基因突变有关；那么，为何抗血管生成为主的靶向药，没有发现一个基因突变，可以预测疗效的呢？ 或许，是因为之前的科学家运气不好。近期，美国安德森癌症中心（美国排名第一的癌症医院）的Scott Kopetz教授，发现或许FLT4基因突变，与瑞戈非尼的疗效相关。 一名53岁的男性患者，因腹痛、便秘、便血以及体重下降就诊，经过肠镜活检和腹部影像学检查，确定为晚期直肠癌合并多发肝转移。治疗前送的基因检测发现：KRAS、TP53、APC、PPPA1R3A以及FLT4基因突变，患者MSI检测阴性。 因为患者KRAS突变，因此爱必妥不能用，又因为便血，导致贝伐不能用。因此，主管医生只能给他推荐了最常规的化疗：氟尿嘧啶+奥沙利铂。该方案用4周期后，患者的病灶进展，肝转移增大增多。于是，患者又接受了4疗程的氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康治疗，疾病继续进展。 此时，患者的便血已经好转，而且又没有其他更好的方案，因此主管医生建议他开始口服抗血管生成药物：瑞戈非尼，120mg每天，吃3周休息1周。服药2个月后，肿瘤明显缩小，靶病灶的直径缩小超过20%，肝脏上两个最大的病灶，原来分别直径为11.6cm和9.8cm，现在已经缩小到了9.3cm和7.7cm。有图有真相： 患者继续吃瑞戈非尼，中间由于手足综合征减量1次（4周为1个疗程，每个疗程前2周每天吃120mg，第三周每天吃80mg，第4周休息）。服药15个月后，肠镜取活检，又做了一次基因分析：除了原来的KRAS、TP53以及APC基因突变外，又出现了新的基因突变——ATR突变、MYCL扩增、CDK4扩增等。这些基因突变，都没啥更好的靶向药。因此患者继续吃瑞戈非尼。 服药20个月后，肝脏病灶稳定但肠肿物增大。主管医生给予了同步放化疗：卡培他滨化疗+50.4Gy的放疗。同步放化疗结束，患者继续吃瑞戈非尼。服药27个月后，肝转移开展增大，疾病进展。主管医生停用了瑞戈非尼，换成了伊立替康+ aflibercept（一种用于治疗眼科疾病的靶向药，也是一种抗血管生成药物）。换药2个月、4个月分别复查CT，提示疾病稳定。 一般的肠癌患者，三线接受瑞戈非尼治疗，平均管用的时间也就是两三个月；这位患者不仅出现了明显的肿瘤缩小，而且一直维持了27个月，几乎是平均数的10倍。医学家仔细比对了这位患者在整个治疗过程中做的多次基因检测结果（见下图），同时进行了一系列的体外试验，最终高度怀疑：FLT4这个基因突变，是患者对瑞戈非尼疗效持久的可能原因。 此外，在一项培唑帕尼用于神经内分泌瘤的二期临床试验中，西班牙的科学家也发现培唑帕尼的疗效以及患者的生存期可能与这个FLT4基因有关。 参考文献： [1]Genomic analysis of exceptional responder to regorafenib in treatment-refractory metastatic rectal cancer: a case report and review of the literature. Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 34), pp: 57882-57888 [2]Pazopanib in pretreated advanced neuroendocrine tumors: a phase II, […]
拜耳公司的Regorafenib(商品名Stivarga®，学名拜万戈，以下简称瑞戈非尼)是一种口服的多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1，2，3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR，其结构与索拉非尼相似。瑞戈非尼已获批用于治疗晚期结直肠癌、胃肠间质瘤和肝细胞癌。 图1 瑞戈非尼的分子式 1、用法和用量 药代动力学研究发现，瑞戈非尼平均半衰期为28h，血药浓度达峰时间为4h。推荐服用瑞戈非尼的剂量为160mg(4*40mg)，口服，1日1次，28天为1个周期，每个周期的第1-21天服药。持续治疗直至患者出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。 在每天同一时间段服用瑞戈非尼。在低脂饮食(热量低于600卡路里，脂肪含量<30%)后服用，以温开水送服。若前1天漏服，第2天无需补服前1天的药量。 如果需要调整剂量，每次减量40mg(1片);推荐的瑞戈非尼每日最低剂量为80mg。 2、药物相互作用 CYP3A4的强效诱导剂与瑞戈非尼 当瑞戈非尼与CYP3A4的强效诱导剂同时使用时，会降低瑞戈非尼的血药浓度，增加活性代谢产物M-5的血药浓度，另一活性代谢产物M-2的血药浓度无变化，因此可能降低疗效。 应避免瑞戈非尼与CYP3A4的强效诱导剂同时使用(如利福平， 苯妥英钠，卡马西平，苯巴比妥，和圣约翰草)。 CYP3A4的强效抑制剂与瑞戈非尼 当瑞戈非尼与CYP3A4的强效抑制剂同时使用时，会增加瑞戈非尼的血药浓度，降低活性代谢产物M-2和M-5的血药浓度，可能会增加毒性。 应避免瑞戈非尼与CYP3A4的强效抑制剂同时使用(如克拉霉素，西柚汁，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，泊沙康唑，泰利霉素，伏立康唑) 3、适应症和用法 结直肠癌 瑞戈非尼获批用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。 胃肠间质瘤 瑞戈非尼获批用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼(格列卫)及苹果酸舒尼替尼(索坦)治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠间质瘤患者。 肝癌 瑞戈非尼获批用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞肝癌。 4、获批的临床研究 结直肠癌 CORRECT研究是一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照试验。来自16个国家的114个研究中心参与这项试验，共760例经标准治疗后仍然出现疾病进展的结直肠癌患者入组试验，评估瑞戈非尼的临床疗效和安全性。研究的主要终点为总生存(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、肿瘤客观缓解率(ORR)及安全性。 患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受160mg瑞戈非尼口服每天治疗(N=505)联合最佳支持治疗(BSC)或接受安慰剂联合BSC(N=255)。在低脂早餐后(脂肪含量<30%)服用瑞戈非尼，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果表明，瑞戈非尼组患者的中位OS达到6.4个月，显著长于安慰剂对照组，并且在几乎所有亚组中均表现出同等的OS获益，包括野生型和突变型KRAS亚组，表明瑞戈非尼的有效性与KRAS状态无关，安全性良好。试验首次证实瑞戈非尼在结直肠癌中能达到总生存获益。 基于此项研究，在2012年9月瑞戈非尼获得FDA批准，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗以及抗 VEGF、 EGFR 治疗(KRAS野生型)的转移性结直肠癌。 包括中国在内的亚洲地区开展的CONCUR研究进一步表明，对于化疗失败的结直肠癌患者，瑞戈非尼可延长其总生存期(OS)达9.7个月。鉴于2项研究的充分证据，CFDA于 2017年3月正式批准瑞戈非尼上市，可以用于标准化疗失败的结直肠癌患者。 胃肠间质瘤 GRID研究是一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照试验，来自17 个国家的57 家医院参加了该研究，入组了199例既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的不可手术切除的，局部晚期或转移性胃肠间质瘤(GIST)，评估瑞戈非尼的疗效和安全性。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存(OS)、肿瘤客观缓解率(ORR)及安全性。 患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受160mg瑞戈非尼口服每天治疗(N=133)联合最佳支持治疗(BSC)或接受安慰剂联合BSC(N=66)，持续治疗直至疾病进展或患者出现不可耐受的毒性。 研究结果表明，瑞戈非尼的中位PFS为4.8个月，而安慰剂组中为0.9个月，延长了3.9个月，OS无统计学显著性差异，安全性良好。 基于此项研究，瑞戈非尼获得FDA批准用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼(格列卫)及苹果酸舒尼替尼(索坦)治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠间质瘤患者。 肝癌 RESOCRE研究是一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照试验，入组了573例既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者，评估瑞戈非尼的临床疗效和安全性。研究的主要终点为总生存(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)、肿瘤客观缓解率(ORR)及安全性。 患者随机分配至两组，28天为一个治疗周期，在第1-21天分别接受160mg瑞戈非尼口服每天治疗联合最佳支持治疗(BSC)或接受安慰剂联合BSC，持续治疗直至疾病进展或患者出现不可耐受的毒性。 研究结果表明，瑞戈非尼的中位OS为10.6个月，而安慰剂组中为7.8个月，延长了2.8个月;瑞戈非尼对肝细胞癌患者的治疗益处独立于基线AFP和c-Met蛋白表达水平，二者均与瑞戈非尼的临床获益不相关，安全性良好。 基于此项研究，瑞戈非尼获得FDA批准用于治疗接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
名称：Stivarga=拜万戈=regorafenib=瑞戈非尼 厂商：拜耳（Bayer） 机理：瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制多种促进肿瘤生长的蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。临床前研究已经证明瑞戈非尼抑制在肿瘤新生血管发生中起重要作用的几种促血管生成的VEGF受体激酶。 适应症：2012年FDA批准了瑞戈非尼用于治疗既往接受过或以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗，以及抗EGFR治疗(如果KRAS野生型)的转移性结直肠癌(CRC)患者。 临床： 1.III期的CORRECT试验：将标准治疗后进展的结直肠癌患者随机分组至瑞戈菲尼或安慰剂组，OS比较(6.4:5.0月)，PFS比较(1.9:1.7月)。 2.III期CONCUR试验：将之前至少接受过2种治疗方案的进展转移的结直肠癌患者以2:1随机分组分别接受瑞戈菲尼或安慰剂，中位随访7.4个月后，OS比较(8.4:6.3月) 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。
人们常说胰腺癌是“万癌之王”，因为胰腺癌恶性程度极高，生成期极短。然而，事实上，单纯从生存期上看，晚期胆管癌比晚期胰腺癌还要短；而且，胆管癌目前缺乏有效的治疗方案。 因为肝和胆是挨着的，“肝胆相照”嘛，而且一部分胆管癌就是长在肝脏里面的（也就是所谓的“肝内胆管癌”），因此不少医生都会建议无药可治的胆管癌患者试一试肝癌常用的药，尤其是抗血管生成的靶向药：多吉美、瑞戈非尼等。 那么，这类药物到底对于胆管癌有多大作用呢？今天小结一下相关的小规模数据（仅仅是小规模数据，仅供参考）。 索拉菲尼（多吉美）： 44例患者，总生存期5.7个月 入组了44名其他治疗失败的肝内胆管癌患者，接受多吉美治疗，总的疾病控制率是15.9%，中位无疾病进展生存时间是3.2个月，中位总生存时间为5.7个月，患者接受多吉美治疗的平均时间是1.8个月。 瑞戈非尼： 37例患者，总生存期5.55个月 37例患者接受了至少1个剂量的瑞戈非尼治疗，其中28例患者可以评价疗效。所有入组患者均接受过吉西他滨联合顺铂治疗。患者的评价年龄为62.5岁（34.5-82.8），其中女性17例（46%）。 结果：3例（10.7%）患者取得部分缓解，18例（64.3%）患者为疾病稳定——疾病控制率为75%。所有人群中，中位无疾病进展生存时间为：3.55个月，中位总生存时间为5.55个月。12个月和18个月的生存率分别为42%和38%。在接受过1个周期治疗的30例患者中，中位无疾病进展生存时间和中位总生存时间分别为3.91个月和13.4个月。 副作用：高血压、低磷酸盐血症、手足综合症，血胆红素升高等。 卡博替尼： 19例患者，总生存期5.2个月 入组了19例其他治疗失败的胆管癌患者，接受卡博替尼治疗，没有患者出现疾病客观缓解，26%的患者疾病稳定；中位无疾病进展生存时间为1.8个月，中位总生存时间为5.2个月。 副作用：高血压、粒细胞减少、黄疸、鼻出血、肠穿孔、肠道皮肤瘘等。 该临床试验，由于疗效实在是不太好看，提前终止。 帕唑帕尼： 25例患者，生存期6.4个月 入组了25名患者，客观有效率为5%，疾病控制率为75%；中位无疾病进展生存时间为3.6个月，4个月时无疾病进展生存率为40%，中位总生存时间为6.4个月。 副作用：血小板减少、肝功能异常、皮疹、高血压。 小结： 总体而言，抗血管生存药物用于其他治疗失败的胆管癌患者，客观有效率是不高的，但是大多数病友能获得1-2个月的疾病稳定期，随后疾病就开始再度进展，总的生存期大约在半年左右。 目前来看，这类药物似乎并没有带来生存期的延长，但是副作用不小，病友们谨慎选择。 参考文献： [1]Luo X, Jia W, Huang Z, et al. Effectiveness and safety of sorafenib in the treatment of unresectable and advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a pilot study. Oncotarget. […]
top1
top2
top3
top4
top5
癌友圈公众号
咚咚肿瘤科app
咚咚健康小程序
X