基因检测

如何选择最好的靶向药?基因表达很重要

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分子靶向治疗,已经红火了二十多年:

针对费城染色体的格列卫,让原本5年生存率低于5%的慢性髓系白血病变成了一个10年生存率突破80%的慢性病;

○ 一代、二代、三代靶向药层出不穷,让EGFR、ALK突变的晚期肺癌患者,生存期记录不断刷新;

○ EGFR单抗、VEGFR单抗,双雄逐鹿,在晚期肠癌的诊治中,谱写了可歌可泣的新篇章……

这些基于零星的、简单的、主要是致癌基因突变/融合设计的分子靶向药物,让全球晚期癌症的5年生存率提高了十到十五个百分点(下图展示了过去50年里,每个十年,欧美国家癌症生存率的稳步提升)。

 

 

然而,依然有不少晚期病友在接受一线、二线、三线治疗后,面临无药可治的尴尬局面。对于这些标准治疗失败、无药可治的病友,接下来该怎么办?

近年来,随着世界各国对精准医学的大力推动以及医学技术、新药研发的进步,世界顶尖癌症防治机构开展了众多“篮子试验”

所谓“篮子试验”,就是不按照癌症的部位,而是根据肿瘤的分子特征(基因突变、基因扩增、信号通路活化、蛋白高表达等)来匹配最合适的治疗,这些治疗所涉及的药物可能还没有上市,尚属于临床试验阶段;或者这些药物在别的癌症中已经上市,但是尚未批准用于另外一种癌症(超说明书、超适应症用药)。

举一个具体的例子:达拉菲尼+曲美替尼原本只是批准用于BRAF突变的恶性黑色素瘤,如果开展一个大型临床试验,尝试给各种各样的(比如肺癌、胃癌、胆管癌、肠癌、甲状腺癌、胰腺癌等)只要有BRAF突变的病友都试一试达拉菲尼+曲美替尼,这样的理念就是“篮子试验”。

最近,在权威的《Nature Medicine》杂志发布了一个国际多中心合作的大型“篮子试验”的临床结果,数据振奋人心。

目前,大多数的分子靶向药是否适合用,区别的标准都是是否携带特定的基因突变。易瑞沙、特罗凯、凯美纳、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼对应的是EGFR基因突变;维罗非尼、达拉菲尼+曲美替尼对应的是BRAF突变;克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼对应的是ALK突变……

但是,另外一部分癌症,之所以发生,并不是由于特定的、简单的基因突变驱动的,而是由于特定的信号通路异常激活导致的,信号通路异常激活的重要表现就是其中重要的基因表达量发生了改变——这些基因本身并没有突变。

也就是说,除了检测基因突变之外,检测基因表达量的高低也有可能帮助患者找到合适的治疗药物。基于此,由美国、法国、西班牙等多国顶尖癌症中心的专家参与,美国加利福尼亚大学的Razelle Kurzrock教授总负责的大型篮子试验(WINTHER研究)近期公布了数据。

这项研究一共治疗了107名晚期无药可治的癌症病友,其中69名患者根据传统的基因突变情况推荐最佳治疗,另外38名患者根据基因表达情况推荐最佳治疗。前一组,肿瘤完全缓解+部分缓解+疾病稳定超过半年(这三类病人统称为临床获益)的病人,比例是23.4%;后一组临床获益率是31.6%。给大家分享3个实际的案例:

第一个病人是,EGFR突变的晚期肺癌,接受了第一代靶向药耐药,且携带有T790M突变。但是,当时AZD9291(奥希替尼)还没有上市,患者无法获得第三代靶向药;专家们根据信号通路激活情况,以及体外动物试验数据,推荐了阿法替尼+爱必妥,治疗后肿瘤完全消失

 

 

第二个病人,是一个标准治疗失败的晚期肠癌患者,这个病人当时已经上市的靶向药、化疗药都尝试过了。基因检测发现MSH6突变,导致了DNA错配修复缺陷,因此主管专家推荐试一试PD-1抗体(病人是2015年年初用药的,当时PD-1抗体尚未批准用于MSI的肠癌,这项批文是2017年5月才批准),用药后疾病明显缓解,疗效维持时间已经超过3年。

 

 

第三个病人,是一个难治性小肠神经内分泌癌患者,做过多次手术,尝试过奥曲肽、阿昔替尼等多种治疗,疾病依然进展,多发肝脏转移。基因检测未发现任何突变,基因表达发现AKT2和AKT3表达提高,因此医生推荐了依维莫司,肿瘤明显缩小,疗效保持时间已超过3年。

 

 

综上所述,未来的精准医学2.0时代,肿瘤患者不仅仅要关注基因突变的检测,同样重要的是基因表达数据的解读。基因没有突变,但是表达量发生了改变,导致肿瘤相关的信号通路异常活化,也是重要的致癌因素。根据这个因素,来选择最合适的分子靶向药,可以为部分无药可治的病友,提供一线新的生机。

 

注意:由于临床样本有限,本文仅供专业人士解读!

 

参考文献

1. Genomicand transcriptomic profiling expands precision cancer medicine: the WINTHERtrial. Nat Med. 2019. doi: 10.1038/s41591-019-0424-4

2. TranscriptomicProfiling of the Tumor Microenvironment Reveals Distinct Subgroups of ClearCell Renal Cell Cancer: Data from a Randomized Phase III Trial.CancerDiscov. 2019 Apr;9(4):510-525.

 

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