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靶向药,谁说“药不能停”!

作者:小D|2016年11月30日| 浏览:737

 

狮身人面像与全球首个口服靶向药

 

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia, CML)是一种常见的血液系统肿瘤,我国的年发病率约0.5/10万,占所有白血病的15%-20%。中国的CML患者比西方国家更年轻化,中位的发病年龄为45-50岁。

 

CML是一种起病很隐匿的白血病,一开始的临床表现大多没有特异性,常常表现为头晕、乏力、腹胀、体重减轻等;最明显的身体变化是脾脏增大、面色苍白、胸骨压痛等;有类似表现的朋友,要多加警惕,及时就医。

 

CML是一种非常古老的疾病,很早以前人类就开始研究:这个病一开始进展缓慢,5年左右,疾病进入加速期,肿瘤发展迅速,对多种药物无效,病人很快去世……为了改变这样不幸的局面,无数的医学前辈进行了可歌可泣的学术接力。

 

1960年,Nowell教授和Hungerfold教授发现CML患者肿瘤细胞的22号染色体“缺了一条胳膊”,它们认为这就是CML发病的原因,并用他们实验室的所在地,美国费城,为这种染色体命名,这就是后来大名鼎鼎的“费城染色体”。可是22号染色体“缺了一条胳膊”,为何会导致白血病呢?

 

1973年,Janet Rowley博士首次揭开了“费城染色体”的真容:原来22号染色体并不是“缺了一条胳膊”,而是和9号染色体交换了一部分遗传物质;也就是说9号染色体和22号染色体都从中间断开,断下来的东西,交叉互换以后又重新接上了——这不得不令人想起狮身人面像,一个人和一头狮子,各自的头和身体被断开,然后人头和狮子的身体接在了一起,狮子头和人的身体接在了一起……这个画面,真是细思恐极!

 

Janet Rowley教授

 

狮身人面像堪称世界奇迹,但是染色体承载了人类的遗传物质,是爹妈给的,“身体发肤,受之父母”,怎么能张冠李戴、胡拼乱凑呢?这自然是乱了套,要出大事(得白血病)。

 

“费城染色体”示意图

 

20世纪90年代,哈佛医学院的Brian Druker教授和同事一起着手研究,如何对付这种血液里流动的“狮身人面兽”。经过十几年的努力,终于诞生了人类历史上第一个可以口服的靶向药,攻击的靶子就是“费城染色体”;这个划时代的新药,就是后来轰动一时的格列卫(化学名:伊马替尼,imatinib)。

 

不用住院,不用打针,病人每天口服药片,绝大多数人可以正常工作和生活,这样的状态可以维持10年甚至更久;格列卫的出现,将CML患者的寿命延长了90%,将5年无疾病进展率延长到80%以上——现在,学术界追求的目标,已经从生存时间,逐步加码到了持续细胞学缓解,持续分子生物学缓解,持续深度分子生物学缓解;也就是说,不仅病人要活的久,最好还要让患者血液里的异常染色体,持续地低于测量值的下限,而这个下限还在不断被刷新!

 

2009年,参与格列卫研发工作的Brian J. Druker教授、Nicholas B. Lydon博士,Charles L. Sawyers医生,获得了”美国版诺贝尔奖“(拉斯克医学奖)——屠呦呦教授就是先获得了2011年的拉斯克医学奖,随后获得了2015年的诺贝尔奖。

 

新药迭出,升级打怪!

 

格列卫的确是一个划时代的神药,但是10%左右的病人无法耐受格列卫的副作用;随着时间的推移,不断有病人出现对格列卫的耐药。你用格列卫裹住了”狮身人面兽”的手脚,一段时间里,它的确老实了,不再张牙舞爪;但是,日子久了,它还是会想法设法挣脱,卷土重来。那怎么办?人类岂能坐以待毙,研发新药,升级打怪呗!

 

为了克服耐药以及给那些无法承受格列卫副作用的患者提供更多的选择,过去的十多年里,新药不断涌现:尼洛替尼(Nilotinib)、达沙替尼(Dasatinib)、帕纳替尼(Ponatinib)……

 

以尼洛替尼为例,它不仅可以用于对格列卫耐药或者不耐受格列卫副作用的患者;而且,如果一上来就使用尼洛替尼,疗效也优于格列卫,有图有真相:

 

尼洛替尼用于格列卫失败的患者

 

尼洛替尼PK格列卫用于初治的患者

 

图A是一项入组了321位格列卫治疗失败CML患者(70%是耐药的患者,30%是无法耐受格列卫副作用的患者)二期临床试验,患者在格列卫治疗失败以后换用尼洛替尼,随访时间长达48个月。结果显示:59%的患者达到细胞学层面的大部缓解(骨髓中白血病细胞小于35%),45%的患者达到了细胞学层面的完全缓解(白血病细胞完全检测不到)。48个月的生存率是78%,无疾病进展率是57%——超过一半的格列卫治疗失败的患者,换用尼洛替尼可以再健康生活5年以上。

 

图B是一项入组了846位初治CML患者的三期临床试验,分为三组:尼洛替尼低剂量组、尼洛替尼高剂量组以及格列卫组。随访一年以后,结果显示:尼洛替尼不管是高剂量组还是低剂量组,疗效都完胜格列卫。细胞学层面,口服尼洛替尼1年的CML患者有80%的人达到了完全缓解,口服格列卫的只有65%的人达到了完全缓解;分子生物学层面,尼洛替尼组的缓解率(44%)是格列卫组(22%)的2倍——毕竟是升级以后的新药,功力自然要更胜一筹的嘛。副作用方面,格列卫组的肠道反应和水钠储溜比尼洛替尼严重,而尼洛替尼组的皮疹和头痛更常见。

 

二代、三代新药的出现,可以很好地解决格列卫耐药或者无法耐受的问题。但是,白血病细胞就像永远杀不完的蟑螂一样,“野火烧不尽,春风吹又生”;针对新药的耐药以及不耐受,已经逐渐出现;升级打怪的故事,还在不断出续集,让我们拭目以待。

 

靶向药治疗有效,药不能停?未必!

 

格列卫也好,尼洛替尼等新药也好,都是口服的靶向药。患者只要每天记得吃药,疾病就能控制得很好,维持时间也很久,生活质量也不错。

 

但是,CML患者依然面临严峻的问题:首先,是药三分毒,长年累月的药物使用,副作用对不少患者是一种残酷的挑战;其次,持续服用靶向药,可能会富集白血病大军中最难对付的“耐药小分队”(因为那些好对付的癌细胞渐渐都被杀死了,留下来的都是五毒不侵的顽固分子),最终导致药物耐药;此外,靶向药高昂的价格,是不少患者“不可承受之重”。

 

因此,服用靶向药达到完全缓解,尤其是分子生物学上深度缓解的患者,是不是可以尝试停药,什么时候停药最合适,停药以后会不会复发,万一复发再次服药是否有效?这一系列问题,是目前医学界研究的焦点,也是事关患者切身利益的核心。

 

今年6月的美国临床肿瘤学大会上,诺华公司公布了两项重要临床研究的数据,第一次尝试回答上述问题。被称为ENESTfreedom研究和ENESTop研究的结果显示:在接受尼洛替尼一线治疗,或者格列卫治疗失败后改用尼洛替尼二线治疗的CML患者,当治疗达到预定的标准时停药,超过50%的患者,尼洛替尼的疗效可以维持48周以上;停药期间,疾病复发的患者,继续使用尼洛替尼,98%以上的患者依然有效!以下是详细情况:

 

ENESTfreedom研究:

 

接受尼洛替尼一线治疗3年以上,达到持续深度分子缓解的190例CML患者,停药后,超过一半(51.6%)的人疗效维持48周以上;86例患者出现了分子生物学意义上的疾病进展,重新开始治疗,高达98.8%(n=85)的患者在接受治疗8周左右,重新获得深度分子缓解;其中88.4%的患者在接受治疗15周左右,甚至可以重新达到最高级别的疾病缓解。

 

ENESTop研究:

 

由格列卫转向尼洛替尼治疗3年以上,达到持续深度分子缓解的126例CML患者,57.9%的人停药以后疗效维持48周以上;51例出现分子生物学意义上疾病进展的患者,重新开始治疗,98.0%(n=50)的患者再次开始治疗12-13周后,重新获得深度分子缓解。

 

当然为了更早地发现疾病复发,患者在停药期间均接受了严密的疾病监控和定期的肿瘤监测。咚咚医生告诫有停药冲动的患者朋友,停药并不意味着,从此以后就可以无忧无虑地遨游世界了,还是应该定期(比如每个月)回医院接受动态监测。

 

参考文献:

[1]Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, Bhalla K, O’Brien S, Wassmann B, Tanaka C,et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL.N Engl J Med. 2006;354(24):2542-51

[2]Giles FJ, le Coutre PD, Pinilla-Ibarz J, Larson RA, Gattermann N, Ottmann OG, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013 Jan;27(1):107-12

[3]Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne G, Lobo C, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia.N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2251-9.

[4]Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, le Coutre P, Paquette R, Chuah C, Nicolini FE, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2013 Nov 7;369(19):1783-96. 

[5]Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, Cortes J, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006 Jun 15;354(24):2531-41.

[6]Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, Cortes J, Shah S, Ayala M, Moiraghi B, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-70

[7]Schiffer CA.BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 2007 Jul 19;357(3):258-65.

[8]Ross DM, Branford S, Seymour JF, Schwarer AP, Arthur C, Yeung DT, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22. 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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