最近，有两款新药火遍了患友的朋友圈，堪称抗癌明星，分别是BLU-667 和 LOXO-292。
这两款新药有一个共同点，都是针对RET突变患者研制的。今天我们就来聊一聊，这两款药，究竟牛在哪里？既然说的是RET靶向药，我们就从RET基因聊起：
RET基因是一个原癌基因，位于10号染色体。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路，导致细胞增殖、迁移和分化。
RET基因突变包括融合突变和点突变等，形成驱动肿瘤增殖的基因。RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌中的发生率为10%~20%，最常见的融合伴侣包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等（图1）。
图1 非小细胞肺癌中RET基因的融合形式
点突变导致的RET基因激活突变，常见于甲状腺髓样癌中，RET突变出现在大约50%的患者中。
提起RET靶向药物，目前有三种常见的针对RET融合突变的靶向药物，分别是凡德他尼、卡博替尼（XL184）和仑伐替尼（E7080）。
这三款药物的缺点是不够“专一”，除了抑制RET融合突变以外，还抑制很多其他靶点，这就增加了毒副作用，也限制了药物的效果和剂量。两个后起之秀吸取经验教训，精准抑制RET，除了能对付融合突变，对点突变也有一定的效果。这两个新药分别是BLU-667和LOXO-292。
在2018年的两大医学会议上，两款RET新药大放光芒，让我们一起来看结果：
首先是BLU-667，这是Blueprint Medicines公司在研的RET靶向药，临床前的研究表明它比现有的多靶点抑制剂选择性高100倍，在临床上副作用较少。
AACR2018大会上公布了BLU-667的I期数据：对非小细胞肺癌的客观缓解率为50%，治疗时间最长的患者已经持续缓解11.4个月，仍在继续缓解（图2）；最小有效剂量为每天一次60mg，最大耐受剂量为每天一次400mg；最常见的1级副作用为便秘，3至4级副作用较少。
图2 BLU-667对RET融合非小细胞肺癌的疗效
LOXO-292是Loxo Oncology公司在研的RET靶向药，ASCO2018大会上公布了LOXO-292的I期数据：
对非小细胞肺癌的客观缓解率为77%，尤其是将RET-KIF5B基因融合肺癌患者的肿瘤缩小近80%，治疗应答率达到82%（图3）；治疗时间最长的患者已经持续缓解超过了10个月。最常见的1级副作用为便秘和疲劳，3至4级副作用较少。
图3 LOXO-292对RET融合非小细胞肺癌的疗效
从1期临床数据看，两种新药具有疗效好、副作用小、适用人群广的优势，显示出对于RET基因突变患者的治疗潜力，但LOXO-292的优势更明显。
因为去年的爆款新药TRK抑制剂LOXO-101，加上今年的LOXO-292，Loxo Oncology公司的股票飙升，显示投资者对新药的巨大信心。
与目前常见的三款RET融合突变靶向药相比，两款新药具有以下四个特点:
Ø 第一，精准抑制RET，目标较为“专一”，安全性和耐受性都很好，毒副作用小。
Ø 第二，除了能对付融合突变，对点突变也有一定的效果。如在RET点突变的甲状腺髓样癌中，BLU-667的治疗应答率为40%，LOXO-292的治疗应答率为45%。
Ø 第三，药物活性与RET 的融合伴侣、 RET 突变类型或既往治疗无关。
Ø 第四，疗效具有广谱性，在多种具有RET突变的癌种中都见到了效果，显示出“异癌同治”的新思路。
对于EGFR、ALK、ROS1等敏感突变，优先使用对应靶向药物已经成为医生和患者们的共识。
EGFR和ALK突变肺癌患者，靶向治疗后平均生存期已经接近或超过5年，很多人长期存活。小编相信，随着越来越多新药的出现，RET突变患者也能活得越来越久，越来越好。
真正将癌症变成慢性病，我们就赢了。期待这一天早日到来！
参考文献
1. Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.
2. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 6/2/18. ASCO 2018 Annual Meeting.
本文来源：癌度
本文仅供医学药学专业人士阅读
X