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这两款抗癌新药火爆朋友圈,它们到底牛在哪里?

作者:小D|2018年08月12日| 浏览:879

最近,有两款新药火遍了患友的朋友圈,堪称抗癌明星,分别是BLU-667 和 LOXO-292。

 

这两款新药有一个共同点,都是针对RET突变患者研制的。今天我们就来聊一聊,这两款药,究竟牛在哪里?既然说的是RET靶向药,我们就从RET基因聊起:

 

初识RET基因

 

 

 

RET基因是一个原癌基因,位于10号染色体。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路,导致细胞增殖、迁移和分化。

 

RET基因突变包括融合突变和点突变等,形成驱动肿瘤增殖的基因。RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%,在甲状腺乳头状癌中的发生率为10%~20%,最常见的融合伴侣包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等(图1)。

 

图1  非小细胞肺癌中RET基因的融合形式

 

点突变导致的RET基因激活突变,常见于甲状腺髓样癌中,RET突变出现在大约50%的患者中。

 

提起RET靶向药物,目前有三种常见的针对RET融合突变的靶向药物,分别是凡德他尼、卡博替尼(XL184)和仑伐替尼(E7080)。

 

这三款药物的缺点是不够“专一”,除了抑制RET融合突变以外,还抑制很多其他靶点,这就增加了毒副作用,也限制了药物的效果和剂量。两个后起之秀吸取经验教训,精准抑制RET,除了能对付融合突变,对点突变也有一定的效果。这两个新药分别是BLU-667和LOXO-292。

 

RET新药闪耀医学大会
 

在2018年的两大医学会议上,两款RET新药大放光芒,让我们一起来看结果:

 

首先是BLU-667,这是Blueprint Medicines公司在研的RET靶向药,临床前的研究表明它比现有的多靶点抑制剂选择性高100倍,在临床上副作用较少。

 

AACR2018大会上公布了BLU-667的I期数据:对非小细胞肺癌的客观缓解率为50%,治疗时间最长的患者已经持续缓解11.4个月,仍在继续缓解(图2);最小有效剂量为每天一次60mg,最大耐受剂量为每天一次400mg;最常见的1级副作用为便秘,3至4级副作用较少。

 

图2  BLU-667对RET融合非小细胞肺癌的疗效

 

LOXO-292是Loxo Oncology公司在研的RET靶向药,ASCO2018大会上公布了LOXO-292的I期数据:

 

对非小细胞肺癌的客观缓解率为77%,尤其是将RET-KIF5B基因融合肺癌患者的肿瘤缩小近80%,治疗应答率达到82%(图3);治疗时间最长的患者已经持续缓解超过了10个月。最常见的1级副作用为便秘和疲劳,3至4级副作用较少。

 

图3  LOXO-292对RET融合非小细胞肺癌的疗效

 

从1期临床数据看,两种新药具有疗效好、副作用小、适用人群广的优势,显示出对于RET基因突变患者的治疗潜力,但LOXO-292的优势更明显。

 

因为去年的爆款新药TRK抑制剂LOXO-101,加上今年的LOXO-292,Loxo Oncology公司的股票飙升,显示投资者对新药的巨大信心。

 

与目前常见的三款RET融合突变靶向药相比,两款新药具有以下四个特点:

 

Ø  第一,精准抑制RET,目标较为“专一”,安全性和耐受性都很好,毒副作用小。

 

Ø  第二,除了能对付融合突变,对点突变也有一定的效果。如在RET点突变的甲状腺髓样癌中,BLU-667的治疗应答率为40%,LOXO-292的治疗应答率为45%。

 

Ø  第三,药物活性与RET 的融合伴侣、 RET 突变类型或既往治疗无关。

 

Ø  第四,疗效具有广谱性,在多种具有RET突变的癌种中都见到了效果,显示出“异癌同治”的新思路。

 

对于EGFR、ALK、ROS1等敏感突变,优先使用对应靶向药物已经成为医生和患者们的共识。

 

EGFR和ALK突变肺癌患者,靶向治疗后平均生存期已经接近或超过5年,很多人长期存活。小编相信,随着越来越多新药的出现,RET突变患者也能活得越来越久,越来越好。

 

真正将癌症变成慢性病,我们就赢了。期待这一天早日到来!

 

参考文献

1. Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.

2. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 6/2/18. ASCO 2018 Annual Meeting.

 

本文来源:癌度

 

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