5年前，咚咚曾介绍过一个重磅抗癌药LOXO-292，治疗RET突变肿瘤有效率高达69%。如今这一药物已经在国内获批，并有了正式的中文名——塞普替尼。 而就在不久前结束的ESMO大会上，塞普替尼的两项III期研究结果公布，再次证明了它的超强疗效： 01 在RET突变非小细胞肺癌中，塞普替尼组患者中位无进展生存期（PFS）为24.8个月，超过2年，患者进展或死亡风险降低54%[1]。 02 在RET突变甲状腺髓样癌中，塞普替尼组患者中位PFS仍未达到，但相比使用卡博替尼或凡德他尼的对照组，患者进展或死亡风险降低72%[2]。 香港中文大学龙浩锋教授在ESMO上介绍塞普替尼治疗RET突变NSCLC的III期临床结果 肺癌中的“钻石”突变 在肺癌中，RET突变有些类似于ALK突变，也是一种“钻石”突变，罕见但有效。罕见是指它的突变频率低，在NSCLC中只有1%~2%[3]，而有效就是指RET靶向药的疗效特别好了。 本次塞普替尼治疗RET突变NSCLC的III期临床试验一共纳入了212名患者，以65岁以下不吸烟的女性为主，这也是各种驱动基因阳性NSCLC的好发人群。试验中，有129人接受塞普替尼单药治疗，另外83人接受K药联合化疗治疗作为对照。 最终的试验结果无愧RET的“钻石”突变之名。塞普替尼组患者84%获得缓解，而且疗效持久，中位缓解持续24.2个月。中位随访16.7个月后，塞普替尼组患者中位PFS达24.8个月。 而对照组患者客观缓解率65%，中位缓解持续11.5个月，中位PFS 11.2个月。相比K药+化疗，塞普替尼让患者进展或死亡的风险降低了54%。 得益于塞普替尼的强入脑能力，在有脑转移的患者中，塞普替尼的疗效优势更为明显。 研究中塞普替尼组基线时有可测量脑转移的17名患者中，颅内缓解率高达82%，而对照组相应的12名患者颅内缓解率只有58%。在所有患者中，塞普替尼也让颅内疾病进展的风险降低了72%。 塞普替尼降低RET突变NSCLC患者54%的疾病进展或死亡风险 甲状腺髓样癌“神药” 与肺癌中的罕见不同，在甲状腺髓样癌中，RET突变是最常见的一种驱动突变，几乎所有遗传学甲状腺髓样癌和25%~50%散发甲状腺髓样癌都携带RET突变。 目前，卡博替尼和凡德他尼两种多激酶抑制剂已被批准用于甲状腺髓样癌的治疗，但更专业的RET抑制剂应该会有更好的效果。 塞普替尼治疗甲状腺髓样癌的III期临床试验共纳入了291名RET突变型甲状腺髓样癌患者，其中193人接受塞普替尼治疗，98人接受卡博替尼或凡德他尼治疗作为对照。 中位随访12个月后，塞普替尼组中位PFS尚未达到，1年PFS率86.8%；而对照组中位PFS 16.8个月，1年PFS率65.7%。相比卡博替尼或凡德他尼，塞普替尼让RET突变型甲状腺髓样癌患者进展或死亡的风险降低了72%。 中位随访15个月时，塞普替尼组193名患者中有10人死亡，18个月生存率估计为95.5%；对照组98名患者中有8人死亡，18个月生存率估计为92.8%。塞普替尼让患者死亡的风险降低了63%。 而且由于塞普替尼更加专一于RET，治疗副作用也要明显少于卡博替尼和凡德他尼。研究中塞普替尼组患者≥3级不良事件发生率52.8%，而对照组达到了76.3%。 塞普替尼减少甲状腺髓样癌患者75%的治疗失败（包括疾病进展、死亡和因副作用终止治疗）风险 目前，塞普替尼已经在国内获批用于RET突变的肺癌和甲状腺癌的治疗，并和另一款国内获批的RET抑制剂普拉替尼一同入围了2023医保谈判名单，明年有望进入医保。届时RET突变肺癌和甲状腺癌患者的经济负担或许也将大幅降低。 扫码加入咚咚RET患友群， 交流治疗经验、共同抗癌！ 参考文献： [1]. Zhou C, Solomon B, Loong H H, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive […]
？ 你是癌症患者吗？ 你的基因检测检测结果是阳性吗？ 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗？ 如果答案是肯定的，那么今天这篇文章真的很重要，它可能会改变你（或家人/朋友）的治疗结果！ 少见靶点的你们，值得被看见！ 咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里，大家可以找到彼此，共享经验，商量对策，相互鼓励。 在这里，还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们，咚咚为大家提供了这些独享帮助： 优先匹配优质的临床招募项目； 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑； 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等； 咚咚平台尊享福利（速熠素/益生菌免费体验、特惠价等）； …… << 滑动查看下一张图片 >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下，这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此，无论你是哪种类型的癌症患者，只要你具备下面的这些少见突变，均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。 在这里，找到彼此，获得帮助，治愈癌症！ 少见靶点的癌症患者 应该如何定义？ 从2000年开始，名为「靶向治疗」的风潮，席卷了传统的癌症治疗方式，带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它，我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物，带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗？在EGFR以外，非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中，这些突变发生的概率并不高，发生率均不超过10%，因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起，也达到了最高40%左右，是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外，乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是，这些突变均有针对性的靶向药物可以使用！而不少癌友，甚至是医生，都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候，差之毫厘就会谬以千里！因此，咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群，与同样突变的病友一起努力，帮助他人，同时也可拯救自己！ 01 ALK基因融合突变 ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」，可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物，患者的中位无进展甚至可突破50个月！ 02 ROS1基因融合突变 ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前，可以使用（或在研）的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等，中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变 约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变，此外黑色素瘤（50%）、胶质瘤（14%）、未分化甲状腺癌（7%）、结直肠癌（6%）和胆管癌（5%）等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中，但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变 KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因，约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重，又被称为「不可成药」的靶点。但近期，两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果，我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变 NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型，与ROS1突变类似，都是近年来新增的可靶向基因突变，在肺癌患者中的发生率较低，为1%-5%，乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变，目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]
2021年3月，普拉替尼在中国获批上市，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性晚期非小细胞肺癌，成为国内首个获批上市的RET抑制剂。 除了肺癌之外，不少其它实体瘤中也存在RET基因融合，这些患者能否使用普拉替尼呢？ 近日，ARROW试验的结果公布[1]。23位接受普拉替尼治疗的多种RET阳性晚期实体瘤患者中，1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者完全缓解，10人部分缓解，91%的患者肿瘤缩小。中位无进展生存期和总生存期分别达到了7个月和14个月。 RET基因融合是一种较为罕见的癌症驱动突变，在散发性甲状腺乳头状癌中占5%~10%左右，非小细胞肺癌中占1%~2%，乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌等许多其它肿瘤也有低于1%的RET阳性率。 在2020年的ASCO年会上，首个RET抑制剂普拉替尼公布了ARROW研究中肺癌亚组的实验结果[3]，全部106位RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，普拉替尼的客观缓解率达到了65%，疾病控制率高达93%。而且无论是对于一线治疗的患者，还是接受过化疗的患者，普拉替尼都有很好的疗效。 在RET融合阳性的甲状腺癌中，普拉替尼也取得了89%的客观缓解率。那在其它的RET融合阳性实体瘤中，普拉替尼的疗效怎么样呢？ 不同类型的RET融合 ARROW研究中，除了非小细胞肺癌和甲状腺癌外，还纳入了29位其它实体瘤患者，23位完成了疗效评估。这些患者中位年龄53岁，61%是女性，主要的肿瘤类型包括胰腺癌、胆管癌、神经内分泌癌、肉瘤、头颈癌、结直肠癌、小细胞肺癌等。 研究显示，这23位可评估患者中，91%的肿瘤在治疗后缩小。其中1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者被确认为完全缓解，另有10人部分缓解，客观缓解率达到57%。 尤其是被称为“癌王”的胰腺癌，研究中全部4位胰腺癌患者1人完全缓解，3人部分缓解，客观缓解率达到了100%。 中位随访26.7个月后，13位初始治疗缓解的患者中，有9人已持续缓解超6个月，2人持续缓解超18个月，1人持续缓解超24个月，数据截止时有4人仍持续缓解。而在全部23位患者中，中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为12个月、7个月和14个月。 91%的患者肿瘤缩小 安全性上，全部29位患者中，20人发生了3级及以上治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件包括转氨酶升高、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少和急性肾损伤，1名患者在治疗中死亡，但无法确定死亡原因。 论文通讯作者Vivek Subbiah表示：“虽然RET融合在肺癌和甲状腺癌之外极为罕见，但这些患者也需要有效的治疗。这些发现证明了RET抑制剂有可能使各种肿瘤类型的患者受益，并显示了精准医学的力量，可以根据患者癌症的独特特征为患者匹配正确的靶向治疗。” 参考文献： [1]. Subbiah V, Cassier P A, Siena S, et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion–positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-6. [2]. Kohno T, Tabata J, Nakaoku T. RET […]
近年来，随着检测技术的进步，越来越多的罕见靶点被发现，而与之相对的罕见靶点新药取得了突飞猛进的进展，给罕见驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了福音。 但值得注意的是，罕见基因突变的NSCLC仍然存在未被满足的需求。 4月23-24日，在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》（以下简称“2022版指南”）的更新重点公布。2022版指南的分子分型、治疗章节均有罕见靶点部分更新[1]。 本文就NSCLC罕见靶点检测与治疗更新，相关靶点的治疗格局盘点以及新药获批情况进行整理分享。 CSCO NSCLC诊疗指南- 罕见靶点更新部分[1] 分子分型部分：新增“MET 14号外显子跳跃突变检测（3类）”为不可手术III期及IV期NSCLC的I级推荐。 2022版指南 该修订基于MET 14号外显子跳跃突变靶向药在国内获批上市。 ▍解读： MET 14号外显子跳跃突变在肺癌患者中是一种少见的驱动基因突变。以往MET 14号外显子跳跃突变的肺癌治疗以化疗为主，但疗效并不理想，中位总生存期（OS）仅半年左右[1]。 2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准MET抑制剂赛沃替尼获批上市，用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。此次获批是根据赛沃替尼治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的研究[2]，其结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为49.2%（95%CI 34.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95%CI 84.1%-98.2%）。 另外，II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%，其中初治（n=69）和经治（n=83）患者的ORR分别为44.9%和44.6%[10]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者（n=28）中的ORR为67.9%，在经治患者（n=69）中的ORR为40.6%[11]。 IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗：新增“Mobocertinib”作为III级推荐。 2022版指南 该修订基于EXCLAIM研究扩展队列和铂治疗后患者（PPP）队列。 ▍解读： EGFR 20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见突变，在EGFR突变的NSCLC中发生率约为4%-12%[3]，在整体NSCLC中发生率约为2%[4]。相比常见EGFR 19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，EGFR 20外显子插入突变对一代、二代EGFT-TKI不敏感。 本次新增的Mobocertinib是基于一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究[4]。该研究探索了Mobocertinib在含铂化疗经治的EGFR 20外显子插入突变转移性NSCLC患者中的治疗结果和安全性[4]。研究设计了包括剂量递增、剂量扩展队列（PPP队列）和一个单臂延展队列（EXCLAIM队列）。 根据2021美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上更新的疗效结果，截至2020年11月1日，PPP患者队列中，经IRC证实的ORR为28%（95%CI 20%-37%），研究者评估的ORR为35%（95%CI 25%-45%），中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月（95%CI 7.4-20.3个月），中位PFS为7.3个月（95%CI 5.5-9.2个月），中位OS为24个月（95CI 14.6-28.8个月）；EXCLAIM队列中，经IRC证实的ORR为25%（95%CI 17%-35%），研究者评估的ORR为32%（95%CI 23%-43%）。 安全性方面，主要不良事件是腹泻。目前，Mobocertinib于2021年9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 值得关注的罕见靶点新药进展 除了纳入2022版指南的罕见靶点药物，本次CSCO指南会上还分享了一些罕见靶点药物的前沿进展。 BRAF V600突变：达拉非尼+曲美替尼 BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%[5]。然而对于这部分患者而言，含铂双药化疗效果差，预后通常不佳。 近期，达拉非尼联合曲美替尼获NMPA批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC患者的治疗。这一组合疗法获批是基于BRF113928的研究结果。 BRF113928是一项多中心、多队列非随机开放标签研究[6]，探索了达拉非尼±曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的疗效。结果显示，在BRAF V600突变NSCLC的初治队列和经治队列中，达拉非尼+曲美替尼的ORR分别为61%和63%（IRC评估），中位DOR分别为未达到和12.6个月（IRC评估）。 HER2突变：吡咯替尼 一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究[8]探索了吡咯替尼用于HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究纳入60例HER2突变、至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达30％（95%CI 18.8%-43.2%），且在有和没有脑转移的患者中ORR相似（25%vs 31.1%），中位PFS达6.9个月（95%CI […]
肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因[1]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌相关死亡的85％以上[2]。近些年来，随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现，相关靶点的靶向治疗也在不断发展，越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善[3]。 有研究表明，驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关，年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大[4]。那么，靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益，是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间？ 有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间（DoR）或者中位总生存（OS）率等数据，计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异，以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年（YLL），据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况，该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine[5]. 靶向治疗带来的生存期改善，依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失 该试验使用回顾性横断面研究，评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准并在美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南中推荐的，用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。 研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果，从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等，并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命，分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比（%）等。 研究结果显示，无论PD-L1状态如何，无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁，中位DoR为1.2年，累计估计生存时间72.2年（中位诊断年龄+中位DoR）。 相比之下，具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁，其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年，累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。 图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间 此外，与没有靶向突变的患者相比，具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数，分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。 据此，研究人员计算出了针对不同的突变类型，靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年（YLL）的差异百分比，即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例，其中位DoR为3.775年，相比无驱动基因突变患者早诊断11年，因此，靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%（3.775/11×100%）。 具体而言，ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说，虽然靶向治疗取得了很大的进步，但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。 图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率 具备靶向治疗适应证，有时也并非真正的“幸运” 近年来，针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响，提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析，对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。 本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现，患者中位DoR最高仅为6.2年（ROS1），而在最理想的情况下，ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半（44.3%）能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显，尽管靶向治疗已经取得了相当的进展，但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。 当然，这项观察性研究仍旧存在一定局限性，所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响，在分析结果上，总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下，尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路，与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比，他们仍承担着更大的YLL负担。 因此，这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者，不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比，这些靶向治疗可以更好地延长生命，但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会，都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展，但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上，我们或许仍有更长的路要走。
目前认为恶性肿瘤是一种基因病。简而言之，肿瘤就是人的体细胞由于基因发生了突变导致的恶性、生长失控。 基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展，肿瘤进入了精准治疗的时代。 目前发现的非小细胞肺癌驱动基因不断增多，相应的靶向药物也不断丰富。 ALK靶点的靶向药物目前是三代同堂，总体上二代药物疗效优于一代药物，特别是亚洲人群；三代的ALK-TKI也即将登陆中国。 总的来说，达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性非小细胞肺癌的首选方案。 MET 14外显子跳跃突变和MET扩增可作为NSCLC的原发驱动基因；MET扩增可作为EGFR突变NSCLC继发/共同耐药基因。 晚期NSCLC一线化疗获益非常有限，二线化疗的ORR更短，仅有6.8% 免疫治疗的ORR很低 PD-L1表达水平和TMB水平并不与免疫治疗的疗效相关 METex14 NSCLC中的TMB低于未选择的NSCLC 克唑替尼治疗METex14 NSCLC的疗效略优于化疗和免疫治疗，但ORR仍较低。 Capmatinib在METex14突变一线疗效优异，安全性可控；对脑转移效果也很不错。 特泊替尼、赛沃替尼对METex14突变也具有不错的疗效和可接受的安全性。 针对RET融合突变，目前可以选择普拉替尼或者LOXO-292。
本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“First in class”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点，并结合最新临床试验进展梳理。 1 ALK靶点机制 间变性淋巴瘤激酶（ALK）与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。 2007年，日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白，含有EML4氨基端和ALK羧基端，后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。 ALK融合基因存在不同变异，对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKI）的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，目前研究进展较快的是非小细胞肺癌（NSCLC）领域。 相比于EGFR经典突变，ALK阳性（多表现为ALK重排）在晚期NSCLC中的发生率相对较低，占3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。 第一、二、三代针对ALK-TKI上市，极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。 已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿来替尼及2022年3月刚刚获批的布格替尼，适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。 首个国产的恩沙替尼已于2020年底获批作为二线治疗药物，近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPoint Therapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂Repotretinib（TPX-0005）和TPX-0131正处于研究开发阶段。该药对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性，能够较好地克服多种ALK耐药突变，包括ALK复合突变，并且具有优越的脑渗透性。 2 BRAF靶点机制 BRAF基因是一种原癌基因，位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的成员之一。 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，使MEK、ERK蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是BRAF V600突变，主要包括V600E和V600K突变，引起下游信号活化而致癌。 BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAF V600E（单靶点）特异性抑制剂两类。特异性BRAF V600E（单靶点）抑制剂，达拉非尼（Dabrafenib）对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，可联合MEK抑制剂曲美替尼用于BRAF V600E突变的肺癌患者。 3 CD39靶点机制 CD39是一种细胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶（ENTPD）基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，属于ENTPD1家族，具有三磷酸腺苷（ATP）酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷（AMP）。 CD39其参与催化产生的细胞外腺苷（ADO）在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。 相反，细胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。 研究表明，CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境（TME）起着至关重要的免疫调节作用。 CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断CD39 ATP酶活性，可提高肿瘤微环境（TME）中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游产物ADO的累积，进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。 4 CD70靶点机制 正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞（DC）中。CD70受体为CD27，CD27作为一种协同刺激的T细胞受体，与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活，是T细胞启动和记忆分化的关键；CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化，调节免疫应答。 正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织，肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27，慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭，可以诱导免疫逃逸。 因此，CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达，与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。 5 FGFR靶点机制 肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）。 FGF作为FGFR的配体家族，由22个功能不同的配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。 FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时，会引起FGFR信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。 研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。 FGFR作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 因此，FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。 6 FLI1靶点机制 Friend白血病病毒插入位点1（FLI1）是E26转化特异性因子转录因子家族的成员，主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达，作为转录因子，与多种基因启动子或增强子结合，参与多种基因与蛋转录与激活，如激活原癌基因BCL-2，抑制抑癌基因p53活性。 此外，FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用，降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。 FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的，近年来，越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达，如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤，参与其病理生理过程。 7 FRA1靶点机制 FOS相关抗原1（FRA1）属于FOS蛋白家族，主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物，从而发挥作用。 转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素，多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控；作为转录因子AP-1家族成员之一，原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平，主要修饰方式是磷酸化。 […]
编者按： LIBRETTO-432是全球首个RET高选择性抑制剂Selpercatinib辅助治疗早期RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床研究。该研究于近日在中国完成全球首例患者给药。医学界特邀该研究的中国主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授，以及礼来中国高级副总裁，礼来中国药物发展及医学事务中心负责人王莉博士，介绍RET融合阳性早期NSCLC辅助治疗现状，展望Selpercatinib为RET融合阳性NSCLC患者带来的治愈希望。 RET融合早期NSCLC的治疗——亟待治疗破局，打破复发魔咒 RET融合是NSCLC重要的驱动基因，存在未被满足的临床诊疗需求 吴一龙教授：肺癌是全球范围内最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因，2018年全球有200万肺癌新发病例和176万肺癌死亡病例[1]。临床中大约有30%的NSCLC患者在诊断时处于疾病早期（IB-IIIA）阶段[2]。这些患者的标准治疗选择为根治性局部区域治疗联合或不联合辅助治疗，然后进行监测直至疾病进展或复发，但有高达三分之二的患者会发生肿瘤复发并最终死于转移性疾病[3-5]。此外，目前的辅助治疗研究大多关注于接受完全切除术后的患者，而很少关注到那些无法切除或未接受切除术但接受了以治愈性为目的的根治性放射治疗的早期患者。由此可见，早期NSCLC患者仍有巨大未满足的治疗需求，需要寻求更有效的辅助治疗手段，以进一步延迟局部治疗（手术和/或放疗）后的疾病复发或进展。 RET融合阳性NSCLC患者具有可识别的致癌驱动因素。但是，此类早期患者的辅助治疗仍主要参考与不携带驱动基因改变的NSCLC患者相同的标准治疗。有越来越多的证据表明，无论疾病分期如何，针对疾病潜在驱动基因进行治疗可以改善患者结局[6]。在晚期RET融合阳性NSCLC领域，高选择性RET抑制剂Selpercatinib已被证实具有明确的抗肿瘤活性和可控的安全性；目前已有RET抑制剂辅助治疗RET融合阳性早期NSCLC患者的临床研究，比如已经启动的全球多中心LIBRETTO-432研究。希望这些创新药物能够为早期RET融合NSCLC患者提供更有效的治疗选择，实现长期无复发生存。 全球首个RET高选择性抑制剂辅助治疗早期RET融合NSCLC患者的III期临床研究——LIBRETTO-432启动 吴一龙教授：LIBRETTO – 432（NCT04819100）[7-8]是一项评价在根治性治疗后使用Selpercatinib辅助治疗IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC患者的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是研究者评估的无事件生存期（EFS）。与以往辅助靶向治疗相比，该研究最大的不同是不仅纳入了根治性切除术后的患者，还纳入了根治性放疗后的患者，使得更多接受了不同形式根治性治疗的患者能够得到使用Selpercatinib的机会。研究主要的入排标准如下： ▎入组标准： 必须患有经组织学确诊的IB、II或IIIA期NSCLC（第8版）。 肿瘤中必须存在经聚合酶链式反应（PCR）或二代测序（NGS）检测出的激活的RET融合基因。 既往必须曾接受针对IB、II或IIIA期NSCLC的以治愈为目的的局部区域根治性治疗（手术或放射治疗）。 ▎排除标准： 如果已知存在NSCLC的其他致癌驱动基因突变。 小细胞肺癌证据。 根治性治疗后疾病复发或疾病进展的临床或影像学证据。 既往曾接受选择性RET抑制剂（例如，Selpercatinib或Pralsetinib）治疗。 值得一提的是，LIBRETTO-432是全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的III期研究，计划在全球30个国家和地区开展，共入组170名患者，其中包括中国22家中心，广东省人民医院是中国的牵头单位。中国首家中心于2021年12月启动，并于2022年1月成功完成全球首例患者给药。Selpercatinib在RET融合阳性NSCLC患者晚期治疗中的疗效和安全性已经得到肯定，希望该疗法也能够为早期患者带来更多生存获益。目前，该研究在国内处于患者入组阶段，有符合研究要求的患者可以与研究中心或者申办方联系入组。 LIBRETTO-432研究设计（图片出处：2021 WCLC） 从“跟随者”到“引领者”——中国研究者在全球研究中的角色变化 LIBRETTO-432研究全球与中国同步启动，中国抗肿瘤药物研发速度与国际接轨 王莉博士：LIBRETTO-432是一项全球多中心III期关键性注册研究，共有全球30个国家和地区的203家研究中心参加该试验，其中22家来自中国。与以往大多数中国参与的全球多中心研究不同的是，中国研究中心在研究启动之初就全面加入了该试验，实现了中国与全球的同步研发。特别难能可贵的是，全球首例患者给药的里程碑事件也是由中国研究中心实现的。本研究中，中国研究中心的参与数目，研究中心启动速度、患者入组试验速度等各个方面，中国研究者的表现都令人称赞。 实际上，近年来中国在全球临床研究的角色变化是有目共睹的。我们逐渐实现了从“跟随者”的角色向“引领者”角色的转变。以Selpercatinib为例，该治疗方案是首个获FDA批准用于晚期RET改变阳性肿瘤的药物，主要基于早前报道的全球研究LIBRETTO-001的出色结果；随后LIBRETTO-321则是针对中国晚期RET改变阳性患者的II期研究；再到这次启动的III期LIBRETTO-432研究，中国与全球几乎同步启动并完成全球首例患者给药。越来越多的国际创新药物登陆中国时已经逐步抛弃了“桥接研究”的注册策略，实现了中国与全球同步研发的格局，也使得中国由此成为全球药物研发的积极贡献者。这样的变化是令人非常欣喜的，展现了中国抗肿瘤药物研究软实力和硬实力的蝶变。 探索Selpercatinib在早期肺癌患者的应用，LIBRETTO-432研究有望打造新治疗策略 王莉博士：RET融合作为一种新型基因改变发现于肺腺癌至今仅有10年[9]，以往的晚期治疗主要以化疗、多激酶抑制剂为主，Selpercatinib等高选择性RET抑制剂开启了新的治疗时代，或将使RET融合成为下一个“钻石突变”。LIBRETTO-432研究首次将RET抑制剂用于早期NSCLC患者的辅助治疗，如果这项研究能够顺利完成并达到主要终点，将为RET融合阳性NSCLC的早期患者带来更多治愈的希望。 正如大家所知道的，RET基因融合在NSCLC患者中的发生率比较低，仅为1%~2%[10]。所以LIBRETTO-432研究全球启动后，研究入组陷入开局困境。中国虽然启动晚于全球半年，但在启动后仅1个月，就完成了全球首例患者给药，开启了研究的第一个里程碑。中国患者基数庞大，中国研究者具有世界级临床研究能力和高效协作的精神，这些都使得中国能在全球研究中扮演更重要的角色。 专家简介 吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者 广东省医师协会（GDMDA)会长 广东省人民医院（GDPH）首席专家 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员 专家简介 王莉 博士 现任礼来中国高级副总裁、礼来中国药物发展及医学事务中心负责人，领导治疗领域医学团队、注册事务、临床项目管理、临床运营和医学科学等部门的20多个职能团队， 承担礼来自主研发及与合作伙伴共同研发的创新药在华的临床开发、注册和医学事务业务。 王莉博士积极致力于中国新药研发行业的发展，现任中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）任R&D工作组联席主席和药物信息协会中国分会(DIA China)临床科学社团指导专家。 参考文献： [1]Ferlay […]
2022年4月23-24日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌（NSCLC）专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理，以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域，经典突变、新药层出不穷；少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变 一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M＋ NSCLC的Ⅱb期临床研究，纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例，患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。研究结果显示，ORR达74％，颅内ORR达66％，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月。基于该研究，2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药 一项吉非替尼＋特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究，Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增，既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼＋特泊替尼组，或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示，意向治疗分析（ITT）人群中，PFS和总生存期（OS）均为阴性结果。MET IHC3＋/MET扩增亚组中，吉非替尼＋特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明，EGFR-TKI耐药后T790M阴性，MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2）人群可能从EGFR-TKI＋MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK＋NSCLC的Ⅱ期临床研究，纳入ALK融合阳性，一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例，接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR，研究结果显示，ORR达52％，颅内ORR达70％，中位PFS达9.6个月。基于该研究，2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示，ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中，TP53增加突变负荷，加速耐药发生。 少见突变（RET） LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib（LOXO-292）在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者（n＝26），主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示，ORR达66％，颅内ORR达80％。基于该研究，Selpercatinib（LOXO-292）上市申请获NMPA受理，被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE ）纳入优先审评。 少见突变（MET ex14） 赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达42.9％，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位PFS达6.8个月。基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。 耐药突变（EGFR 20ins） 一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，分为计量递增组，扩增组与2期队列，主要研究人群为含铂化疗耐药后，接受Mobocertinib（TAK-788）160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示，ORR达28％，中位DoR达17.5个月，中位PFS达7.3个月，中位OS达24个月。基于该研究，2021年7月Mobocertinib（TAK-788）获NMPA受理，被CDE纳入优先审评。 耐药突变（HER2） 吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变，至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 […]
肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，2020年我国肺癌新增约81万，死亡约71万[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%，包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外，随着检测技术的改善，其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等，相应的靶向药物部分已经获批于临床，部分虽然仍在研究阶段，但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。 BRAF BRAF基因突变多发生于肺腺癌，占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联，且可导致肿瘤的侵袭性更强，预后更差，应用BRAF抑制剂治疗有效[3]。 近期，《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据，研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组，均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗，结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率（ORR）分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面，非V600E突变只在吸烟者中发现，BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。 NTRK NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生，尤以软组织肉瘤中多见，NSCLC中的发生率＜1%[3]。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效，其中7例可评估疗效，结果显示完全缓解1例，部分缓解4例，疾病稳定2例，与治疗相关的不良反应主要为1-2级。 还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001）汇总结果，共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者，ORR达到70%，其中6例患者治疗前存在脑转移，4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。 RET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局（NMPA）批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明，经治NSCLC患者的ORR为61%，中位PFS为17.1个月，中位OS未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到[6]。 MET MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式，在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中，MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高，达到约31.8%[8]。 近期，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果，展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示，MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期（OS）。同时，亚组分析结果显示，赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]。 HER2 HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高，仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]。 EGFR 20外显子插入突变 研究发现，EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变，截至目前国内还没特异性靶向药物获批，治疗手段以化疗为主。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准mobocertinib（TAK-788）用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果，该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者（PPP）队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。 结果显示，在PPP队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为28%，DCR为78%，中位PFS为7.3个月；在EXCLAIM队列中，独立评审委员会评估证实的ORR为25%，DCR为76%，中位 PFS为7.3个月[11]。 此外，FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者，相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。 展望 NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就，新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外，新的罕见分子靶点不断被检测，对应的靶向药物亦不断研发，临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入，人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用，且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式，为治疗方案选择有限的患者带来希望。 参考文献： [1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. […]
在临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类研究肿瘤，临床医师则更常用美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗。 前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。因此，熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求，有助于病理医师临床思维的提升，促进病理与临床之间的沟通理解。 NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌（NSCLC）的NCCN指南中病理诊断部分（参考阅读：肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇（一））。 生物标志物 一般来说，以下描述的变异以不重叠的方式出现，尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下： 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用） EGFR-TKIs ALK重排 FISH（首先广泛应用），IHC（筛查方法；ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法，无需FISH验证），NGS，靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ALK-TKIs ROS1重排 FISH（可能会漏检FIG-ROS1变异体），IHC（筛查方法），NGS（DNA-NGS可能会漏检ROS1融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣） ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR，Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集），NGS（最常用），IHC（抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化） BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序（理想情况下配以肿瘤富集） EGFR-TKIs敏感性降低；KRASG12C抑制剂（仅限KRAS pG12C突变） METex14突变 NGS（RNA-NGS更优） MET-TKIs RET重排 FISH（可能会漏检一些融合），靶向Real-time PCR（难以发现新融合伴侣），NGS（RNA-NGS更优） RET-TKIs NTRK基因融合 FISH（全面检测至少3个探针）、IHC（检测组织基础表达较高时不适用）、PCR和NGS（DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合） TRK抑制剂 （1）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常位于上皮细胞表面，在多种人类恶性肿瘤中过表达。 指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测，以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。 最常见的EGFR突变（第19外显子缺失，第21外显子的pL858R点突变）与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）治疗反应性相关。 […]
肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一, 我国每年肺癌新增约78. 7 万, 死亡约63. 1 万[1]，严重危害人民健康。事实上，肺癌是一大类疾病，它可以分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC又分成腺癌、鳞癌、大细胞癌等。 随着基因检测的开展，对NSCLC的分子分型越来越明确，NSCLC的治疗早已已迈入精准治疗的时代。除了常见的EGFR阳性突变和ALK阳性突变，还有不少罕见突变，虽然同为NSCLC，因其突变的驱动基因不同，治疗方案也不尽相同。特别是罕见基因突变患者，由于诊断较难、治疗药物有限，患者就医难度更高、耗时更长，生存期也可能会受到影响。究竟哪些基因突变算NSCLC罕见突变？这些罕见突变如何治疗？ 检出率不到5% 什么样的突变才算罕见突变呢？一般认为在某类癌症中，检出突变频率不到5%就算罕见。在NSCLC中，ROS1重排、RET重排、NTRK融合、MET14号外显子跳跃突变（MET ex14+）、BRAF V600E突变等等都算罕见突变[2]。 在这些突变中，RET基因融合在中国NSCLC人群中的发生率约1.6%，在NSCLC 患者中 MET exon14 跳跃突变约占3%-4%[1,3]，看似比例不高，但是肺癌人群整体基数大，罕见突变的患者群体也有相当规模，这也导致了肺癌靶向治疗热度的升高。 有药可用的罕见突变 针对罕见靶点突变的NSCLC，是否有药可用？据了解，仅2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款NSCLC罕见靶点药物，国内也获批了2款NSCLC罕见靶点药物，罕见突变NSCLC的治疗逐渐变得“不罕见”了。 RET基因融合多见于肺腺癌中，过去卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC有一定疗效，但效果一般，缓解时间并不长。2020年，FDA获批的两种专门应对RET融合型NSCLC的TKI药物——Selpercatinib和普拉替尼。两款药物疗效相近，也并列为RET融合型NSCLC治疗的优选方案。在中国，普拉替尼已经获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 虽然为罕见突变，但MET基因在肺癌靶向治疗中的地位至关重要，它有四种基因异常，包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达，有些MET基因变异都可能影响治疗，像MET扩增可能是EGFR靶向药的旁路耐药机制。针对MET14号外显子跳跃突变，国外有MET抑制剂和同时靶向EGFR和MET的双特异性抗体，国内也已经有药物获批上市了。相关研究证实，国内获批的MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，都具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[4]。 ROS1融合阳性突变在NSCLC中的检出频率大约是1%-2%[2]，多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，且ROS1很少与NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因重叠[3]，目前患者可用药物相对较少。 尚无治疗药物或国内患者不可及的罕见靶点 BRAF V600E突变在黑色素瘤较为常见，但是在NSCLC中就属于罕见突变了，约占肺腺癌的3%-8%[3]。与其他肺癌的罕见突变相比，BRAF V600E的靶向治疗历史相对长一些，其策略也从黑色素瘤中套用到肺癌中。2016年FDA批准达拉非尼+曲美替尼联合治疗BRAF V600E阳性的NSCLC，但遗憾的是，目前在国内暂未获批适应证。 NTRK融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，靶向NTRK融合的药物疗效数据较少，且多为篮子试验，各项数据还未成熟。 HER2主要在乳腺癌组织呈高表达 , 近年来研究发现约 1%-2%的NSCLC患者存在HER2激活突变 , 其主要致病机制为HER2蛋白过表达、HER2基因扩增和HER2基因突变。尽管HER2被认为是治疗NSCLC的潜在靶标, 但目前尚无批准用于治疗HER2突变阳性NSCLC的药物。 检测是精准治疗的前提 虽然迫切的治疗需求让罕见突变的靶向治疗变得炙手可热，但是，在新药新疗法不断进步的同时，医生和患者在检测方面的意识并未同步进步。在一些医疗机构里，由于相关疾病认知和检测技术有限，有些罕见突变可能无法被识别。 目前，我国已经颁布了相关的基因检测指南共识[5]，指导医生对患者进行检测和用药。基因检测技术的全面应用，是NSCLC罕见突变精准治疗的基础。建议所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的肺癌以及不能分型的晚期新发或术后复发的NSCLC患者常规进行基因检测。 此外，对于那些经小标本活检诊断为含有腺癌成分或具有腺癌分化的混合型鳞癌，或者年轻或不吸烟/少吸烟肺鳞癌患者，也建议进行基因检测，寻找可以靶向的突变，不然错过了靶向治疗的机会，就非常可惜了。 罕见突变靶点在NSCLC中的探索不断取得突破，越来越多的靶向药显著延长了晚期NSCLC患者的生存期和生活质量。但是，在肺癌的精准治疗领域仍然存在许多未知和挑战，期待未来有更多的新药问世，期待基因检测变得普及和规范，为罕见突变肺癌患者带来更多获益。 参考文献： [1]李国雨,何明.非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展[J].协和医学杂志,2021,12(2):268-274. [2]Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent […]
2020年世界肺癌大会（WCLC）在2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开，大会上公布多个罕见靶点的研究进展，包括RET、MET、HER2、ROS1、NTRK等。医学界肿瘤频道在此为各位整理了部分内容，以飨读者。 DESTINY-Lung01研究数据更新，DS-8201治疗的ORR达61.9%！（摘要号：MA11.03） 3%-5%的肺癌患者中存在体细胞HER2突变，其诱导HER2信号传导和肿瘤发生。DS-8201是一种新型的抗体偶联药物（ADC），由抗HER2抗体、可裂解的四肽连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）队列的研究结果。 HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201（6.4mg/kg）。截至数据截止日期2019年11月25日，42名患者（64.3%女性）接受了DS-8201治疗。42例患者的由独立审评中心（ICH）评估的ORR为61.9%，中位缓解持续时间（DOR）未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。疾病控制率（DCR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。 这项研究数据表明，DS-8201在HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。 吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变NSCLC，后线ORR达35.7%！（摘要号JCC01.15） 目前尚未有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）获批治疗HER2突变阳性NSCLC，导致这类患者的临床需求未得到满足。一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者，使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。 2019年3月5日至2020年1月20日，研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗，其中7例（50.0%）患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗，其他患者既往接受了至少二线治疗。 在2020年7月14日最后一次随访时，在这14名可评估患者中，ORR为35.7%（5/14）。中位PFS为8.0个月（95%CI：5.8-10.2）、DOR为5.3个月（95%CI：3.6-7.0）、总生存期（OS）分为12.9（95%CI：3.8-22.0）个月。吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线和三线及以上治疗的患者的ORR分别为28.6%（2/7）和42.9%（3/7）；这两个亚组的中位PFS没有差异[8.8（95%CI：6.6-11.0）vs.6.1（95%CI：4.0-8.2）个月；HR=0.362；P=0.144]。 吡咯替尼联合阿帕替尼研究疗效数据 吡咯替尼联合阿帕替尼在重度预处理的HER2突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 来那替尼联合坦罗莫司/曲妥珠单抗治疗，初显疗效（摘要号：FP14.15） 来那替尼是一类不可逆泛HER2-TKI，WCLC大会上更新了两项来那替尼治疗HER2突变型肺癌患者的研究数据——PUMA-NER-4201和PUMA-NER-5201（SUMMIT）研究。 两项研究纳入的患者均为晚期HER2突变型NSCLC，患者接受来那替尼±坦罗莫司治疗（PUMA-NER-4201）或来那替尼±曲妥珠单抗治疗（SUMMIT）。 在PUMA-NER-4201中，纳入了62例HER2突变型NSCLC患者。接受来那替尼单药治疗的17例患者中位PFS为2.9个月（1.4-9.8个月），ORR为0%（95%CI：0-19.5），35%（6例）的患者疾病稳定（SD）；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的43例患者中位PFS为4.0个月（2.9-5.4个月），ORR为14%（95%CI：5-28），DCR为49%，其中2%（1例）达到完全缓解（CR），12%（5例）达到部分缓解（CR），35%（15例）达到疾病稳定（SD）。 在SUMMIT纳入的78名HER2突变型NSCLC患者中，接受来那替尼单药治疗的26例患者中位PFS为5.4个月（1.9-10.9个月），ORR为4%（95%CI:＜1-20），35%（9例）患者达到SD；接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的52例患者中位PFS为4.1个月（2.9-6.7个月），ORR为8%（95%CI：2-19），20%（10例）达到SD。 PUMA-NER-4201与PUMA-NER-5201研究疗效数据 研究结果显示，来那替尼作为单药治疗，在HER2突变的NSCLC中活性有限，来那替尼联合坦罗莫司或曲妥珠单抗在HER2突变的NSCLC患者中产生了更大的疗效和持久的缓解。 ARROW研究中国亚组数据公布，ORR达到56.3%（摘要号JCC01.14) 在NSCLC患者中，1%到2%的患者发生RET融合。一项全球I/II期ARROW研究（NCT03037385）结果表明RET激酶抑制剂Pralsetinib（BLU-667）在多种晚期RET晚期实体瘤中具有广泛且持久的抗肿瘤活性。WCLC大会上公布了ARROW研究中国II期NSCLC患者亚组数据，对既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者使用Pralsetinib治疗，通过盲法独立中心研究（BICR）评估中国患者的ORR和安全性。 2019年8月至12月，一共纳入37名患者，其中48.6%的患者接受过≥3次全身治疗。截至数据截止日期2020年5月22日，28名患者继续接受研究治疗，中位治疗时间为6.1个月（0.9-9.4个月）。在32名可评估的患者中，ORR为56.3%（95%CI：37.7-73.6），其中有1例达到CR和17例PR，DCR为96.9%（95%CI：83.8-99.9）。 该研究表明Pralsetinib在先前接受铂类化疗的中国RET融合阳性NSCLC患者队列中具有良好的疗效，这些数据与之前报道的ARROW试验中的全球人口数据一致。 LOXO-292联合奥希替尼解救耐药（摘要号：FP14.07） Selpercatinib（LOXO-292）是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂，对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一，WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。 纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗，58%（7例）患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。在12例患者中，10例患者可评估，其中有ORR为50%（5例）、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月（0.6-16.7个月）。 对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者，使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。 TATTON研究数据出炉，赛沃替尼+奥希替尼联合使用可解决耐药问题（摘要号FP14.03） TATTON研究（NCT02143466）的初步数据表明，MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列（B和D）的最终数据。 截至2020年3月4日，B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者，患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗，研究终点位患者的耐受性/安全性。 研究结果显示，B组的ORR分别为33%、65%和67%，中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月；D组ORR为62%，中位PFS为9.0个月。对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者，临床上的标准治疗策略为化疗，而赛沃替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观，ORR为65%/62%，有望提供新治疗思路。 TATTON研究疗效数据 VISION试验安全性数据公布，METex14跳跃突变NSCLC患者使用Tepotinib耐受良好（摘要号：FP14.09） 一项II期VISION研究结果显示Tepotinib对MET外显子（METex14）跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性，本次WCLC大会公布了这项研究的最新安全性数据。 纳入的晚期EGFR/ALK野生型NSCLC和METex14跳跃突变NSCLC患者接受Tepotinib治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因停药。截至2020年7月1日，共有255名患者接受了Tepotinib治疗，中位治疗时间为5.1个月（0-43.4个月），仍有39.6%（101例）的患者目前正在接受治疗。 VISION试验安全性数据 常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为外周水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高和低白蛋白血症，多为轻度或中度（见表）。TRAEs导致27.8%（71例）患者剂量减少，35.3%（90例）患者中断治疗，10.6%（27例）患者停药。导致治疗改进的最常见TRAE是外周水肿[14.1%患者的剂量减少（36例），16.1%患者的治疗中断（41例），3.5%患者的治疗中断(9例）]。 12.2%（31例）的患者出现严重TRAEs，其中最常见的是胸腔积液[3.5%（9例）]和周围水肿[2.4%（6例）]；0.8%（2例）患者有导致死亡的TRAEs：一名患者呼吸困难，一名患者呼吸困难和急性呼吸衰竭。研究结果显示，患者使用Tepotinib耐受性总体良好。 拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌患者数据公布，治疗颅内转移的ORR达71%！（摘要号：MA11.09） 神经营养因子酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种肿瘤的致瘤因子。拉罗替尼是一款高选择性的NTRK抑制剂，本次WCLC大会发布了由独立评审委员会（IRC）和研究者（INV）评估的NTRK融合型肺癌患者的两项研究NCT02122913和NCT02576431的最新数据。 NCT02122913和NCT02576431研究疗效数据 截至2019年7月15日，该研究纳入了14例NTRK基因融合的肺癌患者，其中有13例NSCLC和1例小细胞肺癌（SCLC），使用拉罗替尼进行治疗。7例（6例NSCLC，1例SCLC）患者有中枢神经系统（CNS）转移。IRC评估的13例患者中，ORR为77%（95%CI：46–95），INV评估的ORR为71%（95%CI：42-92），CNS转移患者的IRC评估的ORR为71%（95%CI：29-96），INV评估的ORR为57%（95%CI：18-90）。每个IRC的总DOR范围为3.6到36.8个月以上。中位PFS尚未达到（范围为1.8至30.3个月以上），预估12个月的PFS率为69%。 该研究数据显示，拉罗替尼在NTRK基因融合的肺癌患者中表现出高度的活性，在CNS转移的患者中,拉罗替尼具有良好的安全性。 TRIDENT-1研究最新结果公布，Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著！（摘要号：MA11.07） Repotrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI，TRIDENT-1研究中期数据显示，无论之前是否使用TKIs治疗，使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。 TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者，其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者，ORR达到86%；ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%；ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%；ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%；NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。 TRIDENT-1研究疗效数据 研究结果显示在ROS1融合阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤的患者中，患者使用Repotrectinib治疗具备良好的耐受性和较好的缓解率。 参考文献：https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=20
罕见靶点通常是指发生率＜5%的靶点[1]，同时其必须为肿瘤的驱动基因。在肺癌领域，目前已经确定的罕见靶点包括ROS1融合基因、BRAF V600E突变、RET融合基因、MET 14号外显子跳跃突变、NTRK融合基因、EGFR 20号外显子插入突变等。 肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万, 死亡约63.1万[2]。尽管单个罕见靶点的发病率非常低，但罕见靶点患者总体占有量大，随着靶向治疗的不断探索，肺癌罕见靶点越来越受到重视。 据了解，2021年前三个季度美国食品药品监督管理局（FDA）批准了4款非小细胞肺癌（NSCLC）罕见靶点药物，国家药品监督管理局（NMPA）批准了2款NSCLC罕见靶点药物，具体是哪些药物？它们对NSCLC诊疗实践带来了哪些改变？本文将就这些问题进行梳理。 NMPA瞄准RET、MET RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人群中的发生率约1.6%[3]。凡德他尼、卡博替尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗RET融合型NSCLC的疗效一般。2021年3月24日，普拉替尼获批适应证，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市。 近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究[4]结果表明，普拉替尼用于经治RET融合NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为61%，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位总生存期（OS）未达到；在既往未接受系统治疗的患者中，ORR为70%，中位PFS为9.1个月，中位OS也未达到。普拉替尼的获批有望改变国内RET融合阳性NSCLC的治疗标准。 表1. 经治组和初治组的缓解情况 MET是一种编码酪氨酸激酶的癌基因受体，它参与了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。既往研究表明，MET突变既是一种原发性致癌驱动突变，亦是获得性靶向治疗耐药性的二级驱动因素[2]。NSCLC中c-MET的突变包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达。在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[2]。 2021年6月22日，赛沃替尼获批用于接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET14号外显子跳跃突变的NSCLC。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一获批MET14号外显子跳跃突变适应证的全新一代高选择性MET抑制剂。 赛沃替尼II期临床研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，独立审查委员会（IRC）评估的ORR达42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%。中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。 亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经IRC评估的ORR为40.0%，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经IRC评估的颅外ORR为46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月。该研究证实，赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌和其他NSCLC亚型患者中，具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[5]。据此，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[6]对其进行了推荐。 表2. MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 FDA围剿KRAS、EGFR 20外显子插入突变 EGFR 20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%，占全体NSCLC患者的2.3%[7]。 2021年5月21日，FDA批准Amivantamab用于治疗铂化疗失败后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性NSCLC患者。这也是FDA批准的首个针对EGFR 20外显子插入突变的药物，也是为数不多依据I期临床研究批准的药物。 此外，在2021年9月15日，FDA批准了另一款EGFR 20外显子插入突变靶向药——Mobocertinib（TAK-788），其适应证为：用于治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。相关研究显示，在难治性EGFR 20外显子插入突变的NSCLC患者中，经Mobocertinib治疗的中位PFS可达7.3个月[8]。 与此同时，全球首个靶向KRAS突变的抗肿瘤药物也获批上市了。此前，针对KRAS基因一直未开发出精准的靶向药物，患者预后较差，KRAS靶向治疗存在未满足的临床需求。尤其是当KRAS G12C基因突变NSCLC患者进展后，二线治疗及以上可能面临“无药可用”的困境。 2021年5月28日FDA批准Sotorasib（AMG 510）用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS G12c突变的NSCLC患者。2021年《新英格兰医学杂志》上发表的最新CodeBreaK100数据[9]显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的ORR达 37.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。 此外，2021年2月3日，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC成人患者的药物，该药并未在国内获批。 综合来看，随着越来越多新药的上市，NSCLC罕见靶点的治疗手段越来越多，对于国内患者来说，MET14外显子跳跃突变有了赛沃替尼，RET基因融合阳性患者有了普拉替尼，预示着国内此类患者将有更好的治疗。 然而，虽然EGFR 20外显子插入突变和KRAS突变靶向药物已经获FDA批准上市，但目前国内患者很难用上这些药物，可及性差，期待这些药物的在国内上市给患者带来获益。另外，像ROS1融合突变、NTRK突变类型的患者可选择的治疗手段较少，今年未有新药获批，仍需进一步探索。 参考文献： [1].Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent Progress in Rare […]
卡博替尼是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点，主要是抗血管生成，同时兼顾RET、MET等靶点。作为肝癌二线治疗的靶向药物，卡博替尼的存在感一直不高。这主要归咎于卡博替尼有效性不高，以及其在国内暂未获批，可及性不强。 作为一款针对九大靶点的靶向药，卡博替尼作用广泛，对多种肿瘤有效。但与此同时，这也意味着卡博替尼无法像其他单一靶向药物一样对某一靶点精准打击，疗效并不让人满意。单药治疗不受重视，在“T+A”方案获批的背景下，卡博替尼也开始走联合治疗晚期肝癌的道路。 III期研究中期分析，未达到OS主要终点 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。在ESMO ASIA线上肿瘤周上，公布了该研究的分析数据，该联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。 随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒（HBV），31%有丙型肝炎病毒（HCV），39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者（29%）入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS，关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。 研究数据显示，PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月，HR 0.63，p=0.0012，达到预设的优效值（p＜0.01）。 在另一主要终点中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月，HR 0.90，p=0.438，未显示出总生存获益。 而在次要终点中，与索拉非尼相比，完整剂量的卡博替尼单药延长患者了PFS，两组的中位 PFS 分别为5.8个月和4.3个月（HR=0.71，99% CI 0.51-1.01，P=0.0107），但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异（预设的中期分析的P值是 0.00451）。 对研究的亚组分析结果显示，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。 在反应率方面，Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分别为78% vs 65% vs 84%。可以看出，在客观反应率方面，联合治疗相比较单药来说确实有优势，但在疾病控制领域，联合治疗却差强人意。 在安全性方面，不出所料，联合治疗会产生导致更多的不良反应发生，3-4级治疗相关不良事件发生在54%接受卡博替尼+阿替利珠单抗的患者和32%接受索拉非尼的患者中。 最终OS结果逆袭希望不大， 或可期待中国亚组数据 COSMIC-312的PFS获益与IMbrave150在2019年ESMO亚洲大会上获得的PFS获益非常相似。而IMbrave150标志着免疫疗法在晚期HCC中的益处，并使得阿替利珠单抗+贝伐珠单抗成为一线标准护理。然而，COSMIC-312的中期OS分析结果存在问题。 我们需要更好地理解为什么PFS的好处没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如，服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗？根据公布的研究数据来看，本研究的三组患者（Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼）中，分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗，不管是TKI还是ICI，索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异，这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。 目前公布的数据显示，卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善，而OS方面没有改善。根据这一初步OS数据，结合上述原因，结果在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。目前，该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS […]
要点提示 JCO：布加替尼与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效及安全性对比 NAT COMMUN：信达生物抗PD-1/CD137双抗临床前研究结果公布 新药：“不限癌种”，礼来RET抑制剂在中国申报上市 前沿：瑞派替尼III期研究惨遭失败 01 JCO：布加替尼与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性对比 ALTA-1L研究是一项在未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的研究，在两项计划的中期分析中显示布加替尼的无进展生存期（PFS）优于克唑替尼。日前，Journal of Oncology报告了最终疗效及安全性结果。 研究发表截图 该研究将患者随机分配至布加替尼180 mg每日1次组（7天导入期，剂量为90 mg，每日1次）或克唑替尼250 m每日2次组。主要终点是盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS。评估血浆中的细胞游离DNA（cfDNA）的基因改变与临床疗效的关系。 研究结果显示，共入组275例患者（布加替尼组，n＝137；克唑替尼组，n＝138）。研究结束时，布加替尼组中位随访期为40.4个月，BICR评估的布加替尼组和克唑替尼组3年PFS分别为43％和19％。两组患者均未达到中位总生存期（OS）（HR＝0.81，95％CI：0.53-1.22）。事后分析表明，布加替尼治疗在基线脑转移患者中具有OS获益（HR＝0.43，95％CI：0.21-0.89)。血浆中可检测到的基线EML4-ALK融合变体3和TP53突变与PFS较差相关。无论EML4-ALK变异和TP53突变如何，布加替尼均表现出优于克唑替尼的疗效。 该研究表明，ALTA-1L最终分析中，随访时间更长，布加替尼在有或没有不良预后生物标志物的患者中继续表现出优于克唑替尼的疗效和耐受性。布加替尼对脑转移患者的生存获益值得进一步研究。 02 NAT COMMUN：信达生物抗PD-1/CD137双抗临床前研究结果公布 11月8日，信达生物宣布，其抗PD-1/CD137双特异性抗体IBI319的临床前研究结果已发表在国际知名学术期刊Nature杂志子刊Nature Communications。 研究发表截图 临床前研究显示，IBI319具有明显优于PD-1单抗的药效，且安全性良好，无肝毒性等副作用。在CT26和MC38小鼠模型中，IBI319显示增强PD-1药效活性，同时激活CD137信号的协同效应，促进T细胞和NK细胞的肿瘤浸润，且没有像在PD-1和CD137单抗联用组中显示的肝毒性。食蟹猴的毒理实验中，IBI319显示安全性良好，无肝毒性等副作用。 据介绍，IBI319是同时靶向PD-1和CD137的新一代双特异性抗体，除了可以发挥免疫检查点抑制剂以及CD137激动剂的协同作用之外，还有以下两方面特点：首先，IBI319的PD-1端亲和力远高于CD137端，导致抗体分子优先富集在PD-1高表达的肿瘤浸润性T/NK淋巴细胞等，避免抗体的系统性循环。其次，CD137的三聚化以及下游信号的启动完全依赖于其PD-1端的锚定，从而可以限制其由于全身循环带来的潜在毒副作用。IBI319作用靶点明确、机制清晰、抑瘤效果显著，是一款全新的下一代肿瘤免疫药物。 03 新药：“不限癌种”，礼来RET抑制剂在中国申报上市 今日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，礼来在中国提交了Selpercatinib胶囊的上市申请，并获得受理。Selpercatinib（LOXO-292）是一款RET抑制剂，该药已于2020年在美国获批上市，是首个获批专门用于治疗携带RET基因变异癌症患者的精准疗法。 CDE官网截图 LOXO-292是一款高度特异性、强力口服RET抑制剂，它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性耐药。在中国，LOXO-292已获批开展多项临床试验。根据药物临床试验登记与信息公示平台，LOXO-292正在中国患者中开展多项研究，其中包括两项随机、开放的国际多中心Ⅲ期临床试验：①一项在晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者中开展，旨在比较LOXO-292与培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗这类患者的有效性和安全性；②另一项在RET突变型甲状腺髓样癌患者中开展，旨在比较LOXO-292与卡博替尼或凡德他尼治疗这类患者的安全性和有效性。 04 前沿：瑞派替尼III期研究惨遭失败 11月5日，Deciphera公布瑞派替尼在先前接受伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤（GIST）患者中的Ⅲ期临床研究的最新结果。与舒尼替尼标准治疗相比，该研究未能达到改善PFS的主要终点。 新闻截图 该研究是一项随机、全球、多中心、开放标签III期临床研究，旨在评估瑞派替尼vs舒尼替尼在既往接受伊马替尼治疗的GIST患者中的疗效和安全性。453名患者被随机分为两组，分别接受瑞派替尼或舒尼替尼治疗。 根据改良的RECIST标准进行评估，该研究未达到经独立放射学审查确定的PFS主要疗效终点。意向治疗人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组中位PFS分别为8.0个月和8.3个月（HR＝1.05，p=0.715)。在KIT外显子11原发性突变亚组患者中（n=327），瑞派替尼组和舒尼替尼组中位PFS分别为8.3个月和7.0个月（HR＝0.88，p=0.360）。 瑞派替尼是一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，直接靶向开关口袋，通过阻断活化环与开关口袋的相互作用，抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变，具有广谱、精准的抑制作用。 参考文献： [1]Camidge D Ross,Kim Hye Ryun,Ahn Myung-Ju et al.Brigatinib versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive […]
近日，CDE官网显示，礼来的转染重排（RET）抑制剂Selpercatinib（塞尔帕替尼、LOXO-292、Retevmo）拟纳入优先审评，适应症包含：（1）RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；2）RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者；3）RET基因融合阳性的需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。 塞尔帕替尼是继今年3月普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)获批用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗后有望第二个上市的RET 抑制剂，且适应症更广。 No.1 塞尔帕替尼治疗RET融合， ORR为68%，入脑强 2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。 LOXO-292作为RET靶向药，开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。 2020年WCLC公布了LOXO292治疗RET阳性NSCLC亚洲患者的数据，研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。 结果显示：亚洲患者ORR为60%，DCR为90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。 LIBRETTO-001试验的ORR和DoR结果。该研究既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。结果如下： 图片来源：礼来官方微信 No.2 认识RET RET基因是原癌基因，RET异常表达会驱动癌症的发生。2017年《Clin Cancer Res》发表的在4871例已测序的癌症中，发现 RET变异总体频率为1.8%。RET常见的异常呈现方式有突变（38.6%）> RET融合（30.7%）> RET扩增（25%）> RET重排（3.4%）> RET CNV Gain（1.1%）= RET CNV Loss（1.1%）。 RET基因变异通常在MTC、MEN2A/B、PTC、NSCLC、CML等肿瘤中广泛存在，并且不同癌种的RET突变类型及频率差异较大 No.3 NCCN指南推荐 四大RET抑制剂 目前，NSCLC最新版（V5）NCCN指南建议针对RET融合的NSCLC患者，优先推荐塞尔帕替尼和普拉替尼，在一些情况下使用凡德他尼和卡博替尼。 No.4 普拉替尼治疗RET融合 NSCLC，DCR近100%！ 与塞尔帕替尼同样处于优先推荐的是普拉替尼，普拉替尼也是我国上市的收个RET抑制剂，普拉替尼国内的获批是基于2020年WCLC大会上公布全球性I/II期的ARROW研究中国内患者的数据结果。截至2020年5月22日， 共纳入10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者。结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估，该研究结果与全球结果一致,且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。期待后续报道更多脑转移的数据。 普拉替尼除了可用于治疗化疗后进展的RET融合阳性的NSCLC患者，普拉提尼一线治疗RET融合的NSCLC患者，以及治疗RET突变的甲状腺癌患者，疗效更优。目前FDA已经授予普拉替尼3大适应症： 用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者（2020.9.4）。 用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，（2020.12.2） 用于治疗RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。 No.5 普拉替尼耐药， 新生代RET抑制剂在路上 靶向药物逃不掉的诅咒，耐药。对于RET抑制剂耐药后的处理，也是很多患者在初期选择RET抑制剂的时候需要考虑的后路。目前针对RET耐药后有两大新药再研发。 RXDX-105是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂，2017ESMO大会报导了一项试验， 13例KIF5B-RET融合NSCLC患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。 第二款药物是TPX-0046，这是针对RET抑制剂耐药的第二代抑制剂，在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。
药物研发 1、勃林格殷格翰与安立玺荣合作开发的单抗药物EI-001成功完成临床申报，即将在澳大利亚开展人体临床I期试验。EI-001是通过单个B细胞技术制备得到的人源抗体，其靶点与白癜风、乙型肝炎等疾病的病理学密切相关。2、阿斯利康宣布，其收购的Alexion补体C5抑制剂Ultomiris治疗成人肌萎缩侧索硬化症的III期CHAMPION-ALS研究经独立数据监测委员会评估在预先指定的中期分析中未达到临床终点。基于委员会建议，Alexion决定提前终止该项研究。3、辉瑞BRCA靶向药物talazoparib最新的二期TALAPRO-1临床试验表明，晚期前列腺癌患者在使用该药物治疗后可以减缓肿瘤生长。在基线和基线后评估的可评估患者中，80%患者的肿瘤负荷减少，72%患者的PSA水平降低，82%患者循环肿瘤细胞计数发生了减少。安全性方面，最常报告的3/4级治疗紧急不良事件是贫血（31%）、血小板减少症（9%）和中性粒细胞减少症（8%）。没有患者出现因治疗导致的死亡案例。4、诺华公布了其CAR-T疗法Kymriah在一个二线B细胞NHL三期临床的试验结果。这个名叫BELINDA的试验预计招募318位18岁以上对一线疗法无应答或一线疗法12个月内进展的B细胞NHL患者，比较Kymriah与高剂量化疗加干细胞移植标准疗法对无事件生存期的影响，结果CAR-T被SOC逼平。Kymriah已经批准用于三线NHL和25岁以下r/rALL的治疗。5、默克宣布，基于独立数据监测委员会审查意见，因不太可能达到总体生存期的主要终点，公司决定终止II期INTR®PID BTC 055研究。该项研究旨在评估默克TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白bintrafusp alfa联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆道癌的疗效和安全性，但没有发现新的安全信号。6、阿斯利康口服靶向去铜疗法ALXN1840，在肝豆状核变性患者中进行的关键性3期临床试验FoCus获得积极结果。试验达到了主要终点，即相比标准治疗，ALXN1840使患者每日平均组织铜动员表现出具有统计学显著性的改善。7、Vertex Pharmaceuticals在《新英格兰医学杂志》上发表了其三联疗法Trikafta治疗携带特定基因突变的12岁以上囊性纤维化患者的3期临床试验结果。试验结果表明，与活性对照组相比，Trikafta使患者肺功能和氯化汗液显示出具有统计学意义和临床意义的改善。8、默沙东15价肺炎球菌结合疫苗Vaxneuvance，在入组年龄为42-90天的健康婴儿中进行的关键性3期临床试验PNEU-PED达到主要终点。在任何疫苗剂量下，Vaxneuvance的安全性特征与已经获批的13价肺炎球菌结合疫苗相当。9、Amneal Pharmaceuticals宣布，其新型口服卡比多巴/左旋多巴缓释胶囊制剂IPX-203的关键性3期临床试验RISE-PD获得积极结果。该试验在有运动波动的帕金森病患者中评估IPX-203的疗效与安全性。试验达到了其主要终点，即在第13周双盲治疗期结束时，与活性对照组相比，IPX-203组患者的“Good On”时间更长。10、溃疡性结肠炎药物izencitinib是Theravance与强生子公司西安杨森达成合作的主要项目，日前，该药物在溃疡性结肠炎的2期剂量探索研究未能达到主要终点。11、Cartesian Therapeutics宣布，其在研疗法Descartes-08在治疗全身性重症肌无力患者的1b/2a期临床试验中获得积极结果。Descartes-08是一款使用mRNA改造T细胞制成的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，靶向B细胞成熟抗原。在三例患者构成的患者队列中，所有患者均表现出症状显著改善，且该药显示出良好耐受性。12、珐博进低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他，在治疗化疗引起的贫血的2期临床试验WHITNEY中获得积极顶线结果。安全性方面，罗沙司他通常耐受良好，不同起始剂量组治疗后出现的不良事件无实质性差异。13、Lipocine在研疗法LPCN 1144，在治疗非酒精性脂肪性肝炎男性患者的2期概念验证临床试验LiFT中获得积极结果。试验达到主要终点，即第12周时，通过MRI-PDFF评估，与安慰剂相比，LPCN 1144治疗导致患者肝脏脂肪水平相对减少46.8%。14、腾盛博药新型严重急性呼吸系统综合症病毒2单克隆中和抗体BRII-196/BRII-198联合疗法在837例疾病进展高风险的新冠肺炎门诊患者中，与安慰剂相比，住院及死亡的复合终点降低78%，具有统计学显著性，相对危险度：0.22，P值<0.00001。在基于837名受试者部分随访的中期分析中，观察到住院及死亡人数均有下降。15、恒瑞子公司瑞石生物研发的SHR0302片治疗斑秃的II期临床研究RSJ10521达到主要研究终点。结果显示，接受口服一天一次8mg或4mg的SHR0302片单一疗法的患者达到秃发严重度评分工具评分较基线变化的百分比显著高于安慰剂组。16、歌礼制药法尼醇X受体激动剂ASC42完成慢性乙型肝炎适应症中国桥接试验，并启动II期临床试验。17、创响生物宣布，旨在评估izokibep治疗强直性脊柱炎疗效的全球2期临床研究ASPIRE，于8月25日在美国加州完成首位患者首次给药，目前患者情况良好。18、云顶新耀戈沙妥珠单抗治疗转移性尿路上皮癌全球3期临床试验TROPiCS-04在中国完成首例患者给药，该试验在经铂化疗和PD-1/PD-L1抗体治疗后仍发生疾病进展的转移性或者局部晚期不可切除的尿路上皮癌患者中，评估比较戈沙妥珠单抗和医生选择治疗。19、丽珠集团控股子公司丽珠单抗研发的“重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗”已开展全球Ⅲ期临床试验。 药物审批 FDA 1、辉瑞/BioNTech联合宣布已向FDA滚动递交COMIRNATY (COVID-19 疫苗, mRNA)第3剂加强针生物制品补充许可证申请(sBLA)。用于预防16岁及以上人群COVID-19感染。两家公司计划在本周末完成sBLA资料递交。2、Ascendis Pharma宣布，FDA已批准Skytrofa上市，用于治疗一岁以上，体重至少11.5公斤，因内源性生长激素分泌不足而导致生长障碍的儿童患者。3、施维雅宣布，FDA批准Tibsovo扩展适应症，用于治疗携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌经治成人患者。4、Cara Therapeutics和Vifor Pharma联合宣布，FDA已经批准Korsuva上市，用于治疗接受透析的慢性肾病成人患者的中重度瘙痒。5、百时美施贵宝宣布，FDA已授予其免疫调节剂Orencia的补充生物制品许可申请优先审评资格，用于预防6岁以上、接受非亲属造血干细胞移植患者的中/重度急性移植物抗宿主病。6、Immunocore宣布，美国和欧盟的监管机构已经接受该公司为在研疗法tebentafusp递交的监管申请，用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者，这些患者为HLA-A*02:01阳性。FDA同时授予tebentafusp的生物制品许可申请优先审评资格。7、慧宝源生物在研抗癌新药赛洛嗪已获FDA临床试验批准，将开展针对新诊断胶质母细胞瘤的研究。这项研究旨在评估JP001联合标准放化疗带给新确诊的GBM患者的总体生存受益及安全性，计划先后在中国台湾，美国及中国大陆三地协同实施。 NMPA 1、强生旗下杨森申报的1类新药nipocalimab注射液获得一项临床试验默示许可，拟开发治疗全身型重症肌无力。公开资料显示，nipocalimab（M281）是一款经过临床验证的潜在“best-in-class”抗FcRn抗体，是强生公司以约65亿美元收购Momenta公司所得。2、礼来RET抑制剂Selpercatinib胶囊拟纳入优先审评，适用于转染重排基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者、RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者以及RET基因融合阳性的需要系统性治疗和放射性碘治疗难治的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。3、诺华经典双靶向组合疗法——达拉非尼/曲美替尼拟纳入优先审评，适用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。4、CDE官网公示，武田在研药物TAK-994片拟被纳入突破性治疗药物名单，用于治疗1型发作性睡病。5、礼来雷莫西尤单抗新适应症申报上市。雷莫西尤单抗目前已获批5项适应症：胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌和EGFR突变晚期/转移性非小细胞肺癌，本次申报上市的适应症推测为二线肝细胞癌。6、NMPA公示显示，诺和诺德申报的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液上市申请办理状态已更新为“在审批”，这意味着该药有望于近期在中国获批。这是一款每天注射一次的糖尿病复方新药，由长效基础胰岛素和胰高血糖素样肽-1受体激动剂激动剂组成。7、康方生物宣布已获得CDE同意提交新型肿瘤免疫治疗新药Cadonilimab（PD -1/CTLA-4双特异性抗体，研发代号：AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并且获得优先审评资格。8、信达生物宣布，苏立信®（阿达木单抗注射液）预充针剂型正式获得NMPA上市批准。苏立信®预充针剂型将注射药品直接灌装在注射器中，使注射器与药品包装容器合二为一，可直接注射使用。9、荣昌生物注射用维迪西妥单抗的新适应症上市申请拟纳入优先审评，用于既往接受过系统化疗且HER2表达为免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。10、CDE最新公示显示，赛生药业申报的那昔妥单抗注射液上市申请已被纳入拟优先审评，拟开发用于治疗复发性或难治性高危神经母细胞瘤患者。11、君实生物重组人源化抗BLyS单克隆抗体UBP1213sc注射液获药物临床试验申请受理通知书，用于治疗系统性红斑狼疮。12、绿叶制药宣布，其控股子公司博安生物抗肿瘤生物药贝伐珠单抗注射液获NMPA批准，用于治疗肝细胞癌。13、翰宇药业发布公告称，其依替巴肽注射液通过了仿制药一致性评价，该药用于急性冠状动脉综合征患者。14、华北制药收到NMPA核准签发的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾《药品补充申请批准通知书》，该药品通过仿制药一致性评价。阿莫西林为青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，对大多数致病的革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有强大的抑菌和杀菌作用。15、步长制药全资子公司陕西步长高新收到NMPA核准签发的利伐沙班片《药品注册证书》。利伐沙班片适用于：①择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成；②治疗成人深静脉血栓形成和肺栓塞；在完成至少6个月初始治疗后DVT和/或PE复发风险持续存在的患者中，用于降低DVT和/或PE复发的风险；③具有一种或多种危险因素的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。16、海正药业收到NMPA核准签发的缬沙坦片的《药品注册证书》，海正药业缬沙坦片按新4类获得NMPA批准上市，视同通过一致性评价。据公告，缬沙坦片适用于治疗轻、中度原发性高血压。17、近日，CDE官网显示，恒瑞SHR-1701注射液新适应症临床获批，联合化疗用于复发或转移性鼻咽癌患者的治疗。18、CDE官网显示，正大天晴TQA3605片的临床试验申请获批，单药或联用核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎。19、近日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药收到NMPA签发关于SHR-1314注射液的《药物临床试验批准通知书》，同意SHR-1314注射液开展用于治疗成人活动性银屑病关节炎的II期临床试验。银屑病关节炎是一种与银屑病相关的免疫介导的慢性炎症性疾病。20、CDE公示，晨泰医药申报的1类新药zorifertinib片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗非小细胞肺癌。21、至本医疗宣布和拜耳合作开发的人类NTRK1/2/3基因变异检测试剂盒已被国家药监局医疗器械技术审评中心授予通过《创新医疗器械特别审查》。人类NTRK1/2/3基因变异检测试剂盒将用于实体肿瘤中NTRK 1、2、3基因融合变异的检测。22、蓝帆医疗收到国家药监局医疗器械技术审评中心下发的《创新医疗器械特别审查申请审查结果公示》，确认子公司吉威医疗产品“优美莫司涂层冠状动脉球囊扩张导管”进入创新医疗器械特别审查程序。优美莫司涂层冠状动脉球囊扩张导管适应症为冠状动脉原发、小血管病变的莫司类药物涂层球囊产品。23、天药股份子公司金耀药业收到NMPA核准签发的关于异烟肼注射液的《药品补充申请批准通知书》，该药品通过一致性评价。异烟肼注射液为抗结核药，与其他抗结核药联合用于各种类型结核病及部分非结核分枝杆菌病的治疗。24、天药股份子公司湖北天药收到NMPA核准签发的关于甘油果糖氯化钠注射液、盐酸利多卡因注射液的《药品补充申请批准通知书》，批准上述药品通过仿制药一致性评价。25、迈普医学申请的可吸收再生氧化纤维素产品的三类医疗器械注册证已获批准。适用范围：在颅内手术中，当结扎或其他传统的止血方法无法操作或无效时，该产品作为辅助止血产品用于控制毛细血管、静脉及小动脉的渗血。26、舒泰神及全资子公司德丰瑞取得NMPA签发的BDB-001注射液用于治疗ANCA相关性血管炎适应症的《药物临床试验批准通知书》，同意本品开展用于抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎患者的临床试验。27、德琪医药宣布NMPA批准塞利尼索在中国开展一项用于治疗骨髓纤维化患者的II期临床试验。28、三生国健与宜明昂科共同推进的抗HER2单克隆抗体赛普汀®（伊尼妥单抗）与抗CD47融合蛋白IMM01组合疗法收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展一项注射用伊尼妥单抗联合注射用IMM01在人表皮生长因子受体2阳性实体瘤患者中的Ib/II期临床研究，并将于近期开展临床试验。29、恒瑞医药AR拮抗剂SHR3680被纳入拟突破性治疗品种，拟开发用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌患者。30、先健科技控股子公司元心科技产品——IBS®可吸收药物洗脱冠脉支架系统获得NMPA临床试验默示许可，这标志着IBS®冠脉支架在中国正式启动确证性临床。31、九典制药奥硝唑分散片通过一致性评价。奥硝唑为第三代硝基咪唑类抗生素，用于治疗由厌氧菌感染引起的多种疾病；男女泌尿生殖道毛滴虫、贾第氏鞭毛虫感染引起的疾病；肠、肝阿米巴虫病；肠、肝变形虫感染引起的疾病；用于预防和治疗各科手术后厌氧菌感染。 其它 1、阿斯利康宣布，日本厚生劳动省已批准Forxiga用于治疗伴或不伴2型糖尿病的慢性肾病成人患者。2、欧盟委员会宣布批准辉瑞JAK抑制剂口服药Xeljanz用于治疗两岁及两岁以上、先用使用过抗风湿药物后治疗反应不佳的活动性多关节幼年特发性关节炎和幼年型银屑病关节炎患者。3、大冢制药抗精神病药物Rexulti口腔崩解片剂已获得日本监管部门的批准。在日本，Rexulti于2018年获批治疗精神分裂症。4、NICE已决定推荐诺华Rydapt用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增多症、伴有相关血液肿瘤或肥大细胞白血病的系统性肥大细胞增多症。5、吉利德宣布，欧洲药品管理局已受理lenacapavir的营销授权申请，该药是一种长效HIV-1衣壳抑制剂，拟定适应症为：联合其他抗逆转录病毒药物，用于治疗因耐药性、不耐受或安全性考虑目前正在接受一种失败的ARV方案的耐多药HIV-1成人感染者。6、艾伯维特应性皮炎产品乌帕替尼分别在欧盟以及日本两大市场获批，用于治疗适合接受系统性治疗的中度至重度特应性皮炎的成人和12岁及以上的青少年患者。7、再鼎医药宣布，香港卫生署已经批准则乐®更改注册药剂制品的注册申请，用于晚期高级别浆液性上皮性卵巢癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。8、以岭药业全资子公司衡水以岭通过了河北省药监局组织的药品生产质量管理规范符合性检查，并收到河北省药监局核准签发的《药品GMP符合性检查结果通知单》。9、海南普利制药收到欧盟荷兰药物评价委员会审评程序结束的通知，意味着其地氯雷他定干混悬剂顺利通过荷兰药物评价委员会和德国联邦药物和医疗器械管理局的审评，不日将获得荷兰和德国的上市许可。地氯雷他定干混悬剂可用于缓解成人、12岁及以上青少年和6-11岁儿童的过敏性鼻炎和荨麻疹的相关症状。
近些年来，癌症的治疗突飞猛进，不少癌症的生存率都有了大幅提高，唯独胰腺癌还在原地踏步。有人曾经预计，到2030年时，胰腺癌会成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因[1]。 不过在今年的ASCO年会上，冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌种靶向药，其中最受关注的KRAS靶向药sotorasib我们已经报道过了（参考文章：肺癌患者迎来“世纪突破”: 全球首个KRAS靶向药物获批上市, 能为患者带来多大获益？）。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib[3]同样在胰腺癌中有很好的效果。 NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多种癌症中都存在的一个肿瘤驱动突变，多见于亚洲患者[4,5]。在肿瘤中，NRG1融合蛋白结合到HER3上，引导HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游的PI3K/AKT等通路，导致癌症。 Zenocutuzumab是一个双特异性抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，阻止异源二聚体的形成，并把NRG-1融合蛋白从HER3上赶走。 建议在WiFi环境下点击观看视频 此次试验中，研究人员招募了51名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者，其中12位胰腺癌患者，24位非小细胞肺癌患者和9位其它实体瘤患者完成了首次疗效评估，被纳入了分析。 这12位胰腺癌患者，肿瘤都已经发生了转移。而且，他们的胰腺癌都是KRAS野生型的，用不了靶向KRASG12C突变的sotorasib。在接受zenocutuzumab治疗后，12位胰腺癌患者的客观响应率达到了42%。 另外，接受治疗的非小细胞肺癌患者中，客观响应率是25%。全部45位患者中的客观响应率为29%。 在整个试验中，zenocutuzumab的安全性表现良好，没有患者因为出现不良反应需要减小药物剂量，只有不到5%的患者报告了3级以上比较严重的不良反应。 与NRG1融合蛋白相似，RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多种癌症中的一个肿瘤驱动蛋白，常由10号染色体的着丝粒倒位产生[6]。 在试验中，研究人员使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制剂普拉替尼，治疗了19位RET融合蛋白阳性的实体瘤患者，2人完全响应，8人部分响应，整体客观响应率达到了53%，中位反应持续时间19.0个月。 在其中有3位胰腺癌，在接受普拉替尼治疗后都出现了响应，包括一例持续了20.8个月的完全响应。 目前，普拉替尼已经在中国大陆获批用于非小细胞肺癌的治疗，用于胰腺癌等其它肿瘤的试验也在继续进行之中。 3位胰腺癌患者全部对治疗有响应，包括一例完全响应 参考文献： [1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual […]
化疗是中晚期实体瘤患者，最常用的传统治疗，对控制症状、延缓肿瘤进展、一定程度延长患者生存期等方面，具有重大意义。 不过，化疗相关的不良反应，诸如恶心、呕吐、腹泻、乏力、骨髓抑制、肝肾功能损伤、掉头发、手脚麻木等，对大多数病友而言，是痛苦的体验。少数病友由于恐惧化疗导致的不良反应，拒绝接受化疗；或者由于第一次化疗导致的不良反应实在太大，无法按计划完成既定的疗程数。 那么，对于中晚期肿瘤病友而言，有没有什么方法，可以在疗效不打折扣的前提下，豁免化疗呢？办法，自然是有的。 1 低频突变，新药辈出 特异性靶向药，高效、低毒 最近几年，一些阳性率较低的低频突变，陆陆续续迎来特异性的靶向药，给越来越多的病友提供了豁免化疗的新方案。 比如，2021年5月29日，美国FDA正式批准了KRASG12C突变的特异性靶向药AMG510（正式的名字：Sotorasib）上市，用于晚期KRASG12C突变的肺癌患者。关于AMG-510，咚咚此前已经做过多次的科普，欢迎大家复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 其他的诸如NTRK、RET、NRG1、FGFR等诸多低频突变，也都上市了特异性的靶向药，而且近期纷纷更新了总生存数据。 比如，NTRK的靶向药Larotrectinib（拉罗替尼）治疗了20个NTRK突变肺癌患者，今年美国临床肿瘤学会议（ASCO）会议上更新了生存数据，这20个病人都是其他治疗失败的晚期难治性肺癌患者，原本的预期生存期不足6个月。 入组临床试验，接受拉罗替尼治疗后，有效率为73%，12个月无疾病进展生存期65%，中位总生存期高达40.7个月。 而另一项荟萃分析显示：218名来自21种不同癌症的晚期NTRK融合突变的实体瘤患者，接受了拉罗替尼治疗，客观有效率为75%，控制率为91%，起效的患者，疗效维持的中位时间为49.3个月（超过4年），中位总生存时间尚未达到——原本无药可用、预期生存期只有不到半年的晚期难治性患者，基因检测发现少见的NTRK融合突变，化疗也不用打了，接受特异性的靶向药拉罗替尼治疗，生存期有望达到甚至突破4-5年，堪称靶向药研发领域的典范。 再如RET突变的实体瘤，LOXO-292（selpercatinib）和BLU-667（普拉替尼）已经上市，后者甚至在国内上市。这一次的ASCO大会上也公布了selpercatinib治疗RET融合突变的晚期难治性肺癌患者的长期生存数据： 218名其他治疗失败的和48名初治的RET突变的肺癌患者，接受了selpercatinib治疗，治疗的有效率分别是64%和85%，疗效维持的中位时间是17.5个月，中位无疾病进展生存时间为19.3个月（超过1年半）。 2 MSI/高TMB/高PD-L1人群 免疫治疗，单药也有神效 靶向药，要取得高效、低毒、长生存，首先是要锁定针对性的驱动基因突变。与此相似的原理，符合一定条件的病人，对免疫治疗可能非常敏感，这类患者，可以豁免化疗，单药免疫治疗，疗效就很好。比如，PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌患者；比如MSI阳性（或者TMB高）的晚期肠癌患者。 这一次的ASCO大会上，就公布了国际多中心3期临床试验Keynote-177的总生存数据，再一次彰显了PD-1抗体K药治疗晚期MSI阳性肠癌患者的优越性。307名MSI阳性或者dMMR阳性的晚期肠癌患者，随机分组，一组接受单药K药治疗，一组接受传统化疗，结果显示： 免疫治疗不仅有效率更高（45.1% vs 33.1%）、中位无疾病进展生存期更长（16.5个月vs 8.2个月），而且中位总生存期更长（远未达到 vs 36.7个月），免疫治疗的更早使用可以让患者的死亡风险下降26%。 3 精选敏感人群 头颈部肿瘤豁免化疗,减毒不减效 除了靶向药和免疫治疗，传统治疗模式下，其实也有进一步优化的空间，从而让一部分幸运儿可以豁免化疗。举一个具体的例子，口咽癌患者中，超过一半的病人HPV感染阳性，这部分口咽癌患者，对放疗非常敏感。局部晚期口咽癌患者，传统的治疗模式是放化疗综合治疗；近年来，越来越多的学者发现，其实单纯的放疗，就可以取得很好的疗效。 这不，2021年6月1日，放疗领域最权威的学术期刊《红皮》杂志上，就公布了一项由日本国家癌症中心的Hidenori Inohara教授主持的前瞻性临床试验结果。 从2013年9月到2016年11月，39名局部晚期HPV阳性的口咽癌患者，接受了单纯的根治剂量的放疗，未接受化疗；37名患者按照计划顺利完成了根治剂量的放疗，其中35位患者肿瘤完全消失。中位随访51个月，只有4位患者出现局部复发或者远处转移；2年生存率高达100%，3年生存率高达97%，预估的5年生存率超过85%。 综上所述，通过基因检测、分子分型等手段，精选出对靶向治疗、免疫治疗或者传统治疗敏感的患者，这部分晚期肿瘤病友，可以在疗效不可折扣、甚至提高疗效的前提下，豁免化疗，减轻副作用，改善生活质量。 参考文献： [1]. RadiationTherapy Alone for Human Papillomavirus-Related Squamous Cell […]
作者：包大包 RET作为小众、低频的靶点，近两年才受到关注，有些RET的病友常和我说，羡慕组团的egfr，羡慕alk的砖石长期，羡慕他们的靶向药已经第四代在研中。本已是不幸之病，还得比谁是不幸中的万幸肿瘤患者的常态大抵就是如此，一点点希望也能带来阳光普照。好在等待是值得的，针对目前RET的情况整理了以下内容，潜伏着的RET患友们，一起组团取暖吧。
LOXO-292，这款“传奇”的抗癌靶向药曾经在癌症靶向治疗领域引起了一波刷屏：针对RET突变基因，LOXO-292创造了非常惊艳的疗效。 如今，它的最新研究结果来了：2020年8月27日，Selpercatinib临床研究结果登顶最权威的《新英格兰医学杂志》，再次刷新了它自己的治疗结果。 说起LOXO-292，相信很多咚友都有印象，作为一款重磅药物，如今LOXO-292有了他正式的名字：Selpercatinib。关于这个药物，咚咚曾报道过一项“起死回生”的案例。 一位40岁没有EGFR/ALK/ROS1突变的女性肺癌患者，在经历一系列化疗、靶向治疗和免疫治疗后，不仅治疗效果不好，还发生了脑转移。肿瘤持续的进展，让她神志不清，无法行动，只能卧床。 幸运的是，她有条件参加了新药LOXO-292的临床试验，两个月后全身肿瘤竟奇迹般地缩小了，包括脑部的肿瘤，竟有6个脑部肿瘤消失了。（详见：有效率69%，重磅抗癌药LOXO-292背后的“治愈”故事） RET突变是这个故事中最重要的角色。 一方面，RET基因融合突变于2012年首次在肺癌中被发现，仅仅8年的时间研发时间，大多数创新药物还在路上； 另一方面，虽然RET基因融合作为罕见突变，但存在RET的患者正以每年超过10,000例的速度在增长。 既往也有多靶点的激酶抑制剂用于治疗，但疗效差强人意，患者生存期无法明显提升，还要承受较大的药物毒副作用。 Selpercatinib作为一款RET抑制剂新药出现，改变了这种尴尬的局面。Selpercatinib不仅大幅度提高患者的有效率，而且对于脑转移肿瘤也有活性。非常值得高兴的是，今年5月9日，FDA批准了Selpercatinib的上市。 下面，我们就来具体看一下，近日在NEJM上正式公布的有效数据。 临床设计：纳入了105例先前接受过铂类化疗患者和39例未经治疗的患者。105例先前都接受过大量的治疗的患者中，有55%的患者接受过PD-1/PD-L1治疗，48%的患者接受过多靶点（具有MET抑制作用）激酶抑制剂，另外还有36%的患者有脑转移。患者均给予160毫克的Selpercatinib，每天两次。 临床结果： ○ 在接受过铂类化学疗法的患者中，客观缓解率ORR为64％，2例患者（2％）完全缓解，65例（62％）部分缓解，30例（29％）疾病稳定，4例（4％）进展，4例（4％）无法评估（NE）。另外，还评估了39例未接受过治疗的结果，客观缓解率ORR为85%，均未达到中位缓解时间和中位无进展生存期，无患者失访或退出。 ○ 接受过PD-1/PD-L1治疗的患者中，客观缓解ORR为66％，1例患者（2％）完全缓解，37例（64％）部分缓解，13例（22％）疾病稳定，3例（5％）进展，4例（7％）无法评估（NE）。 ○ 接受过多靶点激酶抑制剂的患者，客观缓解率ORR为64％，2例患者（4％）完全缓解，30例（60％）部分缓解，13例（26％）疾病稳定，3例（6％）进展，2例（4％）无法评估（NE）。 值得一提的是，在11例评估有脑转移的患者中，颅内客观缓解率ORR为91%，即11例脑转移中，10例患者均有效。其中，3例患者（27%）完全缓解，7例（64％）部分缓解和1例疾病稳定。中位反应持续时间为10.1个月。 安全性方面：常见不良反应为3~4级不良反应。包括高血压（14％），丙氨酸转氨酶水平升高（13％），天冬氨酸转氨酶水平升高（10％），低钠血症（6％），和淋巴细胞减少症（6％）。通过剂量调整可逆转最常见的3级不良事件。另外，观察到出现在4%患者身上的6种5级不良事件，认为与Selpercatinib的使用无关。从目前的结果来看，不良反应属于可控范围。 这样一款出众的好药，它的价格也是大家非常关心的问题。 从该药的定价来看，着实不便宜。每月定价为20600美元，折成人民币，每个月费用超14.5万，年费用约合174.8万元。 如此高位的定价，不免令许多患者望而却步。希望日后在国内能早日上市的同时，非常重要的一点就是：不要太贵。 最后咚咚小提示，目前在RET领域，除了这个LOXO-292（Selpercatinib），还有一个好药BLU-667（Pralsetinib），已经在RET阳性的中国患者中显示出了优越和持久的抗肿瘤活性，准备向国家药品监督管理局提交新药上市申请，期待尽快上市，造福中国患者，也希望以后抗癌奇药能多多出现，为更多的患者带去福音。 参考文献： [1]. Alexander Drilon, Jared Weiss, M.D., etal. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell LungCancer. NEJM. ORIGINAL ARTICLE August 27, 2020. [2]. Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et […]
文章作者：韩颖 2020 ASCO大会圆满闭幕，又带来了一波新药信息，在肺癌常见八大驱动基因用药上，有哪些治疗进展呢？目前各大靶点的靶向药物最优的药物是哪种，一起学习一下。 EGFR靶点 今年ASCO，晚期非小细胞肺癌在EGFR突变靶点上进展颇丰，出现了几种新的三代EGFR-TKI及多种抗血管+TKI联合用药模式，并提出针对寡转移病灶进行TKI+放疗的综合治疗理念，让目前EGFR的用药队伍变得迅速壮大。 在难治EGFR 20ins上，四大靶向药物疗效披露：波奇替尼失败，奥希替尼加量处理获得有限有效率。TAK788和JNJ372有效率较高。 ALK靶点 今年ASCO，ALK方面的进展有限但很有意思，阿来替尼公布了最终的OS结果，布加替尼展露出三线保底能力。塞瑞替尼和布加替尼的一项小型研究，也初步证明了TKI+放疗综合治疗的价值。 ① 一线数据： ② 二线数据： ③ 三线数据： MET靶点 今年ASCO报道了三大巨头MET靶点的药物数据，横比一下。国产的沃利替尼数据也相当地可看，目前上市受理中，期待。 ROS1靶点 今年ROS靶点并无更新，看一下既往各类药物数据。 RET靶点 今年ASCO，RET靶点报了两个高效新药，BLU667和LOXO292。 BRAF靶点 BRAF靶点今年ASCO也无进展。看一下既往药物数据。 KRAS靶点 KRAS靶点今年无进展，看一下这几年报道的药物数据。 HER2靶点 今年HER2靶点，出现了一个强势的后线保底HER2靶药DS-8201，有效率为61.9%。
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