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达可替尼老树发新芽,改变EGFR阳性肺癌治疗格局!

作者:小D|2018年08月21日| 浏览:1024

 初识达可替尼 

 

提起肺癌的EGFR靶向药物,一代药物 易瑞沙、特罗凯、凯美纳 众所周知,二代药物阿法替尼 耳熟能详,三代药物 奥希替尼 星光熠熠。

 

今天我们要说的是另一款EGFR靶向药物,辉瑞公司的 达可替尼(Dacomitinib)。

 

 

这款药物目前还没有上市,但已经被很多病友所熟知,大家亲切的称呼它为804,原因是该药物在临床试验中的代号为299804。

 

科学家将达可替尼划分为EGFR的二代药物,那么它为啥被称为 二代药物  呢?

 

EGFR靶向药目前有三代,除了时间先后以外,还在药物设计目标上有不同:

 

一代:抑制主流的EGFR突变蛋白(可逆)

 

二代:抑制主流的EGFR突变蛋白(不可逆),还能抑制EGFR相关的蛋白

 

三代:抑制主流的EGFR突变蛋白,而且对T790M耐药突变蛋白依然有效(不可逆)

 

 

和第一代药物相比,达可替尼有两个明显特点:

 

第一,它和EGFR蛋白是不可逆结合,一旦和突变蛋白结合就很牢固了,类似于阿法替尼的结合方式。

 

打个比方,药物与突变蛋白的结合就像钥匙与锁孔的结合,一代药物之所以可以起效,就是因为可以有效占据这个锁孔但是一代药物的结合力不强,容易发生脱落。

 

而二代药物与突变蛋白的结合力比较强大,成为一把不会轻易脱落的钥匙,牢牢结合,理论上可能有更好和更加持久的抑制效果。

 

第二,除了EGFR蛋白,它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白,因而可以对付EGFR以外的其他突变,也就是说一把钥匙可以插入多个锁孔,也可能延缓部分患者耐药问题。

 

当然,凡事有利就有弊,阿法替尼就曾经因为对于HER蛋白的广泛抑制,导致了较高的不良反应发生率和严重程度。严重时,治疗不得不因此中断,甚至永久停用,影响了患者的持续用药和治疗。达可替尼也不例外。

 

在2017年的美国临床肿瘤学会(ASCO)之前,达可替尼的前景一直不被看好,关键的原因就是达可替尼疗效上并没有优于一代药物,而副作用又大一些。

 

 达可替尼闪耀ASCO大会 

 

2017和2018年的ASCO改变了这一切,达可替尼在这两届年会上大放光芒,堪称咸鱼翻身,改变来自于ARCHER 1050研究,让我们一起来看结果:

 

ARCHER 1050三期研究中,达可替尼直接和吉非替尼PK。

 

2017年出了无进展生存时间(PFS)数据,2018年出了总生存时间(OS)数据,层层递进,结果相似,都是达可替尼完胜。

 

首先是去年,研究者公布达可替尼的中位PFS达到14.7个月,相比之下,吉非替尼只有9.2个月,提高了5.5个月。

 

相比于一代药物,达可替尼显示出了巨大优势。此外,两种药物的治疗响应率相仿,ORR均在72-75%范围。

 

 

所以,从疾病控制的持久性来看,达可替尼确实比一代药物好。然而,最关键的OS结果如何呢?因为能不能延长总生存时间是我们评判药物的终极标准。

 

2018年ASCO年会上,面纱终于被揭开,达可替尼中位总生存时间为34.1个月,而吉非替尼为26.8个月,整整提高了7.3个月!达可替尼在延长患者总生存时间上战胜了一代靶向药!

 

 

ARCHER 1050研究结果还显示出达可替尼具有以下四个特点:

 

第一,达可替尼对EGFR的两大突变类型:19号外显子缺失和21号外显子突变,疗效非常接近。这和第一代药物不一样,它们通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此,如果是21号外显子突变患者,用二代药物可能是更好的选择。

 

第二,达可替尼组对几乎所有亚组均显示出优于吉非替尼的OS改善能力。这一点至关重要,显示出达可替尼在EGFR阳性人群应用的显著优势。

 

第三,在出现耐药的患者中,达可替尼组只有1例发生了脑转移,而吉非替尼组有十几例。当然,因为截至数据离报道相隔了8个月,实际的达可替尼组脑转移患者可能会增加,但仍然提示达可替尼或许可以延缓脑转移的发生。

 

第四,副作用来看,达可替尼的3级以上不良反应大于吉非替尼,减量率也大于后者,说明达可替尼总体副作用略大于第一代药物,这一点也不能完全忽视。

 

在一代靶向药物良好效果基础上,达可替尼再次把治疗标准拔高了。

 

现在,EGFR敏感突变的晚期肺癌患者如果一线使用达可替尼,平均总生存时间已经接近3年,这是很了不起的数据。从研究结果看,应考虑将达可替尼作为EGFR阳性晚期肺癌患者的一线治疗主要选择之一。

 

 EGFR突变肺癌患者一线治疗怎么选?

 

现在对于EGFR突变的肺癌患者,中国上市的一代,二代,三代药物,进口加国产,已经有6个以上,而且它们都进入了一线治疗。

 

这对患者绝对是好事儿,有选择总比没选择好,而且竞争多了,价格肯定也会有所降低。但选择多了也挺头痛的,怎么科学选择用药顺序,是下一步临床试验的重点方向。

 

对于患者而言,治疗的成功包涵这两个方面:一是生存期的延长,实现“活得更长”的目标;二是生活质量的提高,实现“活得更好”的目标。一种药物或者治疗方法能够让患者“活得更长”、“活得更好”,让更多更广大的病友都能从中获益,是所有药物和治疗方法的终极追求。

 

 

通俗的说,一个药物牛不牛看什么?看疗效,看副作用,看覆盖人群。疗效好、副作用小、适用人群广泛就是顶呱呱的好药,就应该优先选择。

 

目前有些关键问题还没有得到解答,比如,达可替尼的最佳剂量是多少?其耐药的机理是什么?耐药后三代药物奥希替尼是否还有效?反过来,对三代药物耐药后,达可替尼是否还可能有效?等等。

 

综合目前的数据,小编认为未来治疗中一代药物会一直存在,但使用比例会减少,主流方案将转变为二代+三代。将这些药物排兵布阵,实施全程化管理,真正将肺癌慢性化,使患者得到最大获益一定会是未来的趋势。

 

对于ALK突变肺癌患者,靶向治疗后平均生存期已经接近或超过5年,很多人长期存活,因此被广大病友戏称为“钻石突变”。小编相信,EGFR突变的肺癌患者也能活得越来越久,越来越好。

 

真正将肺癌变成慢性病,我们就赢了。期待这一天早日到来!

 

参考文献:

1. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations.JCO. June 4, 2018

2. Tony Mok. ASCO 2017 LBA9007.

3. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050):a randomised, open-label, phase 3 trial.ASCO2018

 

本文来源:癌度

 

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