靶向药

老药“别”用治肠癌:效果拔群!

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作者:萝卜

BRAF突变是一个很常见的致癌突变:30%左右的恶性黑色素瘤患者携带这个基因突变,此外在肺癌、肠癌等其他种类中,这个突变的发生率大概也在5%-10%左右。

针对BRAF突变的靶向药,其实有很多:威罗菲尼、司美替尼、卡比替尼、达沙替尼……这些药物在有BRAF突变的恶性黑色素瘤上,都取得了很好的疗效;部分药物在有BRAF突变的肺癌中,也取得了一定的成绩。

但是,对于有BRAF突变的肠癌,几乎屡战屡败。

2015年,一项发表在JCO杂志上的II期临床试验,就检验过威罗菲尼在BRAF突变的大肠癌中的疗效:21例患者,只有1例部分缓解,平均无疾病进展生存时间是2.1个月……这数据实在是有些惨淡,发起这项研究的教授们,自己都不好意思继续做下去了……

但是,有BRAF突变的肠癌大约占5%-8%,每年也是成千上万条生命;而且,相比于没有BRAF突变的大肠癌,这部分病人的预后极差,生存期极短;科学家和医生不能无动于衷,熟视无睹!

反过头来研究:有BRAF突变的药物,用了BRAF抑制剂,为什么没有效果——研究发现,其中部分人是由于阻断BRAF以后,EGFR信号通路又代偿性活跃起来了。癌细胞就是狡兔三窟,九尾妖狐。

EGFR是上游基因,堵住下游的BRAF,上游可以另找通路

既然是由于EGFR代偿性活跃起来了,那么能不能同时阻断BRAF和EGFR呢?

前天在美国召开的全美消化道肿瘤学大会(ASCO-GI)上,公布了一项最新的研究数据。

106位BRAF突变的、其他治疗失败(尚未使用过EGFR抗体,因为按照常理,这类人本来就不适合用EGFR抗体)晚期大肠癌患者,按照1:1的原则,分配到实验组和对照组。

实验组治疗方案:EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康+BRAF抑制剂威罗菲尼。

对照组治疗方案:EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康。对照组如果进展了,患者同意的话,可以申请换到实验组去(最终显示有50%的对照组的病人,在疾病进展后,申请换到了实验组)。

结果:实验组相比于对照组,无疾病进展生存时间提高了一倍多(2.0个月到4.4个月);有效率提高了4倍(4%到16%);疾病控制率提高了3倍(22%到67%)。

副作用:三药联合方案,主要的副作用是,中性粒细胞下降(28%)、贫血(13%)、恶心(15%)。

106个人的随机双盲对照试验,其实人数已经不少了,目前来看,数据还是可以的。期待III期临床试验早日重复出这样的数据,给BRAF突变的大肠癌患者带去福音。

最后,通过这个例子,萝卜还有一段话要说:很多病友都会做基因检测,但常常测出来的突变,在自己所属的肿瘤里并没有靶向药,但是在其他别的肿瘤里有新药。比如BRAF突变的肠癌,能不能用治疗恶性黑色素瘤的威罗菲尼呢?比如ALK重排的胰腺癌能不能用治疗肺癌的克唑替尼呢?比如HER2扩增的小肠癌能不能用治疗乳腺癌的赫赛汀呢?

我个人的意见是:对于类似的情况,建议先接受已经被医学界公认的其他规范治疗,或者已经有比较充分证据的其他新药,最后再来尝试这些几乎没有证据的只有理论支持的“借用”别的肿瘤的新药。因为,有好的例子,也有不少反例。不同的肿瘤,毕竟还是大不相同的,“照搬照抄别国经验,未必永远靠谱”。

参考文献:
[1]Kopetz S, Desai J, Chan E, Hecht JR, O'Dwyer PJ, Maru D, Morris V, Janku F, Dasari A, Chung W, Issa JP, Gibbs P, James B, Powis G, Nolop KB, Bhattacharya S, Saltz L. Phase II Pilot Study of Vemurafenib in Patients With Metastatic BRAF-Mutated Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4032-8. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2497.
[2]Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, Faris JE, Chau I, Blay JY, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):726-36. doi: 10.1056/NEJMoa1502309
[3]http://gicasym.org/sites/gicasym.org/files/2017-abstracts-colon-rectum-anus.pdf

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