加倍奥希替尼攻坚EGFR exon20ins和软脑膜转移

EGFR 20号外显子插入（exon 20 ins）突变约占非小细胞肺癌EGFR突变的4~10%，是一类常见对第一代EGFR-TKIs不敏感的EGFR突变，堪称肺癌患者最不想碰到的EGFR突变。临床上对EGFR exon20ins突变的研究从未停止，从新药研发到老药联合，但到目前为止对于该类突变仍然没有什么好的对策。奥希替尼作为新一代EGFR-TKI，在针对EGFR exon20ins突变的研究上自然少不了尝试。

ECOG-ACRIN 5162研究：此次ASCO上公布的ECOG-ACRIN 5162研究是一项采用160mg奥希替尼（标准为80mg）治疗EGFR exon20ins的非小细胞肺癌患者的一个II期研究。入组的患者为已经接受过一种以上治疗的方式EGFR exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌患者，主要终点为ORR，次要终点为PFS和OS。从2018年4月到2019年7月，一共20位患者参与临床研究并被评估，结果表明，4位患者部分缓解，1位完全缓解，12位疾病稳定，确证的ORR为25%，DCR为85%，中位PFS为9.7个月。3级不良反应包括：贫血（2），疲劳（2），QT增加（2）等，1例4级不良反应：呼吸衰竭，没有5级不良反应。仅1例患者因为贫血而停药。

目前针对EGFR exon20ins的研究很多，如下表所示，总体来说，和其它针对EGFR exon20ins的药物相比，奥希替尼的数据还是比较优异的，并不落下风，而且虽然加倍用药，毒副作用风险仍然可控。另一方面，奥希替尼也是当前针对EGFR exon20ins的药物中最容易获得的，其它药物尚处于临床研究阶段。

表1.针对EGFR exon20ins相关药物临床研究数据

在EGFR-TKI问世前，非小细胞肺癌脑转移一直是临床治疗的难点。由于更高血脑屏障穿透能力和相对更低的毒副作用，EGFR-TKI在脑转移肺癌的治疗中能发挥的空间越来越大。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，相对于第一代/第二代EGFR-TKI，血脑屏障穿透能力更强，《2019 ESMO泛亚洲人群非小细胞肺癌临床实践指南》和《驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移诊治上海专家共识 2019年版》均指出，奥希替尼更适合EGFR突变阳性脑转移患者。

图2.Bloom研究2020ASCO Abstract

BLOOM研究：此次ASCO上公布的BLOOM研究旨在评估160mg奥希替尼治疗既往EGFR-TKI治疗失败且合并软脑膜转移的晚期肺癌患者的有效性和安全性。入组的患者为EGFR 19del或L858R阳性、脑转移、既往EGFR-TKI治疗失败的患者。研究结果表明，使用80mg奥希替尼治疗后进展的脑转移患者，加量至160mg会使得疾病控制时间延长3.8个月。结果还表明，相对脑实质转移，加倍的奥希替尼对软脑膜转移更有效（5.8个月vs 2个月）。

此前已发表BLOOM研究数据表明，160mg的奥希替尼对既往接受非奥希替尼的EGFR-TKI治疗后进展的合并软脑膜转移的患者效果很好。软脑膜转移的患者，使用160mg奥希替尼，ORR达62%，中位DOR为15.2个月，中位PFS为8.6个月，中位OS为11.0个月。

图3. 独立观察者评价160mg奥希替尼对软脑膜转移患者的PFS和OS

表2. 160mg奥希替尼治疗脑转移患者的总体数据

重病需重治，对于特殊情况下难治的晚期肺癌患者，加量的奥希替尼或能起到非常好的临床获益。在此之前，奥希替尼临床上加量应用也有不少个案，但一直缺乏综合数据支撑，本次ASCO上公布的ECOG-ACRIN 5162研究和Bloom研究无疑为奥希替尼的临床加量应用带来了证据支持，也指明了方向。另一方面，虽说奥希替尼的标准用药毒副反应低，但仍需警惕加量用药带来的毒副风险升高的情况。

参考文献：

1.2020 ASCO Abstract 9513/9586

2.Yang J C H , Kim S W , Kim D W , et al. Osimertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer and Leptomeningeal Metastases: The BLOOM Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 38(6):JCO.19.00457.