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四大靶药齐头并进,攻坚EGFR 20号外显子插入

作者:小D|2020年06月18日| 浏览:1933

EGFR是非小细胞肺癌中最常见驱动基因,从其突变位置、药物敏感性上来看,可分为三大类:EGFR常见突变、EGFR罕见突变、EGFR 20号外显子插入(exon20ins)突变。

 

EGFR常见突变包括19号外显子缺失突变及21号外显子L858R突变,罕见突变包括G719X、S768I和L861Q突变,这两类突变都对EGFR-TKI敏感,而EGFR exon20ins突变是一类常见的对第一代EGFR-TKIs不敏感、对第二代EGFR-TKIs敏感性有限的突变,堪称肺癌患者最不想碰到的EGFR突变,约占EGFR突变的4~12%,这类患者通常只能选择化疗。随着EGFR靶向药研究的兴起,exon20ins突变也有了专门针对的药物。

 

1
Mobocertinib治疗EGFR 20号
外显子插入,获FDA突破性疗法称号

Mobocertinib,即TAK-788,近年来其研发进展在多次国际会议上被跟踪汇报,是一款被设计专门针对EGFR/HER2 exon20ins突变的药物。2020年4月27日,TAK-788研发公司武田制药宣布TAK-788获得美国FDA突破性疗法认定(BTD)药物资格,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌患者,这是该领域唯一获此殊荣的药物。本次ASCO会议上公布了TAK-788的临床及真实世界研究结果更新。

究分析了99位患者,其中28位为TAK-788标准临床研究入组患者(1~7线),72位为真实世界中的患者(2线),所有患者均携带EGFR 20号外显子插入突变,主要研究终点为PFS和ORR。72位真实世界中的患者使用的二线治疗策略包括免疫治疗、EGFR-TKI、化疗等。研究结果表明,和真实世界中的患者相比,使用TAK-788的患者PFS和ORR要高得多,延长了一倍的PFS(7.3个月vs 3.5个月),三倍的ORR(43% vs 13%)。

2
奥希替尼加量用于
EGFR exon20ins,PFS高达9.7个月

奥希替尼作为一款抗癌明星药物,近年来其临床应用版图不断扩大,在治疗EGFR exon20ins上已有不少案例报道,本次ASCO上公布的ECOG-ACRIN 5162研究结果进一步支持了奥希替尼用于EGFR exon20ins的有效性和安全性。

ECOG-ACRIN 5162研究是一项采用双倍奥希替尼(160mg)治疗EGFR exon20in的 II期临床研究。入组的患者为已经接受过一种以上治疗的方式EGFR exon20ins阳性的晚期非小细胞肺癌患者(包括脑转移),主要终点为ORR,次要终点为PFS和OS。一共20位患者参与临床研究并被评估,结果表明,1位完全缓解,4位患者部分缓解,12位疾病稳定,确证的ORR为25%,DCR为85%,中位PFS为9.7个月。3级不良反应包括:贫血,疲劳,QT增加等,1例4级不良反应:呼吸衰竭,没有5级不良反应。仅1例患者因为贫血而停药。而此前的LU17-19研究表明,80mg的奥希替尼用于治疗经过标准化疗后进展的EGFR exon20ins患者效果有限,ORR为0%,DCR 46.7%,中位PFS 3.5个月,1年OS率56.3%。相较而言,加倍的奥希替尼显著提高了疗效。

3
Amivantamab治疗
EGFR exon20ins,PFS达8.6个月

Amivantamab,研发代号JNJ-61186372(JNJ-372),是一种人源EGFR-MET双特异性抗体,可以同时结合EGFR和MET,不光可以针对EGFR C797S、T790M、MET扩增等耐药突变,也可以用于EGFR克制EGFR exon20ins突变,该药物的涉及旨在克服EGFR-TKI耐药。

CHRYSALIS是一项Amivantamab I期临床试验,该研究入组了50位携带EGFR exon20ins突变的患者,其中39位临床可评估,中位随访时间4个月。在39位临床可评估的患者中,ORR 36%,DCR 67%,mPFS 8.3个月;其中29位接受过铂类化疗的患者,ORR达到41%,DCR 72%,mPFS 8.6个月。

4
波奇替尼治疗EGFR exon20ins,
65%的患者肿瘤缩小

波奇替尼(Poziotinib),研发代号HM781-36B,和Mobocertinib一样是一款专门靶向EGFR/ERBB2 exon20ins的药物,从初次亮相至今,波奇替尼一直饱受关注。本次ASCO上波奇替尼更新其ZENITH20-1临床研究数据。

ZENITH20-1研究入组的患者为携带EGFR exon20ins突变且接受至少一种标准治疗方式的晚期非小细胞肺癌,随访时间达24个月,主要重点为ORR,次要终点为DCR、DOR及PFS。入组患者人数达到115位,既往中位治疗线数为2。结果显,在所有接受治疗的患者中,ORR达到14.8%,DCR达68.7,中位PFS 4.2个月,65%的患者在用药后肿瘤缩小;在临床可评价患者(n=88)中,确证的ORR为19.3%,未确证的ORR为25%。

总结:有4大靶向药物齐头并进,相信EGFR exon20ins突变攻克在即,非常期待更大型EGFR exon20ins临床研究数据及新型靶向药的获批上市。

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