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第一批患有“无法治愈”癌症的患者接受新型个性化 mRNA 疫苗的治疗,这可能会彻底改变癌症治疗

|2023年09月05日| 浏览:1776

去年的这个时候,阿德里安·泰勒 (Adrian Taylor) 得到了毁灭性的预后:他患有无法治愈的肺部癌症,如果不进行治疗,他有 100% 的可能死于此病,可能会在几个月内死亡。

但现在,由于英国首次进行了癌症疫苗的临床试验,他说“绝望变成了希望”。我并没有死于癌症,我正在忍受癌症,而且感觉很好。”

Adrian,54 岁,是一名供应链顾问,于 2021 年 12 月被诊断出患有头颈癌。

经过几个月的艰苦化疗和放疗后,2022 年 6 月的 CT 扫描显示,他头部和颈部的癌症已经消失,但右肺发现了一个 9 毫米的肿瘤。癌症已经扩散,现在被认为无法治愈。

“我已经学会了如何处理我的第一次癌症诊断,但这是一个令人震惊的消息,”阿德里安说,他与 61 岁的妻子凯伦住在默西塞德郡沃勒西。这对夫妇有三个女儿和一个儿子

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Adrian,54 岁(如图)于 2021 年 12 月被诊断出患有头颈癌

“就在那时,顾问说,‘这样说吧,泰勒先生,如果不接受治疗,你有 100% 的可能会因此而死亡’,我进入了生存模式——想着我的孩子、我的妻子、我的家人。”家庭; 我需要在身边供养他们。这非常发人深省。

阿德里安被转回原来的肿瘤科医生那里讨论他的选择。这次化疗和放疗已经无济于事,因为癌症已经太晚期了——进一步的扫描显示肿瘤散布在他的肺部,所以手术不合适。

“其中一个肿瘤在几个月内从 9 毫米长到了 25 毫米,表明这是一种非常具有侵袭性的癌症,”他说。

“我在最后一次机会的酒吧里,直面死亡。” 他唯一的希望是参加新疗法的临床试验。

然后,去年 9 月,他得到了一条生命线 – 参加癌症疫苗的试验,这是一种可能彻底改变该疾病治疗方式的新方法。

这项试验在利物浦克拉特布里奇癌症中心进行,对象是由 HPV-16 引起的头颈癌患者——三分之一的头颈癌与这种病毒有关。作为试验的一部分,患者还接受了派姆单抗(pembrolizumab)——一种被称为检查点抑制剂的新药,可以帮助免疫系统攻击癌细胞。

希望该疫苗能够刺激新的免疫细胞,同时杀死癌细胞,有效增强对肿瘤的免疫反应。

癌症疫苗和检查点抑制剂药物属于免疫疗法的类型,是通过利用免疫系统发挥作用的治疗方法——“它们各自针对癌症生物学的不同方面”,伦敦国王学院实验癌症医学教授詹姆斯·斯派塞(James Spicer)说。

阿德里安是由他的顾问转介给审判小组的。他说:“几周后我见到了他们,他们说我符合资格——我在 11 月份注射了第一剂,然后每三周回去注射更多剂量,每八周进行一次扫描。”

试验开始前的 CT 扫描显示,右肺至少有 6 个肿瘤,宽度达 25 毫米,并且生长迅速。

“五月,我和一位肿瘤科医生坐在一起,他看了最新的扫描结果,难以置信地摇摇头说,‘这太了不起了’。他给我看了图像——在试验前我的肺部有一个巨大的灰色斑块,表明患有癌症,但现在看起来很清楚。感觉超现实。上周的扫描显示,只剩下最后一点癌症——最大的 25 毫米肿瘤已缩小至仅 4.6 毫米。

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癌症疫苗和检查点抑制剂药物属于免疫疗法的类型,是通过利用免疫系统发挥作用的治疗方法

“我感觉自己获得了重生,我正在做一些我从未想过自己能够做到的事情:11 月份我陪着我的女儿步入红毯,去年我见证了我的两个孩子毕业。我再次对未来感到美好和积极。

只要阿德里安还服用派姆单抗,他就会定期接种疫苗;目前,这一期限的上限为两年。

他是英国第一批受益于癌症疫苗的人之一。

与用于预防新冠病毒等传染病的疫苗不同,在癌症中,它们主要起治疗作用,给予患者以阻止其复发。

这些疫苗可以是现成的(见右侧的故事),也可以根据患者的基因组成针对其独特的癌症进行定制。

该理论认为,一旦注射,这些疫苗就会使免疫系统准备好识别癌细胞中的特定蛋白质,以便身体能够消灭它们。

克拉特布里奇癌症中心的肿瘤学家顾问兼临床研究主任克里斯蒂安·奥滕斯迈尔(Christian Ottensmeier)教授也是阿德里安的治疗者,他说:“有了疫苗,这有点像你想训练一只嗅探犬来寻找特定的气味 – 你会将一块带有这种气味的抹布放在他们鼻子下面,然后告诉他们去找它。

“疫苗是训练我们新的免疫 T 细胞——我们的嗅探犬的一种方法。就阿德里安的情况而言,训练如此成功并且他的癌症大大缩小是非常了不起的。

“他的进步超出了我的预期——我们都很高兴并为他加油。这样的成功让我思考什么是可能的,以及疫苗如何扭转局面。

“这种类型的癌症治疗还处于早期阶段,并不是每个人都会对此产生如此显着的反应,但我们对这种可能性感到非常兴奋。”

专家告诉《健康》杂志,癌症疫苗的可能性是巨大的,有可能治疗所有类型的癌症。

目前,除了头颈癌之外,英国还在针对前列腺癌、结直肠癌以及黑色素瘤(皮肤癌)进行疫苗试验。一项针对肺癌的试验也即将开始。

仅在克拉特布里奇就有六项癌症疫苗试验——在政府与 BioNTech 签署合作伙伴关系以支持治疗试验后,英国有潜力成为癌症疫苗研究的领导者;7 月宣布,到 2030 年,应有 10,000 名患者接受专为他们设计的个体化疫苗。

新的癌症疫苗“发射台”将有助于招募患者参加这些试验,这是英格兰国家医疗服务体系(NHS England)正在开发的全国医院网络,旨在识别符合疫苗接种条件的患者。该发射台将确保患者能够参加这些试验,无论他们在哪家医院接受治疗。

据称,包括 Moderna 和默克在内的许多其他公司正在就在英国开展癌症疫苗试验进行谈判。

伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所荣誉高级研究员 Renato Baleeiro 博士表示,“BioNTech 与政府之间的这项新资金和协议意味着将启动更多临床试验来测试个性化癌症疫苗。”针对三阴性乳腺癌的疫苗。“英国是世界领先者之一,有几项正在进行和预定的试验。”

那么癌症疫苗是如何发挥作用的呢?基本技术与大流行期间为我们提供 Moderna 和 Pfizer-BioNTech Covid-19 疫苗接种时使用的开创性 mRNA 方法相同。

mRNA 是指导细胞在体内制造蛋白质的基因蓝图。

对于新冠病毒,mRNA 疫苗指示细胞制造病毒本身表面的刺突蛋白。接种疫苗后,细胞开始制造刺突蛋白,“训练”免疫系统识别它,然后制造对抗它的细胞——如果你后来感染了新冠病毒,这些免疫细胞就准备好并准备好对抗它。

对于癌症,如果科学家已经知道是哪种蛋白质引起的,他们就可以使用“现成的”mRNA 疫苗来指导细胞制造这种蛋白质,或者他们可以根据患者的特定肿瘤制造个性化疫苗。

首先,分析患者肿瘤的样本,以确定导致其生长的蛋白质中的任何基因突变。

然后,会产生一种定制的 mRNA 分子,指导细胞制造肿瘤蛋白(称为新抗原)。

将其注射到患者体内,促使新细胞产生这些肿瘤蛋白,然后训练新的免疫细胞产生反应。该理论认为,免疫系统随后就准备好识别并消灭癌症。

斯派塞教授说,针对癌症接种疫苗的概念已经存在了几十年,但直到现在才特别有效。

“你会发现很多研究表明疫苗可以在血液中诱导可检测到的免疫反应,但这并没有转化为肿瘤缩小。”

在过去的十年中,基因组测序等新技术以及对免疫系统及其如何识别和破坏肿瘤的更好理解已经带来了更好的疫苗。

斯派塞教授说:“我们终于从理论活动(即知道可以教育免疫系统识别并杀死癌症)转向具有临床意义的事情,患者可能会从中受益。”

奥滕斯迈尔教授对此表示同意,并表示新的免疫治疗药物极大地推动了癌症疫苗领域的发展。

纳武单抗和派姆单抗等药物擅长‘唤醒’已经能够攻击癌症的免疫细胞,但它们不会训练新细胞做同样的事情;这就是疫苗的用武之地,”他说。

Spicer 教授认为,严格来说,mRNA 癌症疫苗根本不应该被称为疫苗:他将这一领域称为“RNA 疗法”。他说,传统上,疫苗有助于在身体遇到入侵者(例如新冠病毒)之前产生免疫反应。“对于癌症,我们正在对体内已有的东西产生免疫反应,帮助它对抗以前无法抵抗的东西。

“例如,你正在接受接受过结直肠癌手术的患者;你已经切除了肿瘤,但它复发的风险很高,因为留下了微小的转移细胞。

“我们现在不再等待它生长,而是取出切除的肿瘤,对其遗传密码进行测序,制备产生异常蛋白质的 mRNA 疫苗,并将其注射到患者体内 – 这样免疫系统就能学会识别并对抗该蛋白质,如果再次遇到它。

“这是癌症治疗的圣杯——它是完全为每位患者量身定制的。”

由于所有癌症都是由基因突变驱动的,这些突变有助于它们攻击细胞、生长和扩散,因此这种治疗方法确实可以帮助任何人——“理论上没有一种类型是不可能的,”斯派塞教授说。

迄今为止,许多个性化癌症疫苗试验已经报告了有希望的结果。例如,据美国医学会报道,超过四分之三的高危黑色素瘤患者在接受个性化疫苗和免疫疗法治疗后 18 个月后无复发生存,而仅接受免疫疗法的患者中这一比例为 62.2%。今年早些时候的癌症研究协会会议。

据《自然》杂志 5 月份报道,纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心针对胰腺癌(最具侵袭性的癌症类型之一)进行的 mRNA 疫苗试验表明,该疫苗可以预防或延缓 16 名患者中约一半的癌症复发(一项试验)。正在进行中,有 260 名患者参与)。

英国结直肠癌试验的领导者是利物浦大学医院 NHS 基金会信托基金的肝外科医生顾问罗伯特·琼斯 (Robert Jones)。他说:“我们现在可以取出肿瘤,对癌症中的遗传密码进行测序,以识别相关突变,并在大约七周内为该特定患者制造疫苗。”

然后以简单的注射方式注射疫苗。不同的试验正在研究不同的方案;有些疫苗在手术和化疗后注射两剂、三剂或更多剂(参加利物浦领导的结肠直肠癌试验的 165 名患者将注射 12 剂,该试验涉及英国 12 个中心),而另一些则更多正在进行中。除了针对患者的癌症进行个性化治疗外,另一个优点是疫苗没有传统化疗和放疗的副作用。

奥滕斯迈尔教授解释说:“放射治疗时,射线必须穿过皮肤、肌肉、骨骼和其他组织,无法分辨出什么是癌症,什么不是——因此它会对沿途的所有细胞造成同样的损害。” 化疗也有类似的问题。它对分裂细胞有毒,导致许多细胞死亡,这就是为什么患者会出现口腔疼痛、腹泻和血细胞计数低等副作用。这些毒药没有选择性。但疫苗可以避免所有这些副作用。

阿德里安的经历证明了这一点:“我发现化疗和放疗在身体和情感上都非常艰难。我停止工作八个月——我的唾液腺被破坏,我不能吃或喝任何东西,体重减轻了 4-6 倍。

“但对于癌症疫苗来说,这很简单:我出现,他们把插管放在我手里,我坐在那里两个小时左右,他们监视我。

“我可能需要扑热息痛来控制体温,但除此之外,没有副作用:之后我感觉完全没问题,而且我一直在继续工作。”

专家表示,到目前为止,癌症疫苗几乎没有什么缺点。“因为我们在大流行期间使用了 mRNA 平台,所以我们知道可能会出现什么问题 – 主要副作用是注射部位疼痛和发烧(正常免疫反应的一部分),”Ottensmeier 教授说。“它打破了常规——我们习惯说我们可以暂时控制疾病,但[由于化疗副作用]这可能很难走。”

“现在我们可以说我们可以产生良好的临床效果,并且不会在这个过程中让你生病——你可以继续你的生活;能够说出这样的话真是令人惊讶。

甚至有人讨论癌症疫苗是否有一天能够从一开始就预防癌症的发展——但与他的嗅探犬类比相一致,奥滕斯迈尔教授表示,这里的挑战是“并非所有癌症的气味都一样”。

他说,那些再次罹患癌症的高风险或具有可能导致癌症的基因异常的人将是最先受益的。“但如果它有效,原则上我们可以开始试验并将其作为预防性疫苗进行研究。”

斯派塞教授补充道:“如果我们发现一种显性基因能够有效地二级预防和杀死某种特定的癌症,例如乳腺癌,我们就可以探索是否可以向所有人推出疫苗,看看它是否能降低总体发病率。” 谁知道呢,按照我们所看到的进展速度,在我有生之年我们可能会看到这一点。

挑战之一将是更广泛地推广它的后勤工作 – 正如斯派塞教授解释的那样:“它是可行的,但比标准药物更复杂。”

牛津大学癌症疫苗研究副教授 Lennard Lee 博士更为乐观:“我们的国家能够快速提供癌症疫苗吗?是的,我们已经证明我们在应对大流行期间拥有基础设施。对定制疫苗进行一些测序意味着我们需要加快步伐,但我们已经在这样做,并且证明我们可以通过其他个性化疗法做到这一点。”

由于需要基因测序以及为每位患者进行个性化定制的步骤不同,定制疫苗的成本将会更高。但李博士指出,这不一定是障碍,因为其他新的癌症治疗方法价格昂贵且仍在使用。

与此同时,Adrian 非常感谢 Clatterbridge 的团队。他说:“我为能够参与可能永远改变癌症治疗的研究而感到自豪和荣幸。”

 

适用于乳腺癌患者的现成版本 

两种类型的癌症疫苗正在开发中。有“个性化”疫苗,根据患者的基因(参见主要部分)针对个体患者的特定癌症量身定制,也有“现成”疫苗。

牛津大学癌症疫苗研究副教授 Lennard Lee 博士解释说,现成的疫苗是使用导致大多数特定类型癌症病例的蛋白质设计的。

“这两种疫苗都将发挥作用,”他补充道。

伦敦国王学院实验癌症医学教授詹姆斯·斯派塞(James Spicer)表示:“据我们目前所知,我们可能会拥有一种针对黑色素瘤或胃癌的‘现成’疫苗,因为我们已经确定了这些类型中最常见的突变蛋白,这些突变蛋白在高比例的病例中发生。

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三个孩子的母亲詹妮弗·戴维斯(如图)是一名来自俄亥俄州的 46 岁护士,她于 2021 年 10 月接受了针对三阴性乳腺癌的“现成”疫苗

“现成的疫苗具有可扩展性和实用性,因为您可以像任何药品一样生产它们,并在患者到来时准备好。使用个性化疫苗,会增加复杂性,因为您需要为每位患者制作一种疫苗,而且它们有等待数周或数月——有时患者等不及。

“话又说回来,现成的疫苗不是个性化的,所以谁知道它是否有效?”

事实上,早期证据表明现成疫苗至少对某些人有效。

三个孩子的母亲詹妮弗·戴维斯 (Jennifer Davis) 是一名来自俄亥俄州的 46 岁护士,她于 2021 年 10 月接种了针对三阴性乳腺癌的“现成”疫苗。

她三年前被诊断出来,并接受了化疗、放疗和双侧乳房切除术。

“我被告知这是一种快速生长且具有侵袭性的癌症,”她告诉《健康》杂志。一般来说,三阴性乳腺癌比其他类型的乳腺癌更具侵袭性、更难治疗并且更有可能复发。

她回忆说,完成治疗后,“这是一场等待游戏,看看它是否会回来”。

在一次后续预约中,一名执业护士提到了一种针对她的乳腺癌类型研制的疫苗,有可能完全阻止乳腺癌复发。

“但它仍处于实验室测试阶段,直到 2021 年 9 月才准备好进行人体研究。” 由于最近的扫描显示没有复发迹象(这是入学标准之一),詹妮弗被接受参加该研究。

她说:“我问:‘他们有多少次看到老鼠在注射疫苗后死亡或出现可怕的反应?在那些接受疫苗的人中,有多少比例出现了癌症复发?

‘两者的答案都是零。因此,那年十月,我接受了三剂中的第一剂,间隔两周。我没有任何副作用:就像普通的注射一样。”

这个想法是,三剂疫苗的保护作用可持续一生。4 月份发布的初步结果显示,所有 14 名接种这种疫苗的女性都产生了免疫反应,这意味着从理论上讲,她们的身体已经准备好识别并杀死肿瘤,以防肿瘤复发。

“我的病情缓解已经快五年了,我过着正常的生活,”詹妮弗说。

她接种的疫苗基于克利夫兰诊所的研究,该研究发现了一种名为α-乳清蛋白的蛋白质,这种蛋白质出现在多种形式的乳腺癌中,包括三阴性乳腺癌。

该研究的重点是“退休蛋白质假说”,即识别已知仅在特定时间在正常组织中表达,但在正常时间之外的某些癌症中表达的蛋白质,乔治·托马斯·巴德(George Thomas Budd)解释说,他是该大学的医学教授。克利夫兰。

例如,α-乳白蛋白仅在哺乳期乳房(即母乳喂养时)或乳腺癌病例中表达。巴德教授说:“在小鼠模型中,针对这种蛋白质似乎可以延缓和预防癌症的发展。”

“在最近的研究中,我们可以看到大多数患者出现免疫反应。它告诉我们免疫系统正在发现这种蛋白质并对其做出反应——我们现在正在确定未来试验的剂量。

 

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