打破结直肠癌难治困境！5大靶点、9款疗法，最新用药方案全在这儿了

结直肠癌，这是一种更常见于发达国家的癌症。随着我国经济水平的发展，结直肠癌的发病率也在逐年攀升，发病年龄不断前移，尤其是50岁以下较年轻的患者的数量，增幅较大。

但结直肠癌治疗所面临的难题并不仅仅是持续提升的发病率。根据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果，83%的患者确诊时已经发展至中晚期，44%的患者发生了肝、肺等部位的转移，手术难以达到治疗的目的，因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。

结直肠癌的获批靶向药物较多，但多集中于HER1（EGFR/ErbB1）、VEGFR、BRAF等靶点，仍有许多患者的治疗需求未能满足。在过去的一年中，针对HER2、KRAS等众多靶点的新药取得了阶段性的成果，再加上免疫治疗的快速进展，结直肠癌的治疗迎来了全新的希望。

本文整理了最近几次世界级癌症会议的报告，以及近期发布的研究进展，带大家共同了解一下结直肠癌靶向治疗的前沿现状。

在结直肠癌中，EGFR异常的检出率可以达到60%~80%。这是一个非常引人注目的数字，代表着大部分结直肠癌患者都有希望将EGFR抑制剂纳入备选的治疗方案之中。

目前已经获批用于治疗结直肠癌的EGFR抑制剂包括西妥昔单抗、帕尼单抗等，且其适应症包括了非RAS突变的结直肠癌，非常广泛。

但EGFR突变也分多种亚型，有对于各类EGFR抑制剂比较敏感的亚型，也存在对于EGFR抑制剂原发耐药的难治亚型，如20号外显子插入突变（ex20ins）等。近期，这些难治亚型成为了新药研发的重点。

JMT-101是一款我国自主研发的EGFR ex20ins人源化单克隆抗体药物，属于进行了相关结构优化的第二代抗体药物，对糖基化末端进行了相关修饰，相比目前已获批的西妥昔单抗等，药物亲和力提高了近6倍，抗肿瘤活性明显提升。

目前这款药物已经公开的临床试验数据主要针对结直肠癌的治疗。根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，客观缓解率57.1%，疾病控制率100%。

KRAS突变在结直肠癌中的阳性率最高可以达到32%~40%，为最常见的突变类型之一。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。

许多研究已经证实，KRAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

目前有两款KRAS抑制剂的研发进度遥遥领先于其它药物，已经在权威会议或杂志上公开了初步研究数据。

Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突变的新型药物，临床前研究已经证实了其对于KRAS G12C突变具有良好的抑制效果，目前正在进行临床试验。

Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。

在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

在安全性方面，Adagrasib治疗最常见的不良事件包括恶心（54%）、腹泻（51%）、呕吐（35%）和疲劳（32%）。

研究者指出，他们计划在未来的进一步试验中验证Adagrasib与其它药物或疗法联合应用的效果，例如与派姆单抗联合治疗非小细胞肺癌，与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌，以及与SHP-2抑制剂TNO-155联合治疗非小细胞肺癌和结直肠癌，和与阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌等。

Sotorasib（AMG510）是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂，曾获孤儿药称号，又遥遥领先其它同类药物，率先在非小细胞肺癌适应症上获得了FDA突破性疗法的指定。

突破性疗法的审核标准非常严格，标志着药物与现有方案相比疗效取得了突破性的进展。获得这一称号的药物，从Ⅰ期临床阶段开始就能够获得FDA的指导，并有获得优先审批或加速批准等多项权利。

根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌（大肠癌）患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

几年前的临床前研究已经证实，一部分（大约4%）结直肠癌患者的肿瘤驱动基因为HER2。临床应用已经证实，这部分患者对于EGFR抑制剂的反应并不理想。

目前临床上的HER2抑制剂药物种类较多，如何利用这一优势为HER2突变型的患者提供有效的治疗，成为了研究者重视的问题之一。

针对这一靶点，研究者首先尝试了一款已经在乳腺癌适应症上获批的新兴的ADC药物，并且取得了初步的成果。

根据2020年ASCO虚拟大会上公开的Ⅱ期DESTINY-CRC01试验数据，采用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu，T-DXd）治疗HER2阳性、顽固性转移性结直肠癌患者的整体缓解率为45.3%，中位无进展生存期6.9个月，中位缓解持续时间尚未达到。

值得注意的是，不论患者是否使用过前线的HER2抑制剂治疗，使用这款ADC药物都可以得到一致的疗效。

研究者表示，尽管这款药物还未获批结直肠癌的适应症，但它已经可以称得上是一个非常出色的“候选人”。2019年，Enhertu已经获批了乳腺癌的适应症，并在今年10月获得了胃癌适应症的优先审批资格。在结直肠癌治疗中的表现，很可能会为ADC药物的“战功”再添浓墨重彩的一笔。

临床前研究显示，许多癌症当中都能观察到HER3表达水平升高，其中正包括了结直肠癌。HER3的表达上调，将导致患者对其它抗癌药物，如内分泌治疗药物、HER2抑制剂、EGFR抑制剂等的耐药。

一项10月底开启的Ⅱ期临床试验，采用一款新ADC药物Patritumab Deruxtecan（U3-1402）治疗晚期、转移性结直肠癌患者，有望在HER3突变结直肠癌患者的治疗中取得进一步的突破。

目前，U3-1402已经在治疗乳腺癌的小型试验中取得了一定的效果，42例患者的整体缓解率46.3%，疾病控制率90.2%。

BRAF突变在转移性结直肠癌中的阳性率约有15%。发生了BRAF突变的患者很难从常规治疗方案当中获益，预后很差。

今年年初时，FDA批准了首款针对BRAF突变的新联合用药方案。与对照组相比，新联合用药方案能够将BRAF突变的转移性结直肠癌患者缓解率提升到10~13倍，同时大幅度延长生存期，优势显著。

2020年4月9日，FDA批准了康奈菲尼（Encorafenib，Braftovi）+西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux）的联合用药方案，用于治疗BRAF V600E突变阳性的经治转移性结直肠癌成年患者。

该批准基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果，纳入665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者进行分组试验，中位随访7.8个月结果显示，接受康奈菲尼+西妥昔单抗+binimetinib治疗或康奈菲尼+西妥昔单抗治疗的患者中位总生存期为9.3个月，仅接受其中一种药物治疗的对照组患者中位总生存期为5.9个月。

此外，三联组患者中位无进展生存期为4.3个月，整体缓解率为26%；二联组患者分别为4.2个月和20%；对照组患者分别为1.5个月和2%。联合用药方案优势显著。

根据2021年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤虚拟世界大会上提交的最新数据，使用三联方案一线治疗BRAF V600突变型转移性结直肠癌，整体缓解率47.8%，疾病控制率88%。

至中位随访14.4个月时，患者的中位无进展生存期为17.2个月；患者的12、18、24个月生存率分别为6%、49%、29%。

随着研究的发展，单一药物的方案显然已经不再是主流。对于耐受性相对比较好的患者，多药联合的方案，尤其是靶向+化疗的方案，是提升疗效非常重要的选择。

在这方面我们简单举几个比较典型的、受到国外知名专家认可的化疗方案。

Ⅲ期TRIBE试验证实，使用三联化疗+靶向方案即FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，一线治疗转移性结直肠癌，在生存期、缓解率等多个方面均可取得超越二联+靶向方案（FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗）的效果。

其中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗的中位无进展生存期为12.0个月、第二次无进展生存期为19.1个月、中位总生存期为27.6个月，显著超过了FOLFOX+贝伐珠单抗序贯FOLFIRI+贝伐珠单抗的9.8个月、16.4个月、22.6个月。

以目前癌症治疗的发展，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案的疗效远未达到极致，FOLFOXIRI+EGFR抑制剂西妥昔单抗就是一个有潜力挑战其地位的新方案。

根据ASCOI大会上公开的DEEPER（JACCRO CC-13）研究的分析结果，使用西妥昔单抗替代贝伐珠单抗，与FOLFOXIRI的三药化疗方案相联合，反应深度可以超越西妥昔单抗方案（左侧结肠癌：60% vs 46%）；不过在疾病控制率方面，西妥昔单抗并没有获得非常明显的优势（90.0% vs 95.4%）。

但整体来说，这仍是一种有潜力超越或持平贝伐珠单抗方案的新手段，有一定的应用价值。