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结直肠癌出现转移后的处理原则4——不可切除时的六步治疗方式

作者:半夏|2021年08月16日| 浏览:1037

很遗憾,仍会有不少结直肠癌转移患者属于不可切除的广泛转移,这意味着全身多脏器的多发转移,通常是肝、肺、腹膜、淋巴结、骨等部位,无法通过手术、射频、放疗等局部治疗手段来清除所有病灶,也就是说,无法治愈。这四个字非常沉重,以目前的治疗水准,能做到尽量延长患者生命

 

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不可切除结肠癌转移患者的治疗目的与原则

在这个阶段,患者的治疗目的:是以全身的抗肿瘤药物治疗为主以达到延长患者生存期,改善生活质量的目的,局部治疗为辅,在需要的时候进行,用以缓解症状及保证全身抗肿瘤药物的顺利实施,如此可以取得最好的疗效。仍有5%左右的患者可以活过5年。

注:全身抗肿瘤治疗指的就是各种可以控制肿瘤的作用于全身的药物,比如:化疗药物、靶向药物、PD-1抑制剂等,局部治疗通常针对局部病灶,包括:手术、放疗、射频消融、TACE等

同时在这个阶段时,只要不出现肿瘤急症,无手术指证通常就不考虑手术,因为是无效的手术,打个比方,一个患者有20处肝转移,手术切除其中5处病灶,对于病情其实没有帮助,反而遭受了手术的创伤和痛苦;比如结肠癌多发肝肺转移,只切除肠癌的病灶毫无帮助,只是遭受了痛苦。但是,果原发肿瘤出现了梗阻和穿孔等急症,有时就要考虑手术治疗来解除

 

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不可切除结肠癌转移患者的病程及治疗

大多数不可切除结肠癌转移的患者的病程通常是如下所示:

1、一线双药或三药化疗±靶向治疗6月,双药通常是folfox或XELOX,三药一般是folfoxiri,靶向治疗通常是贝伐珠单抗或针对ras、braf野生型的左半结肠癌患者使用爱必妥。(为什么是6个月,是因为双药/三药化疗随着疗程增加,毒副作用持续增加且疗效逐渐减弱,6个月是大多数患者接受积极化疗的最佳疗程,当然,也有部分患者副反应极大,只能坚持4个月甚至更短)。

2、改为维持治疗:单药化疗±靶向。一般是卡培他滨±贝伐珠单抗,通常副作用较小,并建议一直使用,直到出现以下两种情况会停止:(1)复查发现肿瘤进展,确定维持治疗无效。(2)出现严重的毒副作用(比如贝伐珠单抗长时间出现后出现尿蛋白3+或严重高血压等)。

3、进展之后,改为二线化疗±靶向治疗,最常用的是Folfiri或Xeliri。

4、肿瘤继续进展之后,可以选择三线口服单药:呋喹替尼或瑞戈非尼,一般能控制3月时间。

5、肿瘤继续进展,可以选择四线治疗TAS102(曲氟尿苷替匹嘧啶片,朗斯弗),来自于RECOURSE试验,结果显示该药物能控制病情2.0月(中位PFS 2.0月)。使用TAS102的患者对比安慰剂疾病控制率明显更高44% vs 16%、生存期更长7.1个月 vs安慰剂组的 5.3个月。

6、肿瘤继续进展,绝大多数情况下已经无药可用,这时大多数患者已经开始出现轻重不同的症状,生活质量经常会进行性下降,这时候最重要的其实是用所有办法缓解症状,让患者尽可能舒服,提高生活质量,叫做BSC,最佳对症支持治疗(best supportive care)。部分患者可以考虑入新药的临床试验组,有一定机会控制病情。(别误认BSC为放弃治疗相当于等死,实际这段时间的处理非常重要,能够比较好的度过最后的时光,不被疾病折磨,需要医生和家属的共同努力)。

 

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患者和家属需要了解的几点知识

 

需要患者和家属知道的是:

(1)一线化疗和维持化疗控制的时间一般是最长的,有时甚至可以长达2-3年,这就是我说的非常宝贵的时间,一定要在这个时间段做自己这辈子想做的事。

(2)二线治疗、三线治疗、四线治疗的有效率和控制肿瘤的时间一般是依次缩短。

(3)在整个治疗过程中,可以上clinical trial搜索有无合适的临床试验入组,有可能取得更好的疗效。

(4)特殊的患者比如dmmr或者her-2扩增或BRAFV600E突变等患者,有针对性的免疫或靶向治疗方式。如果做了NGS基因检测全面筛查,发现诸如NTRK等突变,有其它针对的靶向治疗延长生存,但很遗憾,能找到突变的概率只有10%左右,水平越差的NGS测序公司越找不到靶点。

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对于此类患者在接受全身抗肿瘤治疗时,由于肿瘤病灶的存在,可能会导致很多特殊异常的状况需要进行局部治疗,下面以临床的案例举例说明局部治疗的用途:

(1)不可切除结肠癌合并肠梗阻:患者腹痛腹胀无法进食,这时候无法进行全身药物治疗,需要尽快解决肠梗阻。如果采用禁食和通便不缓解,就需要局部治疗,临床常用的方法有:肠道支架、造瘘手术、肿瘤局部切除等。原则上是首选能解决患者症状的最小创伤的方法。

(2)合并肠道明显出血和穿孔:大量出血会直接威胁患者生命,穿孔可能会导致极其剧烈的腹痛、急性腹膜炎甚至休克。同样,也不能继续抗肿瘤治疗。如果常规止血等保守治疗无效,只能普外科紧急干预实施手术切除病灶挽救生命。

(3)肿瘤转移到肝脏或者肝门淋巴结压迫胆道引起梗阻性黄疸。首选消化科行ERCP植入胆道支架、介入科行PTCD(经皮肝穿刺胆道引流手术),甚至是普外科手术缓解梗阻。从目前来看,消化道的胆道支架植入的创伤最小,效果也非常好。

(4)肿瘤压迫输尿管导致肾盂积水。甚至临床上看肿瘤未压迫到输尿管,就出现积水了,原因是肿瘤浸润导致腹膜挛缩,输尿管因此排尿困难导致积水。肾盂积水时间长会导致整个肾脏皮质变薄,甚至完全丧失功能,因此要选择输尿管支架甚至肾盂造瘘解除积水,保护肾脏功能。

(5)合并骨转移、导致骨破坏和剧烈疼痛,甚至有骨折风险。通常需要放疗和骨科手术来缓解。

(6)脑转移引起的头痛头晕行走障碍。大多数需要放疗来控制病灶,部分患者可以通过神经外科医生行手术治疗。

(7) 部分以肝转移为主的患者,肿瘤负荷严重时。可以考虑做局部治疗:肝脏TACE或留置肝动脉泵,行肝动脉化疗,协助控制肿瘤。

(8)其它罕见的需要局部治疗的临床情况。

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总结

最后说一句,其余的大多数恶性肿瘤的转移,其实治疗的目的相同,策略也与上述一致,均为全身抗肿瘤治疗为主,必要时联合局部治疗,不同的情况采用不同的治疗方式。

补充一个问题的回答:

问题:有人问贝伐珠单抗在晚期不可切除结直肠癌能够维持多长时间?其实可以理解为用贝伐珠单抗联合化疗后的PFS(无疾病进展生存期)有多长。

答:这是个好问题,既容易回答又不容易回答。因为在晚期结直肠癌的一线化疗中,贝伐珠单抗联合单药化疗、双药化疗、三药化疗的数据都不一致,如果是二线化疗,又不一样。如果再深入一些,不同的msi状态和基因分型,结果也不一样。最让医生头痛的是,不同的研究给出的数据是不一样的,到底该告诉患者哪个研究的结果,谁都不清楚。
简单写几个和贝伐相关的针对初始不可切除的转移性结肠癌的大型III期临床试验(意味着结果比较可信):

AVEX研究中:患者采用单药希罗达联合贝伐珠单抗的PFS(相当于疾病控制的时间)为9.1月,而单药希罗达是5.1月。

Tribe 研究中:患者采用三药+贝伐的PFS为12.1月,双药+贝伐为9.7月。总生存期分别是31月对比25.8月。

FIRE3研究中:KRAS野生型的患者,双药+贝伐珠单抗的PFS为10.3个月,双药加爱必妥为10个月。

80405研究中:KRAS野生型患者,双药化疗联合贝伐的PFS在左半结肠是11.2月,右半结肠是9.6月。这个研究还告诉我们晚期左半结肠癌的预后明显优于右半结肠癌,33.3个月比 19.4个月,差异很大。

所以最终答案是在初始不可切除转移性肠癌,双药联合贝伐珠单抗的PFS大约是9-10月,三药联合贝伐珠单抗的PFS可达12月。顺便解释一下我不喜欢folfox的原因:每14天就要住院3-4天,生活质量太差,很折腾,不如XELOX方案,门诊输液1天结束,简单方便。这初始治疗起效的10个月的时间非常宝贵,尽量少在医院呆着。

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