双靶向联合治疗使1/3的BRAF突变黑色素瘤患者活过5年

黑色素瘤已成为国内发病率增长最迅速的肿瘤之一。中国黑色素瘤患者年增长率达3至5％，每年黑色素瘤新发病例近2万人，且越来越多年轻人患病。

9成早期黑色素瘤患者经外科手术切除后都能治愈，一旦发展到晚期，治疗效果很不理想。传统的放化疗对黑色素瘤有效率较低，化疗药物总体有效率不足10%。那个时代的晚期黑色素瘤患者中位生存时间仅为8～9个月，5年生存率不足5%。

2011年后，伴随着靶向治疗和免疫治疗药物的出现，黑色素瘤治疗格局发生了翻天覆地的变化。NCCN指南推荐对于晚期黑色素瘤的一线治疗为免疫治疗、分子靶向治疗。

40-60%的黑色素瘤患者有BRAF突变，其中90%为V600E/K突变。对于存在BRAF V600E/K突变的患者而言，达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（Trametinib）是重要的治疗方案。

近日，发表于顶尖学术杂志《新英格兰医学杂志》（NEJM）的文章报道，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗能使预后极差的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的部分患者生存超过3年。用药5年后仍有三分之一的患者存活。

该结果统计自两项3期双盲、随机临床试验，共纳入了563名未经治疗的患者，他们都属于BRAF基因 V600E/K突变患者，被随机分配接受达拉非尼（每次150mg,每天两次）联合曲美替尼（每次2mg，每天一次）治疗。具体表现为：

✦ 达拉非尼＋曲美替尼后患者4年无进展生存率（PFS）为21%，5年PFS达19%。4年仍有37%患者存活，5年OS为34%。过往临床试验表明PD-1抑制剂O药+ipilimumab的4年PFS为37%，OS为53%，与免疫疗法比较，达拉非尼＋曲美替尼略逊一筹，但也不失为一种有效的疗法，可以为患者提供多一种选择。

✦ 达拉非尼＋曲美替尼适合乳酸脱氢酶（LDH）水平正常的患者，5年后有43%的LDH正常患者仍存活。如果转移灶小于3个，那么有55%的患者5年后仍存活。LDH处于正常水平的患者的PFS也很高，4年PFS为27%，5年PFS为25%，显著高于整体患者PFS和OS。

✦ 缓解情况优异：68%接受达拉非尼＋曲美替尼的患者得到缓解，其中近五分之一患者完全缓解，16%患者部分缓解，还有1%患者情况稳定。对于完全缓解的患者，5年治疗后有71%患者仍存活。

✦ 安全性：患者不良反应比较普遍，98%接受达拉非尼＋曲美替尼的患者发生不良事件，导致停止治疗的主要不良反应为发热、射血分数降低。但没有患者因为达拉非尼＋曲美替尼引起的不良反应死亡。