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晚期癌症从无药可用到全部病灶消失,五年里她用了这三种药

晚期癌症从无药可用到全部病灶消失,五年里她用了这三种药

对于大多数肠癌患者,主要治疗策略通常是化疗。然而,很多患者对基因检测的意义存在疑问。除了KRAS基因突变,肠癌患者可能还有BRAF基因的突变,而BRAF基因的V600E突变是否能从靶向药物治疗中受益呢?接下来我们将一起深入了解。 BRAF基因V600E突变 在实体肿瘤中通常会发现驱动基因突变,因为恶性肿瘤本质上是由基因突变引发的细胞恶性增殖。大约8%至12%的肠癌患者存在BRAF基因突变,其中V600E是最常见的突变位点。 如果肺癌里存在此突变,可以用达拉非尼和曲美替尼这些靶向药物治疗,但这种治疗目前并不能直接应用于肠癌。那么它们对于肠癌的效果如何呢? 一项临床试验对142名肠癌患者进行了评估,所有的患者都存在BRAF基因的V600E突变。他们分别接受了三种不同的组合疗法,治疗效果如下: A组接受了达拉非尼、曲美替尼和EGFR靶向药物帕尼单抗的三联疗法,治疗反应率为21%,中位无进展生存时间为4.2个月; B组接受了达拉非尼和帕尼单抗的联合疗法,治疗反应率为10%,中位无进展生存时间为3.5个月; C组接受了曲美替尼和帕尼单抗的联合疗法,治疗反应率为0%,中位无进展生存时间为2.6个月。 在这项研究中,曲美替尼治疗组的疗效较差可能是因为它靶向的MEK是BRAF基因的下游。下面,我们将介绍一个病例。这位患者从三种药物组合中获益很大,但其使用的EGFR抗体药物是西妥昔单抗,而不是帕尼单抗。 三药联合,52岁的她获得新生 2017年2月,一名没有明显病史的52岁女性因为便秘、腹痛、恶心而就医,检查发现腹部肿胀,左侧有轻度压痛,并且存在贫血的状况。CT检查显示肝脏有一个3厘米的疑似病灶,下结肠有一个可疑的肿块。后面的诊断性结肠镜检查中,在结肠后部发现一个5厘米的非阻塞性肿瘤,活检证实为结肠腺癌。 同年2月,患者接受了初始半结肠切除手术和非典型肝切除术。手术后的分子检测显示,她的结肠腺癌是低分化的,微卫星稳定型,HER2阴性,而且有BRAF基因的V600E突变。检测还显示,淋巴管和周围神经受到了影响,肝脏后方确诊为转移病灶。手术后,她接受了为期6个月的辅助化疗。然而,手术后3个月的复查发现,肝部出现了转移。 治疗过程中临床反应的计算机断层扫描(CT扫描) 在2017年6月至9月期间,该患者接受了FOLFIRI和贝伐单抗的治疗方案。然而,仅仅三个月后,她的病情再次恶化,CEA指标也持续上升。二线治疗采用的是FOLFIRI和西妥昔单抗的联合治疗,但是随后的检查结果显示肝部转移病灶的体积增大,同时在肺部也出现了新的转移灶。由于这些情况,患者的体力状况恶化。尽管患者非常希望能继续治疗,但此时几乎没有可用的临床治疗方案。 然而,基于之前的一篇研究报告,患者开始尝试超适应症用药,同时接受达拉非尼、曲美替尼和西妥昔单抗的联合治疗。从2017年12月开始治疗后的两个月,CT检查结果显示肺部、肝部以及腹膜后淋巴结的病灶有部分缓解。又经过两个月的治疗,这三个部位的病灶已经无法再检测到,达到了完全缓解。 患者的治疗过程 因为出现了3级丘疹脓疱性皮疹的皮肤毒性,患者每天都需要使用类固醇乳膏和100毫克的米诺环素,并且暂时中断了西妥昔单抗的使用。此外,由于粘膜毒性,她反复出现尿路感染,因此需要进行抗生素治疗以预防尿脓毒性。尽管她经历了这一切,2018年8月的影像学检查并没有显示病情恶化。从2018年10月开始,她停止了西妥昔单抗的使用,只继续接受达拉非尼和曲美替尼的联合治疗,这样的治疗方式的耐受性明显更好。 到了2022年2月,应患者要求,达拉非尼和曲美替尼的治疗也被中断。此后,她每三个月进行一次CT扫描和血液检查。到2023年1月,她仍然处于完全缓解的状态。 整个治疗过程CEA的变化情况 讨论和分析 要特别指出的是,这位患者患有微卫星稳定型肠癌,并存在BRAF基因的V600E突变。在我们国家,也有相当一部分患者是这种情况,但令人遗憾的是,许多人可能并未对自身的基因突变进行明确的了解和诊断,这是比较可惜的。 上述患者从2017年的无药可治到2023年仍然处于完全缓解状态,相信这样的病例能为许多类似情况的病人提供参考,同时也期望更多的人能达到这样的治疗效果。 最后,我们再次介绍一下:达拉非尼是针对BRAF基因的靶向药,曲美替尼是靶向BRAF基因下游的MEK,西妥昔单抗则是针对BRAF基因上游的EGFR蛋白的抗体药。这三种药物在三个不同的位置共同作用,共同遏制了癌症的发展。 大家可以关注癌度,我们可以为您解读和分析相应的基因检测报告,并提供关于是否存在此类相关的临床试验项目的信息。 . 参考文献: Gudrun Piringer, et al., Ongoing complete response after treatment cessation with dabrafenib, trametinib, and cetuximab as third-line treatment in a patient with advanced BRAFV600E mutated, microsatellite-stable colon cancer: A […]

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BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者,达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者,达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

随着精准医学的发展,肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展,当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物,因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此,“医学界”特发起“少靶实战荟”项目,收集真实世界临床诊疗病例,并邀请肺癌领域专家进行点评,以期为临床实战提供借鉴。 本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌(cT2aN3M1c,ⅣB期)患者,使用贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂一线治疗获得部分缓解(PR),但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗,并再次获得PR,至今无进展生存期(PFS)已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供,并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。 病例简介 ▌一、基本情况 基本信息:女性,70岁。 主诉:2020年5月因“胸闷3月余”入院。 既往史/家族史:既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。 CT检查:1.左肺上叶占位,考虑肺癌;2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大,考虑转移;3.右肺类结节灶,建议观察;双侧叶间胸膜增厚;4.左侧胸腔及心包少量积液;5.肝内低密度结节灶,大部分考虑囊肿;6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。 图1.2020年5月22日CT检查结果 活检:2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检,穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学:未查见癌细胞。组织学:经深切后,为少许肺组织。 本院多学科诊疗(MDT):建议再次活检,送检基因检测和PD-L1检测,若无基因突变予全身化疗或联合免疫。 患者自动出院。 ▌二、症状加重,再次就诊 影像学检查: 因症状加重,2020年6月17日复查CT:1.左肺上叶占位,考虑肺癌,较前(2020.5.22)变化不著;2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大,考虑转移,较前变化不著;3.左肺上叶纵隔旁结节,较前无著变;右肺类结节灶,无著变;双侧叶间胸膜增厚;4.左侧胸腔及心包少量积液,较前增多;左肺下叶膨胀不全;5.膈脚后淋巴结肿大,变化不著。 2020年6月19日脑MRI:脑多发缺血变性灶。 2020年6月28日PET-CT:1.考虑左肺上叶周围型肺癌,双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移,伴FDG高代谢;考虑双肺癌性淋巴管炎;2.左肺上叶磨玻璃密度结节,未见确切高代谢,考虑为早期肺癌;3.双侧胸腔积液;心包积液。       图2.2020年6月28日PET-CT检查结果 活检: 2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。 病理补充诊断:纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。 免疫组化:CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。 基因检测:2020年6月29日肺癌基因检测(血检)发现BRAF V600E基因突变,频率0.4%。 诊断:1.左肺腺癌(cT2aN3M1c,ⅣB期),双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移,双肺癌性淋巴管炎,BRAF V600E突变(频率0.4%);2.左肺上叶早期肺癌。 ▌三、一线治疗 治疗方案:2020年6月29日至2020年10月30日,贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。 疗效评价:PR。 图3.初诊(2020年5月22日)和6周期治疗后(2020年11月24日)CT检查结果 方案调整:2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。 复查超声:2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现,左侧胸腔中量积液。 处理措施:行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。 细胞学检查:胸水,查到癌细胞(考虑腺癌)。 处理措施:胸腔灌注顺铂40mg 2次。 疗效评价:原发病灶增大,总体疗效评价疾病进展(PD)。 PFS1:6.5个月。 图4.2021年1月14日CT检查结果 ▌四、二线治疗 治疗方案:2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。 安全性:未见明显不良反应(如:发热、恶心、呕吐等)。 疗效评价:PR。 PFS2:>20个月。 图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果 ★ 病例点评 王哲海教授:达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展,为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益 当前,非小细胞肺癌(NSCLC)已经进入精准靶向治疗时代,国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测,以精准指导临床用药选择。在NSCLC中,BRAF突变率为2%~4%[1-4],其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大,因此BRAF突变率虽低,但患者总量可观。 BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且,以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中,BRAF […]

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乳腺癌远处多发转移无计可施?“新”双靶D+T竟带来完全缓解!

乳腺癌远处多发转移无计可施?“新”双靶D+T竟带来完全缓解!

激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2–)亚型大约占全部乳腺癌的70%。尽管内分泌疗法(ET)和靶向治疗,包括CDK4/6抑制剂,PI3K / AKT / mTOR抑制剂显着改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的长期预后,仍有许多晚期患者因产生耐药而无计可施,目前HR+/HER2-转移性疾病患者的五年生存率仍仅30%。 分子疗法的蓬勃发展为临床医生提供许多治疗新选择,下一代测序则提供了肿瘤分子特征全面信息,为探索新选择时提供指引。精准治疗使乳腺癌治疗不再囿于传统分型,今天我们就来看一例以本来应用在恶性黑色素瘤的BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib)联合MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)方案,为绝境中的多线治疗后骨、肝转移乳腺癌患者带来完全缓解的“奇迹”~ 绝境中,梦幻般的”完全缓解” 患者女,41岁,于2009年(当时29岁,绝经前)被初诊早期HR+/HER2-乳腺癌,未携带致病性种系BRCA突变。随即接受了根治性手术、基于紫杉烷类-蒽环类药物的辅助化疗和辅助 ET 联合卵巢功能抑制(OFS)和他莫昔芬 5 年。 2015年7月,在完成内分泌治疗不到1年时,患者被诊断为组织学HR+/HER2证实的骨复发,并开始使用OFS联合芳香化酶抑制剂(AI)进行内分泌一线姑息治疗,获得26个月的疾病控制,然后观察到新的骨和肝转移。使用哌柏西利+OFS+氟维司群的二线ET治疗后获得9个月的无进展生存期(PFS)。此时她的PIK3CA状态显示出PIK3CA野生型骨复发,因此开始了依西美坦+依维莫司+OFS的三线ET治疗,并持续11个月。随后启动了阿贝昔利+他莫昔芬+OFS治疗,获得了13个月的疾病控制。 为了寻找可行的靶点,研究人员使用基础医学平台进行了全面的基因组分析,发现了BRAF p.V600E突变。由于潜在的副作用,患者拒绝接受化疗,并渴望探索其他选择;因此,在分子委员会讨论并向患者充分解释了目前酪氨酸激酶治疗乳腺癌的证据后,患者同意开始针对BRAF通路的超适应症治疗。达拉非尼 150mg / 12小时和曲美替尼 2mg /日的联合用药方案于2021年3月启动。 与治疗相关的不良事件(trAE)与以往研究报道类似:治疗10天后以2级恶心和发热为主要毒性反应,导致治疗暂停。由于2级发热在重新开始治疗后复发并持续,两种药物的剂量降低到达拉非尼100mg/12小时和曲美替尼1.5mg/d,随后几个月未出现新的trAE。 首次影像学复查于2021年6月进行,CT-PET扫描显示肝脏和骨骼均为完全缓解(图1,2)。 治疗前后冠状面PET重建图像。 图1(左)显示两个高代谢性肝脏病变。 图2(右)显示两个病灶均完全缓解。 患者经历了临床获益,没有进一步的显著毒性,并维持了生活质量,直到2021年12月记录到骨进展。至此,PFS达到9个月,在治疗期间表现良好。 自治疗启动以来,患者一直通过液体活检进行监测,研究携带BRAF V600E突变的血液循环DNA(ctBRAF): 1.在开始达拉非尼/曲美替尼治疗前,检测到突变等位基因频率(MAF)为16.9%; 2.在第二个时间点(+8天的治疗),突变减少到6.7%,这可能表明这种治疗的益处; 3.在因trAE暂停治疗期间,液体活检显示突变频率增加(MAF为13.3%); 4.最后,在治疗开始后 43 天后血浆中无法检测到突变,并持续到观察到疾病进展; 5.在2021年12月记录到MAF轻微升高至0.1%。 “黄金搭档“D+T了解一下! 本次“立大功”的达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂。BRAF是KRAS-BRAF-MEK-ERK通路上的一员,位于RAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶,可直接激活MEK1/2,导致ERK1/2磷酸化。BRAF基因的活化突变会导致激酶持续活化触发下游调节癌细胞增殖与存活的通路,因此,BRAF是很多肿瘤形成的驱动基因。而其中具有致癌以及治疗价值的是V600的突变,主要包括V600E和V600K突变。 MEK抑制剂和KRAS抑制剂对于乳腺癌友们来说都相对陌生,但这对“黄金搭档”已在其他癌种中大展拳脚: ●BRAF抑制剂+MEK抑制剂是BRAF V600激活突变黑色素瘤患者的标准治疗方案,无论是达拉法非尼+曲美替尼,维莫非尼(vemurafenib)+考比替尼(cobimetinib),还是康奈非尼(encorafenib)+比美替尼(binimetinib)。 ●达拉非尼+曲美替尼联合治疗已获FDA批准用于间变性甲状腺癌(ATC)、转移性NSCLC和晚期胆道癌,康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗已获FDA和EMA批准用于二线结直肠癌。 但是这个“黄金搭档”鲜少用于乳腺癌,皆因这种突变在乳腺癌里十分罕见: ●由RAS-RAF-MEK-ERK组成的MAPK通路中,突变频率越往下游越低:在人类肿瘤中,RAS突变发生率为22%,BRAF为7%,MEK为1%,ERK突变异常罕见。 ●其中BRAF的改变存在于皮肤黑色素瘤(50%)、甲状腺癌(20-50%)、结直肠癌(10%)、非小细胞肺癌(NSCLC)(2-4%)和毛细胞白血病(>90%),但在乳腺癌中极其罕见:BRAF在1.38%的乳腺癌患者中发生改变,BRAF V600E仅为0.11%。 虽然转移性HR+/HER2乳腺癌患者现在有许多有前景的治疗选择,但最终往往只能内分泌治疗耐药和使用传统化疗间徘徊,只能接受不理想的结果和严重的毒性。 结果表明,MEK抑制剂联合KRAS抑制剂的“跨界”应用能为携带特定突变的患者带来生命的延长,即使这个“中奖”几率只有千分之一,对于个体而言,那或许就是百分之百。期待更多的“宝藏靶点”,能为乳腺癌患者带来新的出路! 参考文献 López de Sá A, de Luna […]

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​两大“D+T”研究结果双双出炉,有人欢喜有人忧丨肿瘤情报

​两大“D+T”研究结果双双出炉,有人欢喜有人忧丨肿瘤情报

要点提示 Lancet Oncol:D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌(NSCLC)患者客观缓解率 Annals of Oncology:ROAR研究数据更新,达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 新药:舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点,计划递交上市申请 新药:创新癌症疫苗进入II/III期临床,联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 01 Lancet Oncol:D+T联合放疗未能进一步增加非小细胞肺癌(NSCLC)患者客观缓解率 目前已有研究证实,放疗可增强抗肿瘤免疫。1月13日,一项研究探究了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗加CTLA-4抑制剂(Tremelimumab)(D+T)联合治疗或进一步联合放疗的潜在获益,并发表于Lancet Oncol。结果显示,对于PD-(L)1治疗耐药的NSCLC患者,在D+T联合治疗基础上进一步联合放疗未增加客观缓解率(ORR)。   期刊官网截图 本开放标签、多中心、随机、II期试验在美国的18个研究中心进行。研究入组了年龄≥18岁、ECOG 评分0或1、既往PD-(L)1治疗期间疾病进展的转移性NSCLC患者,随机分配(1:1:1)接受度伐利尤单抗(1500mg静脉给药,每4周一次,最多13个周期)加Tremelimumab(75mg静脉给药,每4周一次,最多4个周期)联合治疗,或进一步接受低剂量放疗(0.5 Gy,每天给药两次,在前4个治疗周期的每个周期中重复2天)或低分割放疗(仅在第一个周期中,分3次给予24 Gy),在初始D+T给药后1周。主要终点为ORR。 2017年8月24日至2019年3月29日期间,共78例患者(每组26例)接受治疗。本试验因中期分析评估无效而中止。在中位随访12.4个月(IQR 7.8–15.1)时,D+T联合治疗组(3/26例,11.5%;90%CI 1.2%-21.8%)和低剂量放疗组(2/26例,7.7%;90%CI 0.0%-16.3%;p=0.64)以及低分割放疗组(3/26例,11.5%;90%CI 1.2-21.8;p=0.99)的总缓解率无差异。 最常见的3-4级不良事件为呼吸困难(D+T治疗组2例,8%;低剂量放疗组3例,12%;低分割放疗组3例,12%)和低钠血症(D+T治疗组1例,4% vs低剂量放疗组2例,8% vs低分割放疗组3例,12%)。治疗相关严重不良事件方面,D+T治疗组有1例(4%,斑丘疹)、低剂量放疗组有5例(19%,腹痛、腹泻、呼吸困难、低钾血症和呼吸衰竭),低分割放疗组有4例(15%,肾上腺功能不全、结肠炎、腹泻和低钠血症)。在低剂量放疗组中,有1例可能与研究治疗相关的呼吸衰竭死亡。 02 Annals of Oncology:ROAR研究数据更新,达拉非尼+曲美替尼对这类甲状腺癌疗效可观 基于ROAR研究的的中期分析结果,达拉非尼+曲美替尼联合治疗在多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌(ATC)。近日,ROAR研究的更新数据在Annals of Oncology发表。更新结果进一步证实了达拉非尼+曲美替尼在BRAF V600E突变ATC中的显著活性和可管理的毒性。   期刊官网截图 ROAR是一项开放标签、非随机、II期篮子研究,旨在评价达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变的罕见癌症。其ATC队列包括36例不可切除或转移性ATC患者,接受达拉非尼(150 mg,每日两次)+曲美替尼(2mg,每日一次口服给药)直至疾病进展或出现不可耐受毒性或死亡。主要终点是研究者RECIST v1.1评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 在数据截止日期(2020年9月14日),中位随访时间为11.1个月(范围:0.9-76.6个月)。研究者评估的ORR为56%(95%CI 38.1%-72.1%),包括3例完全缓解;12个月DoR率为50%。中位PFS和OS分别为6.7个月和14.5个月。12个月PFS和OS率分别为43.2%和51.7%,24个月OS率为31.5%。额外随访未发现新的安全性信号。 03 新药:舒格利单抗治疗复发难治淋巴瘤研究达到主要终点,计划递交上市申请 基石药业于1月13日宣布,其PD-L1单抗舒格利单抗的GEMSTONE-201研究达到主要终点。治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)的II期临床。GEMSTONE-201是一项单臂、多中心的II期临床研究,旨在评价舒格利单抗作为单药治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)的有效性和安全性。 结果显示,舒格利单抗在R/R ENKTL患者中展现了可观的活性和良好的安全性。基石药业计划近期向国家药品监督管理局(NMPA)递交舒格利单抗R/R ENKTL适应证的新药上市申请。鉴于此,舒格利单抗有望成为全球首个获批该适应证的免疫治疗药物。 04 新药:创新癌症疫苗进入II/III期临床,联用可提高免疫检查点抑制剂疗效 Gritstone bio于1月13日宣布,其开展的探究癌症疫苗GRANITE联合免疫检查点抑制剂一线维持治疗新确诊微卫星稳定型(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)的II/III期临床试验已经完成首例患者注册。GRANITE此前已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)的快速通道资格,用于治疗MSS型mCRC患者。 […]

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CheckMate-067研究数据更新,O+Y方案使晚期黑色素瘤患者获得6年OS!丨肿瘤情报

CheckMate-067研究数据更新,O+Y方案使晚期黑色素瘤患者获得6年OS!丨肿瘤情报

要点提示 The Lancet Oncology:达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 JCO:纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位总生存期(OS)长达6年 新药:恩沃利单抗获批上市! 新药:PD-L1/CTLA4双抗+化疗治疗晚期胰腺癌获批Ⅲ期临床 新药:伏美替尼拟纳入突破性疗法 01 The Lancet Oncology:达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 目前,对于低或高级别胶质瘤患者仍迫切需要可改善其预后的治疗手段。一项发表于The Lancet Oncology的研究汇报,评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤的活性和安全性。   该汇报是ROAR篮子试验的一部分,纳入了18岁以上,ECOG评分0-2分的BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤患者,其中高级别胶质瘤患者45名(31名患者为胶质母细胞瘤患者),低级别胶质瘤患者13名。患者接受达拉非尼(150 mg bid)联合曲美替尼(2 mg qd)的治疗至患者不耐受、疾病进展或死亡。研究主要终点是研究者评估的意向治疗人群(ITT)客观缓解率[ORR,高级别胶质瘤队列:完全缓解(CR)+部分缓解(PR),低级别胶质瘤队列:CR+PR+轻微缓解(minor response,MR)]。   研究结果显示,在高级别胶质瘤队列中,经过中位时间12.7个月(IQR 5.4–32.3)的随访后,45名患者中有15名(33%;95%CI 20%-49%)通过研究者评估有客观缓解,其中3例患者达到CR,12例患者达到PR。在低级别胶质瘤队列中,中位时间32.2个月(IQR 25.1–47.8)的随访后,13名患者中有9名(69%;95%CI 39%–91%)通过研究者评估有客观缓解,包括1例CR患者、6例PR患者以及2例MR患者。共有31例患者出现3级以上不良反应,最常见的是疲劳[5(9%)]、中性粒细胞计数减少[5(9%)]、头痛[3(5%)]和中性粒细胞减少症[3(5%)]。   研究表明,达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤治疗中,显示出了具有临床意义的活性,其安全性表现与其他瘤种患者一致。 02 JCO:纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位OS长达6年 近期,CheckMate-067研究的最新长期随访数据于国际知名肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology得以发表。CheckMate-067研究先前的研究数据已经证明纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗一线治疗无法切除III/IV期黑色素瘤的长期临床获益,此次数据更新报道了6.5年(最短随访时间)随访后的疗效和安全性数据。   研究纳入了945例无法切除III/IV期黑色素瘤患者,按1:1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组(n=314)、纳武利尤单抗单药组(n=316)以及伊匹木单抗单药组(n=315)。   纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者在接受纳武利尤单抗(1 mg/kg q3w)联合伊匹木单抗(3 mg/kg q3w)治疗4个周期后接受纳武利尤单抗(3 mg/kg q2w)维持治疗,纳武利尤单抗单药组患者接受纳武利尤单抗(3 mg/kg q2w)联合安慰剂治疗,伊匹木单抗单药组患者接受伊匹木单抗(3 mg/kg q3w)联合安慰剂治疗4个周期。   研究的主要终点包括三组患者的无进展生存期(PFS)和OS,次要终点包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗于纳武利尤单抗单药治疗疗效、安全性评估以及黑色素瘤特异性生存期(MSS)。 […]

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当O+Y加入BRAF战场,D+T能否继续稳坐一线治疗宝座?

当O+Y加入BRAF战场,D+T能否继续稳坐一线治疗宝座?

作为突变发生率最高的靶点,BRAF V600E突变发生比例约为55%。BRAFV600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼,以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。而DREAMseq 、COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究的出现,也确定了在治疗BRAF领域中,双靶、双免的一线治疗地位! 免疫序贯靶向,黑色素瘤患者 2年OS率可提高20%! 近日,根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果,对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者,通过调节免疫volumab+ipilimumab (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序,就可以使患者提高 20%的总生存率(OS)! DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验,患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗(O+Y)或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合,主要终点是2年后的OS率。 (1)患者接受O药+Y药诱导治疗 12 周,然后接受O药维持治疗长达 72 周,并在疾病进展后继续接受达拉非尼和曲美替尼; (2)持续使用达拉非尼加曲美替尼,然后序贯Y药和O药治疗,随后在疾病进展时继续维持O药。 截至 2021 年 7 月 16 日,133 名患者参加了先O+Y组,132 名患者参加了先达拉非尼+曲美替尼组。 研究人员发现,经过10个月的治疗后,起始免疫疗法的OS获益优势逐渐明显,并显示出更长的缓解持续时间,以及更高的持续缓解率:先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的ORR 46% vs 43%;先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的DoR:NR vs 12.7个月。 在中位随访27.7个月期间:先免疫的2年OS:72%(95%CI,62~81%);先达美+达拉非尼+曲美替尼的2年OS:52%(95%CI,42~62% (P =0 .0095)!相较于先达拉非尼+曲美替尼靶向治疗患者,先免疫治疗的2年OS率提高了20%! 显然O+Y的组合可以产生更持久和持续的反应!相比之下,在达拉非尼+曲美替尼治疗进展后,在序贯O+Y组数据不如组别(1)疗效好! 在安全性方面,免疫治疗优先策略的≥3级毒性略高于靶向治疗优先策略,且免疫起始组患者发生3例治疗相关死亡(2例在免疫一线阶段,1例在达美+达拉非尼+曲美替尼二线阶段)。起始免疫的≥3级AE率为60%,起始达美+达拉非尼+曲美替尼的≥3级AE率为52%。 早在今年ESMO大会中,从更新的SECOMBIT Ⅱ期研究数据结果来看,更倾向于“双免序贯双靶”,在ASCO月会上公布的DREAMseq Ⅲ期研究也再次印证了这一观点! SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式,中位随访时间为32.2个月,A组(先达拉+曲美)的2年和3年OS率分别为65%和54%,B组(先O+Y)分别为73%和62%。A组的2年和3年PFS率分别为46%和41%,B组分别为65%和53%。 两两组合,D+T疗效 明显由于免疫组合 达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂,分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – […]

半夏
告别化疗!肿瘤术后全新辅助疗法登场,大幅提升治愈率

告别化疗!肿瘤术后全新辅助疗法登场,大幅提升治愈率

早期癌症患者非常关心的一个问题是:手术之后如何防止肿瘤复发转移? 一般来说,对于具有高复发风险的患者,医生会在术后使用辅助治疗手段进行巩固,防止肿瘤卷土重来,包括放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。   针对不同的患者,医生会选择不同的辅助治疗手段。这几年,争议比较大的一个问题是:对于有敏感基因突变(EGFR、BRAF等)的患者,术后辅助治疗到底是用化疗还是靶向治疗? 两个月前,我们发过一篇文章(详见:该不该“赶尽杀绝”: 肿瘤切除手术后, 要不要继续服用靶向药?)讨论了术后使用靶向药防止肿瘤复发的利弊,指出评价靶向药价值的金标准是:是否提高治愈率,是否切实降低复发转移率。 由于大多数靶向药巩固治疗,只是推迟了复发转移的发生(该复发转移的病人,最终还是复发转移了),并没有降低复发转移风险,最终并没有大幅延长患者生存期。因此,大多数时候,我们是反对盲目使用靶向药用于术后实巩固治疗的。   不过,话又说回来,医学在发展,每个月都有新进展,什么事都不能一概而论。近期,随着两项重磅临床数据的发布,大家发现:手术后使用靶向药巩固治疗,也不是一定不能提高治愈率。   下面,我们就具体说一下这两个临床数据。   BRAF+MEK双靶向巩固治疗:治愈率提高16%   最近,全球最顶尖医学杂志《新英格兰医学》公布了双靶向药(达拉非尼+曲美替尼)用于手术切除的BRAF突变的恶性黑色素瘤巩固治疗的5年随访数据: 相比于安慰剂对照组(5年无疾病进展生存率为36%),双靶向巩固治疗大幅度提高了治愈率,5年无疾病进展生存达到了52%——这是恶性黑色瘤领域,第一次见到如此大幅度的治愈率提升。 从全球25个国家169家医院招募的870名手术完整切除的III期恶性黑色素瘤患者,1:1分组,一组接受双靶向药巩固治疗,一组接受安慰剂对照,巩固治疗的时长是1年。 这次公布的是长达5年的随访数据,5年在肿瘤学界是一道坎。手术切除后的实体肿瘤病人,如果过了5年还没有复发转移,那么多数医生会认为这部分病人已经是临床治愈了。 那么,双靶向联合巩固治疗1年,是否能提高治愈率,以及到底能提高多大比例,一直是大家期待的答案——52% vs 36%,治愈率提高了16个百分点! 而且从生存曲线上看,生存曲线在4-5年之后就是一条水平线了,的确是绝大绝大多数5年还不复发转移的患者,基本就是治愈的患者了。双靶向治疗,让III期的恶性黑色素的治愈率提升了16个百分点。这个成绩比肩甚至超过了PD-1抗体单药巩固治疗。 奥希替尼用于EGFR突变肺癌患者巩固治疗:复发风险降低80%   今年欧洲肿瘤学大会(ESMO)最重磅的研究,就是奥希替尼用于早中期(IB-III期)EGFR突变非小细胞肺癌手术后巩固治疗的3期临床试验结果——奥希替尼巩固治疗3年,肿瘤复发转移风险降低超过80%。这是有史以来,肺癌辅助治疗领域见过的最大幅度的胜利。 两条生存曲线从一开始就截然分开,而且一直都没有交叉(似乎大概率不会再交叉)。2年无疾病进展的比例从52%提高到了89%,提高了37个百分点,肿瘤复发转移的风险下降了80%。对照组中位无疾病复发转移的时间为27.5个月,而奥希替尼巩固治疗组目测已经远未达到。 这样一个结果,在大会宣布的同时,第一时间发表在了《新英格兰医学杂志》,代表了全球学术界对它的认可与欣赏。 此外,脑转移一直是EGFR突变非小细胞肺癌患者绕不过去的话题。 一代吉非替尼、厄洛替尼用作术后巩固治疗的3期临床试验,虽然无疾病进展生存时间延长了,但是并未切实地提高治愈率、并未切实地延长总生存期,很多人觉得一个很明显的理由是并未切实地降低脑转移的发生率。 然而,作为可以很好地透过血脑屏障、对脑转移有较高控制力的第3代靶向药,奥希替尼巩固治疗改写了历史。截止目前,安慰剂对照组已经有10%的患者出现了脑转移,而奥希替尼巩固治疗组只有1%的患者出现了脑转移,10%降低到1%,这又是一大历史性的突破。 关于奥希替尼巩固治疗,目前唯一的悬念就是长期随访(3-5年)后,两组的中位总生存时间能否大幅度延长。不过,基于目前如此亮眼的数据以及《新英格兰医学》杂志的加持,很有可能国外会在不久的将来,正式批准奥希替尼用于II-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌手术后的巩固治疗。让我们拭目以待吧! 参考文献: [1]. Five-YearAnalysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma.NEngl J Med 2020; 383:1139-1148 [2]. Osimertinibin Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer.DOI:10.1056/NEJMoa2027071 […]

小D
医生说只剩3个月,我如何绝境求生?

医生说只剩3个月,我如何绝境求生?

抗癌一年,万望一切只是开始

小D
篮子实验带来抗癌新“生机”:难治性肿瘤迎来新方案,患者生存期大幅提高

篮子实验带来抗癌新“生机”:难治性肿瘤迎来新方案,患者生存期大幅提高

莎翁在他的文章中有这样一句话:期望常现,总在心灰意冷之时。   把它套用到肿瘤患者头上,真的是再恰当不过了。   罹患癌症固然不幸,但近几年来的肿瘤治疗手段不断革新,各类突破性的靶向药物,以及PD-1免疫治疗药物想必不需要我们再做赘述。   但是在治疗中,总有几位“不幸”的患者。他们正陷入“无药可用”的困境,他们有的是大癌种里的罕见突变,有的对标准治疗不敏感,有的出现了耐药,更有的连一个标准疗法都没有。   当所有可以使用的疗法都用尽了,还是控制不了肿瘤的进展,真的走到山穷水尽的路上了?   未必。   2020年8月8号,美国《临床肿瘤学杂志》JCO杂志发表了一篇BRAF V600E突变肿瘤患者的靶向药物临床试验结果,学术界取了个有趣的名字,叫做“篮子试验”。   所谓的“篮子试验”,指的是找到患者所有存在的突变,把针对这个突变的靶向药物用于患者身上,而不去考虑这个药物针对的癌种。 举个例子,肺癌患者中约1%-2%的患者存在BRAF突变,这通常更多出现在恶性黑色素瘤患者身上,现有的绝大部分靶向药物都是用于恶性黑色素瘤患者使用的。 而“篮子试验”,正是测试这些用于恶性黑色素瘤的药物,能否同样对肺癌患者也有效。 这个试验共纳入了35例患者,有效分析了29例患者的治疗数据,其中,76%的患者至少接受过2线治疗,涉及1~7种疗法,即多数患者在临床上曾接受过多线治疗,且面临没有进一步治疗方案的窘境,临床上能使用的疗法他们都用了个遍,这种后线治疗是极具挑战性的。 面对这样的穷途末路,这群患者跨越了无数险滩之后,终于在BRAF/MEK抑制剂组合疗法中,寻得一片广阔的新天地。 试验结果显示:疾病控制率(DCR)高达75.9%,有效率(ORR)达38%,中位(PFS)为11.4个月,6个月PFS率为68.4%,中位OS为28.6个月,截止2019年8月,仍有6名患者继续接受治疗。 这项研究结果既让我们看到了这些BRAF突变阳性患者,后线治疗的希望,也让我们惊喜地发现,面对极罕见癌种,BRAF/MEK抑制剂一样也有很好的治疗效果。 该实验纳入的35例患者,涵盖16种不同癌种,其中大多癌种极罕见(脑组织细胞肉瘤和成釉细胞瘤),连标准疗法都没有。即便如此,研究者依然在29例都是BRAF V600E突变的患者的治疗中,取得了鼓舞人心结果。 这29例患者均接受了一样的BRAF/MEK抑制剂“双靶向药”治疗,并进行了疗效和安全性评估。研究者观察到有7种不同类型肿瘤均对该疗法有反应,其中罕见癌种多形性黄体星形细胞瘤(PXA)患者达到PR,持续7.2个月,以及脑组织细胞肉瘤患者达到PR,并有20.9个月的无进展时间。 研究结果显示: 非常值得注意的是,4名基线扫描窗之外,有反应的患者被评估为UE。这4名患者中,有1例肺腺癌患者的病灶最大减少总和为81%,1例上皮样胶质瘤患者的病灶减少了59%。 这一刻,被“死亡判决”的患者真的看到了“生”在招手。 除此之外,从几个主要癌种来看: ○ 5例肺腺癌患者中,1例乳头状变体患者PR,PFS达到32.5个月,超过两年半的无进展时间;1例被列入UE,其病灶总和减少了81%,PFS为12.7个月;3例SD,PFS分别为15.6个月、6.6个月和3.6个月。这样的成绩,对于BRAF突变的肺腺癌患者而言,无疑是非常令人振奋的。 ○ 5例低度浆液性卵巢癌(LGSOC)患者中,4例PR,1例SD。其中3例PR患者PFS均超过一年以上(数据截止前,PFS已分别达到24.4个月,25.1个月和13.8个月)。而第4例患者也有10.7个月的无进展时间。尽管LGSOC在卵巢癌中的占比不高,但它具有更高的耐药率,BRAF/MEK抑制剂能获得如此有效的治疗是非常难得的。 ○ 4例胆管癌患者中,3例患者PR(PFS为12.8、9.1和29.4个月)。 不得不说,研究中的BRAF/MEK抑制剂,在这项难度极高的挑战中,收获了极其惊人的成果。 过去,针对癌症患者的治疗,大都是根据癌种,针对肿瘤本身的组织分型、分期来给出针对性治疗方案的。 但这次面对罕见癌种和多线治疗后进展患者的尝试,让我们看到“篮子试验”对肿瘤治疗的意义,也让我们看到了BRAF/MEK抑制剂组合治疗BRAF突变患者的广阔前景。 其实BRAF这个突变基因,人们很早就开始认识它,但之前的临床研究一直没有很好的突破。市场面上已有BRAF靶向药,但单药使用的治疗效果只是可圈可点。 拿肺癌来说,通常基因检测的位点是EGRF、ALK、ROS1等,因为这几个突变位点对应靶向药的治疗效果显著,而其他突变位点的检测价值,就显得非常有限了。 对于肺癌患者而言,BRAF突变就曾经是这样一个价值有限的少数“非主流”派。但随着BRAF靶向药达拉非尼(dabrafenib)和MEK靶向药曲美替尼(trametinib)组合的临床试验成功,这个双靶向药组合被FDA批准用于BRAF突变肺癌患者的治疗。 临床结果显示:双靶向药组合对BRAF V600E突变的晚期肺癌患者有高达79%的控制率,有4%的患者肿瘤几乎完全消失!患者的PFS和OS都显著延长。 如果说一个癌种里BRAF突变患者是少数,那么,在所有癌种里(包括肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、胆管癌、白血病、多发性骨髓瘤等等),BRAF突变患者就是一个不少数的群体。因此,这种新型的治疗癌症的“解题思路”是非常值得一试的。 科学家们也很快地利用了这种“异病同治”原理来开展研究。 2015年7月12日,美国推出了一项全国性的精准医学研究:国家癌症研究所-分子分析决定治疗选择(NCI-MATCH)计划。该研究结合中心基因组学检测,通过分析患者肿瘤中的基因突变,来指导难治性肿瘤患者接受不同分子靶向治疗。 本文的研究,正是NCI-MATCH计划中的一部分,最终这29例BRAF突变患者,非常幸运的从达拉替尼和曲美替尼的双靶向疗法中获益。 事实上,达拉替尼和曲美替尼这一双靶向组合,目前已经在BRAF突变常见的黑色素瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌中,得到疗效验证(目前,FDA批准了达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600E和BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌和BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌等适应症),这一组合被FDA授予了BRAF突变甲状腺癌孤儿药称号,这也是临床上第一个BRAF和MEK抑制剂组合。 如今,我们再次从其他BRAF突变癌种中看到了这一组合的疗效。对于BRAF/MEK抑制剂能否像NTRK基因融合一样,成为不限癌种的抗癌药,我们对此充满期待。 另外,BRAF/MEK抑制剂的相关研究,大多数是欧美人群的数据,亚洲人群的结果还需要更多的研究结果的实践循证。同时,使用BRAF突变靶向药无效的患者又该作何选择,科学家和临床工作者,还在不懈的努力中。 参考文献: […]

小D
双靶向联合治疗使1/3的BRAF突变黑色素瘤患者活过5年

双靶向联合治疗使1/3的BRAF突变黑色素瘤患者活过5年

达拉非尼联合曲美替尼一线治疗疗效好

小D
双靶向,连环杀:超50%抗癌治愈率,这两个靶向组合比肩免疫治疗

双靶向,连环杀:超50%抗癌治愈率,这两个靶向组合比肩免疫治疗

临床治愈是PD-1的专利?双靶向联合也可以实现

小D
重磅!诺华达拉非尼+曲美替尼在中国获批上市,治疗BRAF突变黑色素瘤

重磅!诺华达拉非尼+曲美替尼在中国获批上市,治疗BRAF突变黑色素瘤

适用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

小D
双喜临门!诺华抗癌药达拉非尼、曲美替尼报上市

双喜临门!诺华抗癌药达拉非尼、曲美替尼报上市

根据CPM显示,7日CDE受理了达拉非尼和曲美替尼的上市申请

小D
罕见消化系统肿瘤有救了,达拉非尼联合曲美替尼疗效显著

罕见消化系统肿瘤有救了,达拉非尼联合曲美替尼疗效显著

分享最新公布的一项II期国际临床实验结果

小D
降低53%复发风险:双药联合有望上市

降低53%复发风险:双药联合有望上市

  BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼,组成黄金搭档,已经斩获了不少成绩。截至目前,该组合方案,已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗,同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周,该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可,被授予优先评审资格,用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说,双靶向药不仅可以用于晚期病人,还可以用于手术后的病人,用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予,是基于一个著名的三期临床试验数据,该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验,一共入组了870名BRAF突变(主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变,其他“乱七八糟”的突变不算,这一点非常非常重要:不是所有的基因突变都和癌症相关,不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药,同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远,甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异)的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者,1:1分组,438人接受双靶向药治疗,432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面,都是均衡的,没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变;92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月,而在联合治疗组远未达到,相比于安慰剂组,联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率,安慰剂组是77%,而双药联合组是86%;3年的无疾病复发生存率,安慰剂组是39%,而双药联合组是58%。双药联合治疗方案,将20%的原本要在3年内复发转移的患者,转变成了3年内不复发转移;而且这种降低,主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发,而双药联合组只有12%。 上述优势,在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中,均可以看到。因此,双药联合方案在预防复发转移中的作用,可以说是普适的。目前,唯一的悬念,就是到底双药联合提前到手术后来用,而不是等复发转移变成晚期癌症再用,到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看,趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防,可以一定程度提高总生存期,但是这种提高尚未达到预设的统计学差异,还需要进一步随访。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539

小D
BRAF靶向药达拉非尼,联合曲美替尼疗效好

BRAF靶向药达拉非尼,联合曲美替尼疗效好

名称:Tafinlar=dabrafenib=达拉非尼 厂商:葛兰素史克(GSK) 机理:BRAF V600E突变 BRAF是人类最重要的原癌基因之一,BRAF绝大部分发生V600E突变,从而导致了下游MEK-ERK信号通路的持续激活。V600E发生突变对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。达拉非尼能够选择性地抑制BRAF V600E激酶,进而阻断了肿瘤细胞的下游通路。 用法:口服,150mg,2次/天 适应症: 1.不可切除或已经转移的BRAF V600E基因突变型黑色素瘤(不适用于BRAF野生型黑色素瘤)。 2.与曲美替尼联用适用于有BRAF V600E或V600K突变的,不可切除的或转移性黑色素瘤患者的治疗。 临床:BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者接受达拉菲尼治疗,客观有效率 (ORR)33%,中位无进展生存期(PFS) 5.5月。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

小D
KRAS/MEK抑制剂曲美替尼

KRAS/MEK抑制剂曲美替尼

名称:Mekinist=trametinib=曲美替尼 厂商:葛兰素史克(GSK) 机理:MEK1/2抑制剂 曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂,主要通过对MEK蛋白的作用,影响MAPK通路,抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白,因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。 在肺癌中,KRAS突变的患者对TKI药物疗效较差,但针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大,所以对于KRAS突变患者治疗从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手,MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。 适应症:KRAS突变的非小细胞肺癌 临床:曲美替尼与多西他赛联合治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者,客观有效率 (ORR)28%; 曲美替尼单药治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者, 客观有效率 (ORR)12%。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

小D
13%临床治愈:靶向药也可疗效超级持久

13%临床治愈:靶向药也可疗效超级持久

  科学地评价一个抗癌药是否牛逼,主要是三个指标。   1:有效率 一个抗癌药,自然是有效率越高越好。 可以说,针对特定分子靶点设计的靶向药,尤其是酪氨酸激酶抑制剂,是有史以来有效率最高的一类抗癌药。比如,靶向EGFR突变的第三代抑制剂,AZD9291治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,有效率突破80%,控制率接近100%;堪称逆天的成绩。 在靶向药出现之前,各种化疗药排列组合,一般有效率也只能勉强达到30%-40%。能有某个化疗药物的组合,有效率能突破50%,就已经谢天谢地了。   2:副作用 是药三分毒,某种抗癌药非常有效,但是副作用极大,也是不行的。癌细胞没有杀死,病人先挂了,得不偿失。 目前看来,绝大多数靶向药和免疫治疗药物的副作用,相对更小。比如,在一项对比O药和多西他赛治疗晚期肺癌的临床试验中,O药发生3-4级副作用的概率大约是10%,而化疗药多西他赛发生3-4级副作用的概率大约是50%,相差5倍。   3:持久性 有效率很高,但是几个月就耐药,几个月就失效。这样的药物,也难言成功。 比如,小细胞肺癌,对化疗非常敏感,有效率直逼70%以上。但是,晚期小细胞肺癌依然生存期极短,因为癌细胞几个月后就会再度卷土重来,而且越来越猛烈。 当前水平的化疗和绝大多数的靶向药,都难以持久。靶向药中有一个奇葩,就是格列卫——绝大多数对格列卫有效的CML患者疗效可以一直维持,甚至超过五年、十年(一线接受格列卫治疗的CML患者,10年生存率都达到了80%)。 对于绝大多数实体瘤而言,目前唯一的希望是免疫治疗。PD-1抗体可以让10%-15%的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌和晚期肾癌患者,疗效一直维持,超过5年、甚至10年。   持久性这个指标的讨论度一直很高,是不是真的只有免疫治疗才有机会让晚期癌症患者实现长期生存、临床治愈? 近期,JCO杂志发布一项双靶向联合使用治疗晚期恶性黑色素瘤的5年随访结果,给我们带来了另外的希望。 这是一项入组了162名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤的随机对照试验,分成3组: D组:仅接受达拉菲尼150mg 每天2次; D+T 150/1组:接受达拉菲尼150mg 每天2次+曲美替尼1mg 每天1次; D+T 150/2组:接受达拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼 2mg 每天1次; D组如果耐药后,允许交叉到D+T组,随访5年。 这项研究的有效率和副作用的数据,基本和先前报道过的没啥差别。关键的关键,是这次更新的数据,有两条曲线特别牛逼: 接受双靶向药治疗的病人,在4年和5年的时候,均有9%(D+T150/1组)或13%(D+T150/2组)的病友无疾病复发、进展。曲线表现为一条拖尾的长长的水平线(图中已经红线标出)。 总生存曲线也是类似,4年和5年的时候,均有33%的病人还活着——言外之意,有一小部分病友疗效保持了4年的,后续就不再掉队了,到第五年的时候,全员到齐。 达拉菲尼+曲美替尼治疗,让10%左右的病人,疗效保持了5年一直没有复发和进展,让生存曲线出现了长长的平台期,这是非常令人振奋的消息。 ‍如果继续随访下去,到10年的时候,依然有10%左右的病友“与癌共舞”,那基本可以宣布该方案让这一小部分幸运儿实现了“临床治愈”。   参考文献: [1]Long-Term Outcomes in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Who Received Dabrafenib Combined With Trametinib. […]

小D
双靶向有效率64%:成指南推荐首选治疗

双靶向有效率64%:成指南推荐首选治疗

  日前,NCCN公布了最新版的肺癌治疗指南,其中诸多重大改变。 比如,首次指出:局部晚期不可切除的三期非小细胞肺癌,根治性放化疗后,建议接受PD-L1抗体巩固治疗1年。 ‍ 比如,首次提出‍:对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,AZD9291可以作为首选治疗之一。 比如,首次提出:AZD9291耐药以后到底应该怎么办,治疗策略如何(见下图,详情咚咚肿瘤科后续会写详文讲解)。 比如,首次提‍出:不管是肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、神经内分泌癌,只要是非小细胞肺癌,都推荐检测BRAF突变;如果有敏感突变,推荐首选治疗是——达拉非尼+曲美替尼。 达拉非尼是一个新一代的BRAF抑制剂,而曲美替尼是一个MEK抑制剂。 MEK信号通路是BRAF信号通路的下游通路之一,说白了MEK是BRAF一个非常能干的手下,当然它们干的是坏事——推动爱细胞生长和繁殖。因此,这个双靶向药组合,就是同时把作恶的魁首和他最重要的心腹,一锅端! 截止目前,达拉非尼+曲美替尼,已‍经被批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤,这一次又被批准用于肺癌。此外,有小规模数据提示对BRAF突变的胆管癌、肠癌、子宫内膜癌、颅咽管癌等肿瘤有效。 用于肺癌,核心的数据,来自一项二期临床试验。36名携带BRAF基因V600E点突变的晚期非小细胞肺癌,未接受过其他药物治疗。试验方案为:接受达拉非尼150mg(每天2次)+曲美替尼2mg(每天一次)治疗。 结果显示:有效率64%,其中6%患者的完全缓解,而疾病控制率为100%——接受药物治疗后,没有1例患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大(幅度不超过5%),其他所有病人肿瘤都有缩小,64%的患者缩小幅度超过30%。 客观有效的人群,疗效平均维持的时间是15.2个月;全部人群,中位无疾病进展生存时间为14.6个月,中位总生存时间为24.6个月。 药物的副作用,总体可控。最常见的不良反应:转氨酶升高、高血压、恶心呕吐、发热、性功能减退。 参考文献: [1]Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF<sup>V600E</sup>-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316 [2]Combined dabrafenib and trametinib treatment in a case of chemotherapy-refractory extrahepatic BRAF V600E mutant cholangiocarcinoma: dramatic clinical and […]

小D
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