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国内真实案例!PD-1+抗血管出奇制胜,解救奥希替尼耐药

作者:半夏|2021年11月18日| 浏览:719
一位82岁高龄女性患者确诊为右肺低分化腺癌Ⅳ期伴肾上腺转移,肿瘤组织基因检测结果显示表皮生长因子受体(EGFR)21号外显子L858R基因突变阳性。EGFR基因敏感突变比例约为45.7%,是比较经典的突变类型。
经典的EGFR突变晚期肺癌,脑中是不是已经有了清晰的治疗思路?EGFR-TKI用起来!
然而,就是这例让肿瘤内科医生信心满满的病例却遭遇了一波三折的治疗过程。

  • 患者一线接受三代EGFR-TKI奥希替尼治疗,却不可避免发生了耐药;

  • 二线治疗接受培美曲塞单药化疗,又因为高龄,无法耐受化疗,故切换至安罗替尼三线治疗;

  • 三线治疗过程中,患者及家属拒绝后续放化疗,肿瘤比例评分(TPS)为2%……

此时,还有什么办法能延长这位患者的生命呢?
治疗经过

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患者治疗历程时间轴
这位患者究竟摊上啥事了?医学界肿瘤频道邀请到中国医学科学院肿瘤医院周生余教授为我们进行病例揭秘,且看下文。
EGFR突变晚期肺癌,
EGFR-TKI如何选择?

该患者是82岁的高龄女性患者,晚期肾上腺转移。从基因检测结果来看,患者EGFR 21号外显子L858R基因突变阳性。

周生余教授介绍道:“患者在美国麻省总医院就诊,该院在考虑其分子分型后,予以患者三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗。然而,一线治疗开始后,在较短的时间内疾病进展。结合患者进展模式,进行连续基因检测,结果仍为EGFR 21号外显子L858R基因突变阳性。遂继续接受奥希替尼治疗,总治疗时间达10个月左右,后于中国医学科学院肿瘤医院就诊,提示原发病灶、肾上腺转移病灶及胸膜新发病灶转移。”

 

在癌症治疗过程中,一线治疗扮演着首次出场的角色。EGFR-TKIs作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗也正受到越来越多的关注。从可选择的药物中选择一线治疗方案仍存在较大的挑战,要解决这些问题需立足于目前的循证医学证据及不同的分子分型进行考量。针对本例高龄患者,临床医生在考虑最大限度延长患者生存的同时,还需考虑保证患者生存质量。
目前,TKIs呈“三代同堂”的状态。此前,一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代EGFR-TKIs(阿法替尼、达可替尼)、三代EGFR-TKIs(奥希替尼、阿美替尼)已获得多项国际权威指南一类推荐。

“另外值得关注一大临床实际问题还包含一代、二代、三代EGFR-TKI合理排兵布阵。从目前总体情况来看,针对该患者的治疗方式,主要基于分子分型及相关指南推荐。EGFR 21号外显子L858R基因突变是一种经典的突变类型,对靶向治疗较为敏感。国际权威指南对于一代、二代、三代EGFR-TKI都作为治疗推荐,患者长期生存是临床医生不断追求的目标。周生余教授分析道。

 

2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了三代EGFR-TKIs奥希替尼在FLAURA研究中的无进展生存期(PFS)结果,研究显示奥希替尼相较于一代TKIs具有明显的PFS优势(18.9个月vs 10.2个月,HR=0.46,95%CI:0.37-0.57,p<0.001)。
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PFS和总生存期
2019年ESMO大会上公布了FLAURA研究的总生存期(OS)结果,相比于一代TKIs,奥希替尼显示出显著的OS获益(38.6个月vs 31.8个月,HR=0.80,95%CI:0.64-1.00,p=0.046)。随着奥希替尼与一代TKIs在头对头FLAURA研究中胜出,奥希替尼用于EGFR敏感突变的NSCLC患者一线治疗,给更多的肺癌患者带来了希望。

三代EGFR-TKI耐药处理

不难发现,奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要。周生余教授指出:“奥希替尼耐药是临床上的常见问题,对于这个问题,临床上已进行了诸多探索工作。探索的总体方向与肺癌患者治疗大方向保持一致,即最大限度延长患者生存,最大限度保证患者生活质量。”
 转归化疗
患者接受奥希替尼一线治疗10月余,疗效评价为PD。后采用培美曲塞单药二线治疗。在无靶向药可用的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。

周生余教授强调:“结合本病例的情况,患者一线治疗耐药后,仍检测出EGFR 21号外显子L858R基因突变,PD-L1 TPS为2%。再者考虑到患者原发病灶和转移灶出现进展,而非暴发式进展,且该患者为肺腺癌。对于三代EGFR-TKI耐药患者,在没有明确机制机理的情况下,积极转归化疗是首选治疗治疗方式。遗憾的是,患者培美曲塞单药化疗总体疗效和耐受性并不理想。

 

 安罗替尼三线治疗
二线治疗一段时间后患者因不能耐受化疗,故切换为安罗替尼三线治疗。患者接受安罗替尼三线治疗后,维持SD状态,因此探讨进一步改善患者疗效的治疗方案也成为当务之急。

“在研究与探索过程中,临床医生也的确发现了其中的问题。例如,血管生成方面,VEGF的高表达可能导致患者疾病进展或出现耐药。再者,抗血管生成和免疫逃逸可能形成相辅相成的过程。这就提示是否能够采用联合治疗模式,以克服或逆转耐药。”周生余教授分享了针对该病例的个人思考

 

安罗替尼是一种多靶点TKI,针对多个血管生成和增殖途径发挥作用,已被国家食品药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者。
在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的OS(9.63个月vs 6.30个月),延长了3.67个月的PFS(5.37个月vs 1.40个月)。
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ALTER0303研究:两组患者OS和PFS
 免疫治疗联合抗血管生成
尽管不推荐在没有任何继发耐药的突变基因下选择免疫单药治疗,但免疫联合治疗方案依然是大趋势。免疫联合抗血管生成这种组合在NSCLC的治疗中也创造过不少佳绩。
值得一提的是,IMpower150研究是一次成功的尝试,该研究对比了贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇联合阿替利珠单抗方案(ABCP)和贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇(BCP)方案一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性,结果表明ABCP组患者的PFS和OS显著延长。亚组分析结果显示,在EGF基因突变或ALK融合基因阳性的患者中,ABCP组BCP组显示了更好的PFS获益(9.7个月vs 6.1个月,HR=0.59,95%CI:0.37-0.94)。

结合到患者的实际情况,周生余教授指出:“基于IMpower150研究中ABCP治疗方案带来显著的PFS和OS获益,故患者四线治疗采用联合治疗方案。鉴于患者的高龄状态,无法耐受化疗,遂接受PD-1联合安罗替尼的‘去化疗’治疗模式。后由于疫情影响,予患者剂量调整,采用个体化治疗方式,患者持续PR。值得关注的是,该四线治疗方案安全性良好,患者生活质量优良。”

 

针对奥希替尼耐药的处理模式,周生余教授作出如下总结:“需进行两方面的考量:

 

①考虑患者发生耐药的临床模式,包含局部进展、暴发式进展及缓慢进展这三种。其中,患者的疾病状态是否稳定,是否存在相关的临床症状需重点判断与考虑,这在很大程度上影响了患者后续治疗选择;

 

②考虑患者耐药的具体机制。EGFR-TKI耐药可能表现在原有分子发生改变(突变、基因扩增等)、其他旁路基因激活(cMET高表达、KRAS突变、HER2扩增等)及表型转化。

 

抗血管生成和免疫治疗的联合应用已显现出初步疗效,但仍有很多问题值得深入探讨。基于已有的研究结果,目前较被认可的免疫治疗疗效标志物PD-L1、肿瘤突变负荷(TMB)在联合治疗中预测价值有限,未来应继续探索合适的疗效预测生物标志物及基因突变谱以筛选更适宜的联合治疗人群。

 

 

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