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肺癌五大罕见靶点突围,WCLC内容回顾

作者:半夏|2021年12月06日| 浏览:1347
2020年世界肺癌大会(WCLC)在2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开,大会上公布多个罕见靶点的研究进展,包括RET、MET、HER2、ROS1、NTRK等。医学界肿瘤频道在此为各位整理了部分内容,以飨读者。

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DESTINY-Lung01研究数据更新,DS-8201治疗的ORR达61.9%!(摘要号:MA11.03)
3%-5%的肺癌患者中存在体细胞HER2突变,其诱导HER2信号传导和肿瘤发生。DS-8201是一种新型的抗体偶联药物(ADC),由抗HER2抗体、可裂解的四肽连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究,评估了DS-8201用于突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)队列的研究结果。
HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201(6.4mg/kg)。截至数据截止日期2019年11月25日,42名患者(64.3%女性)接受了DS-8201治疗。42例患者的由独立审评中心(ICH)评估的ORR为61.9%,中位缓解持续时间(DOR)未达到,26名应答者中有16人仍在接受治疗。疾病控制率(DCR)为90.5%,中位无进展生存期(PFS)为14.0个月。
这项研究数据表明,DS-8201在HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据,该药安全性总体上是可控的。
吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变NSCLC,后线ORR达35.7%!(摘要号JCC01.15)
目前尚未有酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)获批治疗HER2突变阳性NSCLC,导致这类患者的临床需求未得到满足。一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者,使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。
2019年3月5日至2020年1月20日,研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗,其中7例(50.0%)患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗,其他患者既往接受了至少二线治疗。
在2020年7月14日最后一次随访时,在这14名可评估患者中,ORR为35.7%(5/14)。中位PFS为8.0个月(95%CI:5.8-10.2)、DOR为5.3个月(95%CI:3.6-7.0)、总生存期(OS)分为12.9(95%CI:3.8-22.0)个月。吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线和三线及以上治疗的患者的ORR分别为28.6%(2/7)和42.9%(3/7);这两个亚组的中位PFS没有差异[8.8(95%CI:6.6-11.0)vs.6.1(95%CI:4.0-8.2)个月;HR=0.362;P=0.144]。
吡咯替尼联合阿帕替尼研究疗效数据

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吡咯替尼联合阿帕替尼在重度预处理的HER2突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。
来那替尼联合坦罗莫司/曲妥珠单抗治疗,初显疗效(摘要号:FP14.15)
来那替尼是一类不可逆泛HER2-TKI,WCLC大会上更新了两项来那替尼治疗HER2突变型肺癌患者的研究数据——PUMA-NER-4201和PUMA-NER-5201(SUMMIT)研究。
两项研究纳入的患者均为晚期HER2突变型NSCLC,患者接受来那替尼±坦罗莫司治疗(PUMA-NER-4201)或来那替尼±曲妥珠单抗治疗(SUMMIT)。
在PUMA-NER-4201中,纳入了62例HER2突变型NSCLC患者。接受来那替尼单药治疗的17例患者中位PFS为2.9个月(1.4-9.8个月),ORR为0%(95%CI:0-19.5),35%(6例)的患者疾病稳定(SD);接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的43例患者中位PFS为4.0个月(2.9-5.4个月),ORR为14%(95%CI:5-28),DCR为49%,其中2%(1例)达到完全缓解(CR),12%(5例)达到部分缓解(CR),35%(15例)达到疾病稳定(SD)。
在SUMMIT纳入的78名HER2突变型NSCLC患者中,接受来那替尼单药治疗的26例患者中位PFS为5.4个月(1.9-10.9个月),ORR为4%(95%CI:<1-20),35%(9例)患者达到SD;接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的52例患者中位PFS为4.1个月(2.9-6.7个月),ORR为8%(95%CI:2-19),20%(10例)达到SD。
PUMA-NER-4201与PUMA-NER-5201研究疗效数据

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研究结果显示,来那替尼作为单药治疗,在HER2突变的NSCLC中活性有限,来那替尼联合坦罗莫司或曲妥珠单抗在HER2突变的NSCLC患者中产生了更大的疗效和持久的缓解。
ARROW研究中国亚组数据公布,ORR达到56.3%(摘要号JCC01.14)
在NSCLC患者中,1%到2%的患者发生RET融合。一项全球I/II期ARROW研究(NCT03037385)结果表明RET激酶抑制剂Pralsetinib(BLU-667)在多种晚期RET晚期实体瘤中具有广泛且持久的抗肿瘤活性。WCLC大会上公布了ARROW研究中国II期NSCLC患者亚组数据,对既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者使用Pralsetinib治疗,通过盲法独立中心研究(BICR)评估中国患者的ORR和安全性。
2019年8月至12月,一共纳入37名患者,其中48.6%的患者接受过≥3次全身治疗。截至数据截止日期2020年5月22日,28名患者继续接受研究治疗,中位治疗时间为6.1个月(0.9-9.4个月)。在32名可评估的患者中,ORR为56.3%(95%CI:37.7-73.6),其中有1例达到CR和17例PR,DCR为96.9%(95%CI:83.8-99.9)。
该研究表明Pralsetinib在先前接受铂类化疗的中国RET融合阳性NSCLC患者队列中具有良好的疗效,这些数据与之前报道的ARROW试验中的全球人口数据一致。
LOXO-292联合奥希替尼解救耐药(摘要号:FP14.07)
Selpercatinib(LOXO-292)是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂,对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一,WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。
纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗,58%(7例)患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。在12例患者中,10例患者可评估,其中有ORR为50%(5例)、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月(0.6-16.7个月)。
对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者,使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。
TATTON研究数据出炉,赛沃替尼+奥希替尼联合使用可解决耐药问题(摘要号FP14.03)
TATTON研究(NCT02143466)的初步数据表明,MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列(B和D)的最终数据。
截至2020年3月4日,B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者,患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗,研究终点位患者的耐受性/安全性。
研究结果显示,B组的ORR分别为33%、65%和67%,中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月;D组ORR为62%,中位PFS为9.0个月。对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者,临床上的标准治疗策略为化疗,而赛沃替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观,ORR为65%/62%,有望提供新治疗思路。
TATTON研究疗效数据

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VISION试验安全性数据公布,METex14跳跃突变NSCLC患者使用Tepotinib耐受良好(摘要号:FP14.09)
一项II期VISION研究结果显示Tepotinib对MET外显子(METex14)跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性,本次WCLC大会公布了这项研究的最新安全性数据。
纳入的晚期EGFR/ALK野生型NSCLC和METex14跳跃突变NSCLC患者接受Tepotinib治疗,直到疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因停药。截至2020年7月1日,共有255名患者接受了Tepotinib治疗,中位治疗时间为5.1个月(0-43.4个月),仍有39.6%(101例)的患者目前正在接受治疗。
VISION试验安全性数据

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常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为外周水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高和低白蛋白血症,多为轻度或中度(见表)。TRAEs导致27.8%(71例)患者剂量减少,35.3%(90例)患者中断治疗,10.6%(27例)患者停药。导致治疗改进的最常见TRAE是外周水肿[14.1%患者的剂量减少(36例),16.1%患者的治疗中断(41例),3.5%患者的治疗中断(9例)]。
12.2%(31例)的患者出现严重TRAEs,其中最常见的是胸腔积液[3.5%(9例)]和周围水肿[2.4%(6例)];0.8%(2例)患者有导致死亡的TRAEs:一名患者呼吸困难,一名患者呼吸困难和急性呼吸衰竭。研究结果显示,患者使用Tepotinib耐受性总体良好。
拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌患者数据公布,治疗颅内转移的ORR达71%!(摘要号:MA11.09)
神经营养因子酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合是多种肿瘤的致瘤因子。拉罗替尼是一款高选择性的NTRK抑制剂,本次WCLC大会发布了由独立评审委员会(IRC)和研究者(INV)评估的NTRK融合型肺癌患者的两项研究NCT02122913和NCT02576431的最新数据。
NCT02122913和NCT02576431研究疗效数据

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截至2019年7月15日,该研究纳入了14例NTRK基因融合的肺癌患者,其中有13例NSCLC和1例小细胞肺癌(SCLC),使用拉罗替尼进行治疗。7例(6例NSCLC,1例SCLC)患者有中枢神经系统(CNS)转移。IRC评估的13例患者中,ORR为77%(95%CI:46–95),INV评估的ORR为71%(95%CI:42-92),CNS转移患者的IRC评估的ORR为71%(95%CI:29-96),INV评估的ORR为57%(95%CI:18-90)。每个IRC的总DOR范围为3.6到36.8个月以上。中位PFS尚未达到(范围为1.8至30.3个月以上),预估12个月的PFS率为69%。
该研究数据显示,拉罗替尼在NTRK基因融合的肺癌患者中表现出高度的活性,在CNS转移的患者中,拉罗替尼具有良好的安全性。
TRIDENT-1研究最新结果公布,Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著!(摘要号:MA11.07)
Repotrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI,TRIDENT-1研究中期数据显示,无论之前是否使用TKIs治疗,使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。
TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者,其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者,ORR达到86%;ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%;ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%;ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%;NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。
TRIDENT-1研究疗效数据

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研究结果显示在ROS1融合阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤的患者中,患者使用Repotrectinib治疗具备良好的耐受性和较好的缓解率。
参考文献:https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=20

 

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