放疗联合抗血管生成，晚期肝癌患者完全缓解持续10年

患者男性，48岁，超声检查发现肝脏大肿块，并伴有上腹疼痛。既往患有慢性乙型肝炎但没有定期检查。肝功能Child-Pugh评分为5分，ECOG评分为1分。

最初的肝脏动态CT扫描显示约9厘米的浸润性HCC几乎占据了整个左叶，并有肿瘤血栓延伸至肝静脉、下腔静脉和左门静脉。

血检显示白细胞计数为4870 /mm3，血红蛋白水平为14.2 g/dL，血小板计数为12.3万/µL，天冬氨酸转氨酶浓度为72 IU/L，丙氨酸转氨酶浓度为64 IU/L，总蛋白水平为6.7 g/dL，总白蛋白水平为3.6 g/dL，总胆红素浓度0.8 mg/ dL。

甲胎蛋白(AFP)的初始水平为10.2 ng/mL，异常凝血酶原(PIVKA-II)为2000 mAU/mL。患者血清乙型肝炎病毒DNA 545,671 IU/ mL，乙型肝炎e抗原阳性，每日服用恩替卡韦0.5 mg。

2010年12月，患者被诊断为晚期HCC(BCLC C期；T4N0M0，IVa期)，根据典型的影像学表现，无需肝活检。

从2010年12月开始，患者接受索拉非尼400 mg治疗，每日两次。索拉非尼使用一年后，左叶外侧部分的主要肿块减少，动脉强化减弱。左侧门静脉肿瘤血栓也较初始CT减少，延伸至下腔静脉的肿瘤血栓的质量同样减少。

然后，以5,500 cGy 22份计划靶体积(PTV)-1和4,400 cGy 22份计划靶体积(PTV -2)同时强化的调强放疗治疗活跃的肝癌和肿瘤血栓。

索拉非尼开始使用27个月后，所有靶区病灶均未见瘤内动脉增强，左肝PET-CT未见热摄取。根据RECIST 1.1疗效评价标准，提示完全缓解（CR）。

2013年8月，总胆红素水平增加到5.1 mg/dL。随后，索拉非尼被停用。在随访期间，从索拉非尼开始治疗的10.6年内，肿瘤内动脉仍未出现增强。

2021年5月，AFP水平为2.0 ng/mL, PIVKAII水平为276 mAU/mL。在2021年7月的最后一次随访中，肝脏MRI成像没有发现肿瘤动脉期强化。在萎缩的左侧切面可见RT诱导的实质改变，左门静脉和左肝静脉闭塞，形成收缩的血栓。

下腔静脉癌栓的存在是HCC患者预后不良的最重要因素之一。在本例中，抗病毒治疗后患者最初的肝功能保持良好，索拉非尼治疗一年后缓解。当时患者接受了放疗，肿瘤负荷减轻，肿瘤范围相对局限。经过大约3年的长期索拉非尼治疗，患者肝功能下降，表现为高胆红素血症和腹水增加。在出现不良反应后，索拉非尼被停用，但自那时起，疗效评估一直维持在完全缓解（CR）。该病例提示，索拉非尼联合放疗可能为大血管浸润的晚期HCC患者提供临床益处。

索拉非尼联合放疗的基本原理是靶向RAS-RAF-MAPK和VEGFR信号通路，这些信号通路在暴露于辐射后被特异性激活，与放射抵抗现象有关。索拉非尼和RT起协同作用。索拉非尼的抗血管生成作用可能导致肿瘤的血流相对正常化，更有效地向靶肝癌细胞输送氧气和治疗药物，放疗还可以通过减轻肿瘤负担来改善整体疗效。因此，索拉非尼联合放疗可能是一种有效的、具有较好抗肿瘤效果的新治疗策略。至于放射治疗的时机，尚不清楚同步或连续放射治疗是否有较好的疗效。

在既往研究中，也报道了索拉非尼联合局部放疗治疗大血管浸润或远处转移的晚期HCC患者的可行性。一项研究分析了31名接受每日剂量800 mg索拉非尼和放疗的患者，根据mRECIST标准，整体反应率为100%。中位OS为7.8个月，没有一例放射引起的肝毒性。3例(17%)患者出现手足综合征，分级3~4级。此外，在一项索拉非尼联合RT治疗晚期HCC的II期研究中，40例患者中，22例(55.0%)在初始评估时达到CR或部分缓解（PR），18例(45%)病情稳定或进展。2年OS率和放射视野内无进展生存率分别为32%和39%。

总的来说，为了改善晚期HCC的预后，全身治疗和放疗的结合是一种有吸引力的策略。基于本病例，全身治疗联合放疗可能延长下腔静脉癌栓患者的OS，进一步阐明索拉非尼和RT之间相互作用的机制和大血管侵袭的临床意义也是必要的。